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Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
REVISIÓN
Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión R.S. Vela-Vásquez ∗ , I. Grigorov-Tzenkov y J.L. Aguilar Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Son LLatzer, Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espa˜ na Recibido el 6 de marzo de 2014; aceptado el 2 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Sepsis; Septicemia; Shock séptico; Bloqueadores beta; Bloqueo adrenérgico; Esmolol
KEYWORDS Sepsis; Septicemia; Septic shock; Beta-blockers; Adrenergic blockade; Esmolol
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Resumen La excesiva estimulación simpática está asociada con efectos adversos a nivel cardiovascular y sistémico, que pueden afectar negativamente los resultados en el shock séptico. El bloqueo de los receptores beta adrenérgicos ha mostrado controlar eficazmente el incremento desproporcionado de la frecuencia cardiaca, conservando un perfil hemodinámico favorable y al parecer mejorando la eficiencia del sistema cardiovascular para mantener la perfusión tisular. Adicionalmente, ha mostrado modular favorablemente la inmunosupresión inducida por catecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. El bloqueo selectivo de los receptores beta-1 parece ofrecer mejores resultados que el bloqueo no selectivo, sugiriendo incluso un impacto positivo en la mortalidad. Son necesarios futuros ensayos clínicos para confirmar estos hallazgos y definir los alcances de estos beneficios. © 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Beta-blockers in septic shock: A review Summary In septic shock, high adrenergic stress is associated with cardiovascular and systemic adverse effects, which can negatively affect the results. Beta-adrenergic receptor block has been shown to be effective in controlling the disproportionate increase in heart rate, maintaining a favorable hemodynamic profile and apparently improving the efficiency of the cardiovascular system in order to maintain tissue perfusion. They have also been shown to modulate favorably catecholamine-induced immunosuppression and to decrease insulin resistance, protein catabolism, and proinflammatory cytokine expression associated with cardiovascular
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (R.S. Vela-Vásquez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003 0034-9356/© 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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R.S. Vela-Vásquez et al dysfunction. Selective beta-1 blockers appear to provide better results than non-selective blockers, even suggesting a positive impact on mortality. Future clinical trials are still needed to confirm these findings and define the scope of their benefits. © 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El shock séptico, definido como un estado de insuficiencia circulatoria aguda, que está caracterizado por hipotensión persistente a pesar de un adecuado manejo con fluidos, no explicado por otras causas1,2 , puede afectar al 8-14% de los pacientes en una unidad de cuidados intensivos3---5 , y aproximadamente al 16% de los casos de sepsis admitidos en un servicio de urgencias6 . A pesar de las actuales recomendaciones de tratamiento, la mortalidad asociada al shock séptico permanece elevada y ha sido descrita hasta en 40-80%3,5,7 . Esta elevada mortalidad, impulsa una continua investigación en el desarrollo de nuevas estrategias adyuvantes a la terapia antimicrobiana8 . El estudio reciente de Morelli et al.9 , destacando la seguridad del bloqueo beta en el shock séptico, al mismo tiempo que sugiere un impacto favorable en la mortalidad, ha motivado la realización de la presente revisión. La literatura ha sido obtenida a través de la búsqueda bibliográfica en PubMed y Ovid Medline, para artículos en inglés sobre bloqueadores beta, sepsis y shock séptico, publicados entre 1990 y octubre de 2013. Artículos adicionales fueron obtenidos de las referencias en los artículos seleccionados.
Desarrollo Bases fisiopatológicas para el uso de bloqueadores beta en el shock séptico En el shock séptico, la vasodilatación y disminución de las resistencias vasculares, provoca como respuesta fisiológica compensadora una activación de los reflejos vasculares adrenérgicos con incremento subsecuente del tono simpático, en un intento de optimizar el gasto cardiaco y mantener la perfusión tisular. La activación simpática en el shock séptico en ocasiones puede llegar a ser desproporcionada, con niveles anormalmente elevados de catecolaminas circulantes10,11 . Adicionalmente, el uso de catecolaminas exógenas, así como la fluidoterapia, son consideradas terapias de primera línea en pacientes con shock séptico8 . Este estado de hiperestimulación simpática puede resultar no solo poco eficiente, sino incluso deletéreo, por sus efectos negativos tanto a nivel cardiovascular como sistémico12 . Disfunción cardiovascular asociada a la hiperestimulación simpática A nivel cardiovascular, la excesiva estimulación simpática puede producir depresión miocárdica con disfunción de uno
o ambos ventrículos, taquiarritmias, disbalance entre el aporte y la demanda de oxígeno con isquemia miocárdica, hipertensión pulmonar con disfunción ventricular derecha asociada, e incluso parada cardiaca12,13 . La depresión miocárdica es una manifestación frecuente de la disfunción cardiovascular asociada a la sepsis, y aunque se ha sugerido que podría tener un rol protector en una situación de compromiso energético celular, puede representar un factor determinante en el fracaso del sistema cardiovascular para mantener un gasto cardiaco adecuado en el shock séptico13---15 . La etiología de la disfunción miocárdica en la sepsis, aunque no está claramente definida, parece ser multifactorial entre los que destaca, directa o indirectamente, una excesiva estimulación simpática13---15 . Los niveles elevados de catecolaminas inducen mecanismos adaptativos a nivel miocárdico que pueden estar implicados en la disfunción ventricular observada en la sepsis, aunque los mecanismos no están del todo aclarados. Se ha descrito una regulación decreciente con disminución en la densidad de los receptores beta adrenérgicos en la membrana celular, una respuesta contráctil reducida a pesar de una densidad de receptores normal, así como una respuesta contráctil normal aun con concentraciones extracelulares elevadas de calcio; lo que sugiere que la respuesta a la estimulación beta adrenérgica parece estar amortiguada por alteraciones a diferentes niveles de la cascada de eventos involucrados en la transducción de la se˜ nal a través de la membrana celular13 . Los niveles elevados de catecolaminas han demostrado que pueden inducir apoptosis y fibrosis miocárdica, así como disminuir la viabilidad de cardiomiocitos por sobrecarga de calcio intracelular y formación de radicales libres que producen rotura del ADN nuclear12 . Además, las catecolaminas alteran la producción de citocinas inflamatorias favoreciendo el incremento de los niveles plasmáticos de interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-␣ (FNT-␣), que han demostrado tener un importante papel en la disfunción miocárdica asociada a la sepsis12---15 . Por otro lado, la excesiva estimulación simpática en el shock séptico puede producir un incremento desproporcionado de la frecuencia cardiaca, probablemente en relación con una respuesta inapropiada a se˜ nales de aferentes simpáticos periféricos, que son activados por isquemia o inflamación16 . La taquicardia inapropiada puede resultar perjudicial por disminuir el tiempo de llenado ventricular, con deterioro de la función diastólica y disminución resultante del volumen sistólico. Además, incrementa los requerimientos miocárdicos de oxígeno, e incluso se ha descrito una cardiomiopatía inducida por taquicardia12,13 .
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Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión Es interesante destacar que tanto los niveles elevados de catelocaminas plasmáticas, como la duración de la terapia con catecolaminas exógenas y la taquicardia han sido independientemente asociados con malos resultados en pacientes críticamente enfermos, como aquellos que desarrollan shock séptico17---19 . Disfunción sistémica asociada a la hiperestimulación simpática A nivel sistémico se han descrito diversos efectos adversos de la sobreestimulación simpática que pueden contribuir a los malos resultados en la sepsis y el shock séptico, entre los que se incluyen: aumento de la insulinorresistencia con hiperglucemia, aumento de la trombogenicidad, incremento del catabolismo proteico, incremento de los niveles de lactato, disturbios electrolíticos, inmunosupresión y probablemente un favorecimiento del crecimiento bacteriano12 . La respuesta inmunológica tiene un papel determinante en la fisiopatología de la sepsis y, dado que casi todas las células del sistema inmunológico expresan receptores adrenérgicos en su superficie, las catecolaminas ejercen importantes y complejos efectos inmunomoduladores, algunos de las cuales pueden resultar perjudiciales. Las catecolaminas pueden inducir un estado de inmunosupresión al deprimir la función de los neutrófilos, alterando su capacidad de fagocitosis y de liberar especies reactivas de oxígeno, incrementando la adhesión plaqueta-neutrófilo, y ejerciendo directos efectos proapoptóticos sobre varias células inmunológicas12 . Además, las catecolaminas favorecen la producción de citocinas inflamatorias asociadas a disfunción miocárdica, vascular y metabólica en la sepsis12---15,20 . El bloqueo de los receptores beta ha mostrado mejorar los resultados en diferentes condiciones médicas asociadas con activación simpática y un proceso inflamatorio subyacente, disminuyendo la inmunosupresión inducida por catecolaminas, revirtiendo el catabolismo proteico y reduciendo la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción contráctil del miocardio21---24 . Por otro lado, el antagonismo de los receptores beta puede ayudar a preservar el balance simpático/parasimpático, y favorecer los efectos antiinflamatorios que han sido observados con la estimulación del sistema parasimpático. La estimulación colinérgica del sistema parasimpático a través del nervio vago ha mostrado prevenir o reducir los efectos perjudiciales de liberación de citocinas inflamatorias en la sepsis y la endotoxemia experimental25 . Estos datos, en conjunto, parecen evidenciar que el antagonismo de los receptores beta puede tener un efecto favorable en situaciones en las que existe una excesiva estimulación adrenérgica, como la que ocurre en la sepsis y particularmente en el shock séptico.
De las bases fisiopatológicas a la evidencia clínica Notablemente, entre 1967-1972, James Berk, un médico norteamericano, realiza una serie de estudios con el uso de propranolol en el shock séptico, obteniendo resultados favorables en modelos animales y posteriormente en ensayos clínicos con humanos, que lo lleva a postular una teoría que denomina la «beta teoría del shock»26---28 . Esta teoría sostenía que el estímulo beta adrenérgico era un
3 factor determinante en la patogénesis del shock, provocando, entre otras cosas, la apertura de múltiples cortocircuitos arteriovenosos a nivel pulmonar y esplácnico, con impacto negativo en la hemodinámica del paciente. La teoría no tuvo acogida, probablemente porque en la misma época se publicaba un estudio que mostraba los efectos cardiodepresores del bloqueo beta en un modelo de sepsis mediada por endotoxinas29 . Los resultados de estos estudios son difíciles de trasladar a la actualidad, debido al uso de tratamientos obsoletos (glucagón, digitálicos, altas dosis de esteroides), y teniendo en cuenta que la adrenalina y la noradrenalina no estaban disponibles en su tiempo14 . En la última década, debido a la observación de los efectos inmunomoduladores de los receptores adrenérgicos, se produjo un renovado interés en investigar los efectos del bloqueo beta en modelos experimentales de sepsis. Dos estudios con el uso de propranolol, un bloqueador no selectivo de los receptores beta, mostraron un incremento de la mortalidad y mayor deterioro clínico cuando fue administrado por 48 h en modelos de sepsis polimicrobiana en ratones30,31 . A diferencia del bloqueo no selectivo se han obtenido resultados más favorables con el bloqueo selectivo de los receptores beta-1. El uso de esmolol, en un estudio comparativo de sepsis inducida en ratas, mostró un incremento significativo del gasto cardiaco y la eficiencia cardiaca, sin incremento del lactato arterial y con reducción de los niveles de FNT-␣32 . En un modelo de sepsis inducida por endotoxina, landiolol demostró un efecto protector contra la lesión pulmonar aguda y la disfunción cardiaca, con disminución significativa de las citocinas inflamatorias FNT-␣, IL-6 y el mediador inflamatorio HMGB-1, sin presentar cambios significativos en la presión arterial33 . En otro modelo altamente agresivo de sepsis en ratas, metoprolol demostró una reducción de la mortalidad cuando fue administrado antes de la inyección de endotoxina, con disminución de los niveles plasmáticos de IL-6 y la expresión hepática de citocinas inflamatorias, mejorando la contractilidad miocárdica y preservando la presión arterial y el volumen sistólico34 . La administración de esmolol fue asociado a un tiempo de supervivencia significativamente más largo y a una menor respuesta inflamatoria a nivel local, sin disminución comparativa en las cifras de presión arterial y lactato arterial, en un modelo inducido de sepsis peritoneal en ratas35 . En seres humanos, la evidencia clínica con el uso de betabloqueadores en el shock séptico, sin tener en cuenta las tempranas publicaciones realizadas por Berk y colaboradores26---28 , es muy escasa. Un estudio retrospectivo no controlado, con el uso combinado de metoprolol y milrinona, en 40 pacientes con shock séptico y disfunción miocárdica, mostró que el control de la frecuencia cardiaca estuvo asociado con un incremento del volumen sistólico y una disminución de la presión venosa central, sin cambios en la presión arterial, el índice cardiaco y la saturación venosa central de oxígeno36 . En una serie de casos el uso de esmolol en 10 pacientes taquicárdicos en shock séptico no afectó adversamente la hemodinámica, a pesar de una reducción de la frecuencia cardiaca, observándose un incremento del volumen sistólico37 . Un estudio piloto prospectivo y observacional, publicado en septiembre de 2013, demuestra que el control de la frecuencia cardiaca con esmolol, en 25 pacientes con shock séptico, estuvo asociado con un
Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003
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volumen sistólico mantenido, un flujo sanguíneo microvascular preservado y una disminución de los requerimientos de noradrenalina38 . Adicionalmente, un extenso estudio retrospectivo mostró que la prescripción previa de bloqueadores beta parece conferir una ventaja en la supervivencia de los pacientes que posteriormente desarrollan sepsis y son admitidos en una unidad de cuidados intensivos39 . Sin duda han sido los resultados del estudio realizado por Morelli et al.9 los que han actualizado el debate acerca del uso de bloqueadores beta en el shock séptico. En este ensayo clínico 154 pacientes taquicárdicos en shock séptico fueron aleatorizados a recibir esmolol o tratamiento estándar sin bloqueo beta, titulando la dosis hasta conseguir una frecuencia cardiaca objetivo entre 80 y 94 latidos por minuto. Aunque el control de la frecuencia cardiaca fue el objetivo principal del estudio, los datos recogidos de manera secundaria llaman poderosamente la atención. Así, parece confirmarse la estabilidad hemodinámica del bloqueo beta, sin reducción significativa de la presión arterial y el índice cardiaco, mostrando incrementos del volumen sistólico y la resistencia vascular periférica, así como una mejoría del índice de trabajo del ventrículo izquierdo y la tasa de filtración glomerular. Hubo también una notable disminución en los requerimientos de noradrenalina y fluidos, con disminución del lactato arterial. Pero sin duda, lo más sorprendente es que la mortalidad a los 28 días fue considerablemente más baja en el grupo esmolol que el grupo control (49,4% vs. 80.95%, p < 0,001), aunque resulta necesario se˜ nalar que la mortalidad en el grupo control fue inusualmente elevada. Como bien se˜ nalan los autores, son necesarios futuros ensayos clínicos, adecuadamente dise˜ nados, para confirmar estos resultados.
Bloqueo selectivo vs. no selectivo Los bloqueadores beta que han sido evaluados en el contexto de la sepsis y el shock séptico son: propranolol, esmolol, landiolol y metoprolol9,26---28,30---37,39 . Con excepción del propranolol, todos son bloqueadores selectivos de los receptores adrenérgicos beta-1. Solo esmolol y propranolol se han evaluado en estudios clínicos con seres humanos. Propranolol, un bloqueador beta no selectivo de duración intermedia, ha mostrado resultados contradictorios en modelos experimentales de sepsis30,31 , y la evidencia de su uso en seres humanos procede de los estudios tempranamente realizados por Berk et al.26---28 , con las limitaciones que han sido comentadas previamente. La evidencia clínica contemporánea favorece el uso de bloqueadores beta-1 selectivos, siendo esmolol, un agente de acción ultracorta, el prototipo de bloqueo beta selectivo que ha mostrado buenos resultados, tanto en modelos animales como en ensayos clínicos con humanos9,32,35,37,39 (fig. 1). Además, presenta la ventaja de su fácil titulación en perfusión endovenosa, con rápido inicio y finalización de sus efectos, necesario en pacientes hemodinámicamente inestables como lo son aquellos en shock séptico40 . Aunque los bloqueadores beta comparten muchos de sus efectos cardiovasculares, es interesante resaltar algunas diferencias en función de la selectividad del bloqueo. Propranolol puede favorecer la restauración del control glucémico inhibiendo la gluconeogénesis hepática, que es
Control eficaz de FC
Control de la taquicardia inapropiada
¿Disminución de la mortalidad?
Estabilidad hemodinámica Betabloqueadores en Shock Séptico
Mejoría de la perfusión tisular
Disminución lactato Incremento TFG SvO2 sin cambios
TAM mantenida PVC sin cambios GC mantenido
Mejoría de la eficiencia cardiovascular
Incremento de VS Disminución vasoactivos Disminución fluidos
Figura 1 Efectos observados con el bloqueo beta selectivo ß1 en el shock séptico. FC: frecuencia cardíaca; GC: gasto cardiaco; PVC: presión venosa central; SvO2 : saturación venosa mixta; TAM: tensión arterial media; TFG: tasa de filtrado glomerular; VS: volumen sistólico.
mediada principalmente por receptores beta-241,42 y a través de la reducción de la lipólisis periférica que puede favorecer la resistencia a la insulina43 . El bloqueo no selectivo con propranolol parece tener una mayor capacidad de modular la supresión inmunológica mediada por catecolaminas, con las células más inmunológicamente activas expresando receptores beta-2 en su superficie, y ha mostrado que puede impedir el incremento de células natural killer mediado por catecolaminas, que no es visto con el bloqueo selectivo de los receptores beta-144---46 . Por otro lado, el bloqueo selectivo del receptor beta-1 ha mostrado mantener inalterada la función quimiotáctica de los neutrófilos, así como su capacidad de fagocitosis y de liberar especies reactivas de oxígeno, necesarias para combatir la infección47 , los mismos que pueden ser negativamente afectados con el bloqueo no selectivo con propranolol48,49 . Asimismo, el bloqueo selectivo de los receptores beta-1 puede conferir cardioprotección a través de un estímulo preferencial de los receptores beta-2, que tiene efectos antiapoptósicos y mejora la función miocárdica en varios modelos de estrés o inflamación cardiaca50,51 . Ambos tipos de bloqueo han mostrado reducir el catabolismo proteico en situaciones de estrés adrenérgico52 .
Perspectivas futuras En el momento actual no hay un claro entendimiento de los mecanismos involucrados en los beneficios observados con el uso de bloqueadores beta en el shock séptico, y no
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Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión pueden ser atribuidos exclusivamente a sus efectos hemodinámicos. Aunque la taquicardia ha sido asociada con mayor mortalidad, no se puede concluir que disminuir la frecuencia cardiaca puede mejorar la supervivencia, porque una asociación no necesariamente implica que haya una relación causal. Si el control aislado de la frecuencia cardiaca puede ser beneficioso, independientemente de los efectos atribuidos a los bloqueadores beta, podrá ser aclarado cuando se publiquen los resultados del estudio MODI(f)Y53 , que evalúa el uso de ivabradina en pacientes con disfunción orgánica múltiple, un fármaco que actúa específicamente a nivel del nodo sinoatrial, inhibiendo selectivamente la corriente If de las células marcapasos, sin afectar otras corrientes iónicas cardiacas, lo que produce una disminución aislada de la frecuencia cardiaca, sin los efectos inotrópicos negativos potencialmente perjudiciales de los bloqueadores beta. Por otro lado, el tratamiento de la taquicardia en el shock séptico sigue siendo controvertido, y los objetivos de frecuencia cardiaca óptima no están definidos. Hay que resaltar que más de la mitad de los candidatos a selección para el estudio de Morelli et al.9 fueron excluidos por no presentar taquicardia. No sabemos si los resultados puedan ser extensivos a los pacientes sin taquicardia, así como tampoco sabemos si la taquicardia es el parámetro adecuado para identificar aquellos pacientes en shock séptico que puedan beneficiarse del tratamiento con bloqueadores beta54 .
Conclusiones La excesiva estimulación simpática está asociada con efectos adversos que pueden afectar negativamente los resultados en el shock séptico. El tratamiento con bloqueadores beta ha mostrado mantener un perfil hemodinámico favorable y modular de forma positiva los efectos adversos de la sobreestimulación simpática. Permite controlar eficazmente la taquicardia inapropiada, al mismo tiempo que parece mejorar la eficiencia del sistema cardiovascular para mantener una adecuada perfusión tisular. Adicionalmente, ha mostrado contrarrestar la inmunosupresión inducida por catecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. El bloqueo selectivo de los receptores beta-1 parece ofrecer mejores resultados que el bloqueo no selectivo, sugiriendo incluso un impacto positivo en la mortalidad. En el momento actual, considerando las limitaciones y la relativa escasez de la evidencia clínica disponible, una cuidadosa valoración individualizada riesgo/beneficio debe ser realizada, al momento de considerar el uso de esta estrategia de tratamiento en los pacientes en shock séptico. En el futuro será importante confirmar estos hallazgos, así como esclarecer los mecanismos involucrados, el receptor objetivo, la dosis, el momento de inicio, la duración y sobre todo identificar aquellos pacientes en los que el uso de bloqueadores beta pueda ser beneficioso y aquellos en los que puede ser perjudicial y debe ser evitado.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003
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Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
REVISIÓN
Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión R.S. Vela-Vásquez ∗ , I. Grigorov-Tzenkov y J.L. Aguilar Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Son LLatzer, Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espa˜ na Recibido el 6 de marzo de 2014; aceptado el 2 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Sepsis; Septicemia; Shock séptico; Bloqueadores beta; Bloqueo adrenérgico; Esmolol
KEYWORDS Sepsis; Septicemia; Septic shock; Beta-blockers; Adrenergic blockade; Esmolol
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Resumen La excesiva estimulación simpática está asociada con efectos adversos a nivel cardiovascular y sistémico, que pueden afectar negativamente los resultados en el shock séptico. El bloqueo de los receptores beta adrenérgicos ha mostrado controlar eficazmente el incremento desproporcionado de la frecuencia cardiaca, conservando un perfil hemodinámico favorable y al parecer mejorando la eficiencia del sistema cardiovascular para mantener la perfusión tisular. Adicionalmente, ha mostrado modular favorablemente la inmunosupresión inducida por catecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. El bloqueo selectivo de los receptores beta-1 parece ofrecer mejores resultados que el bloqueo no selectivo, sugiriendo incluso un impacto positivo en la mortalidad. Son necesarios futuros ensayos clínicos para confirmar estos hallazgos y definir los alcances de estos beneficios. © 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Beta-blockers in septic shock: A review Summary In septic shock, high adrenergic stress is associated with cardiovascular and systemic adverse effects, which can negatively affect the results. Beta-adrenergic receptor block has been shown to be effective in controlling the disproportionate increase in heart rate, maintaining a favorable hemodynamic profile and apparently improving the efficiency of the cardiovascular system in order to maintain tissue perfusion. They have also been shown to modulate favorably catecholamine-induced immunosuppression and to decrease insulin resistance, protein catabolism, and proinflammatory cytokine expression associated with cardiovascular
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (R.S. Vela-Vásquez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003 0034-9356/© 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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R.S. Vela-Vásquez et al dysfunction. Selective beta-1 blockers appear to provide better results than non-selective blockers, even suggesting a positive impact on mortality. Future clinical trials are still needed to confirm these findings and define the scope of their benefits. © 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El shock séptico, definido como un estado de insuficiencia circulatoria aguda, que está caracterizado por hipotensión persistente a pesar de un adecuado manejo con fluidos, no explicado por otras causas1,2 , puede afectar al 8-14% de los pacientes en una unidad de cuidados intensivos3---5 , y aproximadamente al 16% de los casos de sepsis admitidos en un servicio de urgencias6 . A pesar de las actuales recomendaciones de tratamiento, la mortalidad asociada al shock séptico permanece elevada y ha sido descrita hasta en 40-80%3,5,7 . Esta elevada mortalidad, impulsa una continua investigación en el desarrollo de nuevas estrategias adyuvantes a la terapia antimicrobiana8 . El estudio reciente de Morelli et al.9 , destacando la seguridad del bloqueo beta en el shock séptico, al mismo tiempo que sugiere un impacto favorable en la mortalidad, ha motivado la realización de la presente revisión. La literatura ha sido obtenida a través de la búsqueda bibliográfica en PubMed y Ovid Medline, para artículos en inglés sobre bloqueadores beta, sepsis y shock séptico, publicados entre 1990 y octubre de 2013. Artículos adicionales fueron obtenidos de las referencias en los artículos seleccionados.
Desarrollo Bases fisiopatológicas para el uso de bloqueadores beta en el shock séptico En el shock séptico, la vasodilatación y disminución de las resistencias vasculares, provoca como respuesta fisiológica compensadora una activación de los reflejos vasculares adrenérgicos con incremento subsecuente del tono simpático, en un intento de optimizar el gasto cardiaco y mantener la perfusión tisular. La activación simpática en el shock séptico en ocasiones puede llegar a ser desproporcionada, con niveles anormalmente elevados de catecolaminas circulantes10,11 . Adicionalmente, el uso de catecolaminas exógenas, así como la fluidoterapia, son consideradas terapias de primera línea en pacientes con shock séptico8 . Este estado de hiperestimulación simpática puede resultar no solo poco eficiente, sino incluso deletéreo, por sus efectos negativos tanto a nivel cardiovascular como sistémico12 . Disfunción cardiovascular asociada a la hiperestimulación simpática A nivel cardiovascular, la excesiva estimulación simpática puede producir depresión miocárdica con disfunción de uno
o ambos ventrículos, taquiarritmias, disbalance entre el aporte y la demanda de oxígeno con isquemia miocárdica, hipertensión pulmonar con disfunción ventricular derecha asociada, e incluso parada cardiaca12,13 . La depresión miocárdica es una manifestación frecuente de la disfunción cardiovascular asociada a la sepsis, y aunque se ha sugerido que podría tener un rol protector en una situación de compromiso energético celular, puede representar un factor determinante en el fracaso del sistema cardiovascular para mantener un gasto cardiaco adecuado en el shock séptico13---15 . La etiología de la disfunción miocárdica en la sepsis, aunque no está claramente definida, parece ser multifactorial entre los que destaca, directa o indirectamente, una excesiva estimulación simpática13---15 . Los niveles elevados de catecolaminas inducen mecanismos adaptativos a nivel miocárdico que pueden estar implicados en la disfunción ventricular observada en la sepsis, aunque los mecanismos no están del todo aclarados. Se ha descrito una regulación decreciente con disminución en la densidad de los receptores beta adrenérgicos en la membrana celular, una respuesta contráctil reducida a pesar de una densidad de receptores normal, así como una respuesta contráctil normal aun con concentraciones extracelulares elevadas de calcio; lo que sugiere que la respuesta a la estimulación beta adrenérgica parece estar amortiguada por alteraciones a diferentes niveles de la cascada de eventos involucrados en la transducción de la se˜ nal a través de la membrana celular13 . Los niveles elevados de catecolaminas han demostrado que pueden inducir apoptosis y fibrosis miocárdica, así como disminuir la viabilidad de cardiomiocitos por sobrecarga de calcio intracelular y formación de radicales libres que producen rotura del ADN nuclear12 . Además, las catecolaminas alteran la producción de citocinas inflamatorias favoreciendo el incremento de los niveles plasmáticos de interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-␣ (FNT-␣), que han demostrado tener un importante papel en la disfunción miocárdica asociada a la sepsis12---15 . Por otro lado, la excesiva estimulación simpática en el shock séptico puede producir un incremento desproporcionado de la frecuencia cardiaca, probablemente en relación con una respuesta inapropiada a se˜ nales de aferentes simpáticos periféricos, que son activados por isquemia o inflamación16 . La taquicardia inapropiada puede resultar perjudicial por disminuir el tiempo de llenado ventricular, con deterioro de la función diastólica y disminución resultante del volumen sistólico. Además, incrementa los requerimientos miocárdicos de oxígeno, e incluso se ha descrito una cardiomiopatía inducida por taquicardia12,13 .
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Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión Es interesante destacar que tanto los niveles elevados de catelocaminas plasmáticas, como la duración de la terapia con catecolaminas exógenas y la taquicardia han sido independientemente asociados con malos resultados en pacientes críticamente enfermos, como aquellos que desarrollan shock séptico17---19 . Disfunción sistémica asociada a la hiperestimulación simpática A nivel sistémico se han descrito diversos efectos adversos de la sobreestimulación simpática que pueden contribuir a los malos resultados en la sepsis y el shock séptico, entre los que se incluyen: aumento de la insulinorresistencia con hiperglucemia, aumento de la trombogenicidad, incremento del catabolismo proteico, incremento de los niveles de lactato, disturbios electrolíticos, inmunosupresión y probablemente un favorecimiento del crecimiento bacteriano12 . La respuesta inmunológica tiene un papel determinante en la fisiopatología de la sepsis y, dado que casi todas las células del sistema inmunológico expresan receptores adrenérgicos en su superficie, las catecolaminas ejercen importantes y complejos efectos inmunomoduladores, algunos de las cuales pueden resultar perjudiciales. Las catecolaminas pueden inducir un estado de inmunosupresión al deprimir la función de los neutrófilos, alterando su capacidad de fagocitosis y de liberar especies reactivas de oxígeno, incrementando la adhesión plaqueta-neutrófilo, y ejerciendo directos efectos proapoptóticos sobre varias células inmunológicas12 . Además, las catecolaminas favorecen la producción de citocinas inflamatorias asociadas a disfunción miocárdica, vascular y metabólica en la sepsis12---15,20 . El bloqueo de los receptores beta ha mostrado mejorar los resultados en diferentes condiciones médicas asociadas con activación simpática y un proceso inflamatorio subyacente, disminuyendo la inmunosupresión inducida por catecolaminas, revirtiendo el catabolismo proteico y reduciendo la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción contráctil del miocardio21---24 . Por otro lado, el antagonismo de los receptores beta puede ayudar a preservar el balance simpático/parasimpático, y favorecer los efectos antiinflamatorios que han sido observados con la estimulación del sistema parasimpático. La estimulación colinérgica del sistema parasimpático a través del nervio vago ha mostrado prevenir o reducir los efectos perjudiciales de liberación de citocinas inflamatorias en la sepsis y la endotoxemia experimental25 . Estos datos, en conjunto, parecen evidenciar que el antagonismo de los receptores beta puede tener un efecto favorable en situaciones en las que existe una excesiva estimulación adrenérgica, como la que ocurre en la sepsis y particularmente en el shock séptico.
De las bases fisiopatológicas a la evidencia clínica Notablemente, entre 1967-1972, James Berk, un médico norteamericano, realiza una serie de estudios con el uso de propranolol en el shock séptico, obteniendo resultados favorables en modelos animales y posteriormente en ensayos clínicos con humanos, que lo lleva a postular una teoría que denomina la «beta teoría del shock»26---28 . Esta teoría sostenía que el estímulo beta adrenérgico era un
3 factor determinante en la patogénesis del shock, provocando, entre otras cosas, la apertura de múltiples cortocircuitos arteriovenosos a nivel pulmonar y esplácnico, con impacto negativo en la hemodinámica del paciente. La teoría no tuvo acogida, probablemente porque en la misma época se publicaba un estudio que mostraba los efectos cardiodepresores del bloqueo beta en un modelo de sepsis mediada por endotoxinas29 . Los resultados de estos estudios son difíciles de trasladar a la actualidad, debido al uso de tratamientos obsoletos (glucagón, digitálicos, altas dosis de esteroides), y teniendo en cuenta que la adrenalina y la noradrenalina no estaban disponibles en su tiempo14 . En la última década, debido a la observación de los efectos inmunomoduladores de los receptores adrenérgicos, se produjo un renovado interés en investigar los efectos del bloqueo beta en modelos experimentales de sepsis. Dos estudios con el uso de propranolol, un bloqueador no selectivo de los receptores beta, mostraron un incremento de la mortalidad y mayor deterioro clínico cuando fue administrado por 48 h en modelos de sepsis polimicrobiana en ratones30,31 . A diferencia del bloqueo no selectivo se han obtenido resultados más favorables con el bloqueo selectivo de los receptores beta-1. El uso de esmolol, en un estudio comparativo de sepsis inducida en ratas, mostró un incremento significativo del gasto cardiaco y la eficiencia cardiaca, sin incremento del lactato arterial y con reducción de los niveles de FNT-␣32 . En un modelo de sepsis inducida por endotoxina, landiolol demostró un efecto protector contra la lesión pulmonar aguda y la disfunción cardiaca, con disminución significativa de las citocinas inflamatorias FNT-␣, IL-6 y el mediador inflamatorio HMGB-1, sin presentar cambios significativos en la presión arterial33 . En otro modelo altamente agresivo de sepsis en ratas, metoprolol demostró una reducción de la mortalidad cuando fue administrado antes de la inyección de endotoxina, con disminución de los niveles plasmáticos de IL-6 y la expresión hepática de citocinas inflamatorias, mejorando la contractilidad miocárdica y preservando la presión arterial y el volumen sistólico34 . La administración de esmolol fue asociado a un tiempo de supervivencia significativamente más largo y a una menor respuesta inflamatoria a nivel local, sin disminución comparativa en las cifras de presión arterial y lactato arterial, en un modelo inducido de sepsis peritoneal en ratas35 . En seres humanos, la evidencia clínica con el uso de betabloqueadores en el shock séptico, sin tener en cuenta las tempranas publicaciones realizadas por Berk y colaboradores26---28 , es muy escasa. Un estudio retrospectivo no controlado, con el uso combinado de metoprolol y milrinona, en 40 pacientes con shock séptico y disfunción miocárdica, mostró que el control de la frecuencia cardiaca estuvo asociado con un incremento del volumen sistólico y una disminución de la presión venosa central, sin cambios en la presión arterial, el índice cardiaco y la saturación venosa central de oxígeno36 . En una serie de casos el uso de esmolol en 10 pacientes taquicárdicos en shock séptico no afectó adversamente la hemodinámica, a pesar de una reducción de la frecuencia cardiaca, observándose un incremento del volumen sistólico37 . Un estudio piloto prospectivo y observacional, publicado en septiembre de 2013, demuestra que el control de la frecuencia cardiaca con esmolol, en 25 pacientes con shock séptico, estuvo asociado con un
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volumen sistólico mantenido, un flujo sanguíneo microvascular preservado y una disminución de los requerimientos de noradrenalina38 . Adicionalmente, un extenso estudio retrospectivo mostró que la prescripción previa de bloqueadores beta parece conferir una ventaja en la supervivencia de los pacientes que posteriormente desarrollan sepsis y son admitidos en una unidad de cuidados intensivos39 . Sin duda han sido los resultados del estudio realizado por Morelli et al.9 los que han actualizado el debate acerca del uso de bloqueadores beta en el shock séptico. En este ensayo clínico 154 pacientes taquicárdicos en shock séptico fueron aleatorizados a recibir esmolol o tratamiento estándar sin bloqueo beta, titulando la dosis hasta conseguir una frecuencia cardiaca objetivo entre 80 y 94 latidos por minuto. Aunque el control de la frecuencia cardiaca fue el objetivo principal del estudio, los datos recogidos de manera secundaria llaman poderosamente la atención. Así, parece confirmarse la estabilidad hemodinámica del bloqueo beta, sin reducción significativa de la presión arterial y el índice cardiaco, mostrando incrementos del volumen sistólico y la resistencia vascular periférica, así como una mejoría del índice de trabajo del ventrículo izquierdo y la tasa de filtración glomerular. Hubo también una notable disminución en los requerimientos de noradrenalina y fluidos, con disminución del lactato arterial. Pero sin duda, lo más sorprendente es que la mortalidad a los 28 días fue considerablemente más baja en el grupo esmolol que el grupo control (49,4% vs. 80.95%, p < 0,001), aunque resulta necesario se˜ nalar que la mortalidad en el grupo control fue inusualmente elevada. Como bien se˜ nalan los autores, son necesarios futuros ensayos clínicos, adecuadamente dise˜ nados, para confirmar estos resultados.
Bloqueo selectivo vs. no selectivo Los bloqueadores beta que han sido evaluados en el contexto de la sepsis y el shock séptico son: propranolol, esmolol, landiolol y metoprolol9,26---28,30---37,39 . Con excepción del propranolol, todos son bloqueadores selectivos de los receptores adrenérgicos beta-1. Solo esmolol y propranolol se han evaluado en estudios clínicos con seres humanos. Propranolol, un bloqueador beta no selectivo de duración intermedia, ha mostrado resultados contradictorios en modelos experimentales de sepsis30,31 , y la evidencia de su uso en seres humanos procede de los estudios tempranamente realizados por Berk et al.26---28 , con las limitaciones que han sido comentadas previamente. La evidencia clínica contemporánea favorece el uso de bloqueadores beta-1 selectivos, siendo esmolol, un agente de acción ultracorta, el prototipo de bloqueo beta selectivo que ha mostrado buenos resultados, tanto en modelos animales como en ensayos clínicos con humanos9,32,35,37,39 (fig. 1). Además, presenta la ventaja de su fácil titulación en perfusión endovenosa, con rápido inicio y finalización de sus efectos, necesario en pacientes hemodinámicamente inestables como lo son aquellos en shock séptico40 . Aunque los bloqueadores beta comparten muchos de sus efectos cardiovasculares, es interesante resaltar algunas diferencias en función de la selectividad del bloqueo. Propranolol puede favorecer la restauración del control glucémico inhibiendo la gluconeogénesis hepática, que es
Control eficaz de FC
Control de la taquicardia inapropiada
¿Disminución de la mortalidad?
Estabilidad hemodinámica Betabloqueadores en Shock Séptico
Mejoría de la perfusión tisular
Disminución lactato Incremento TFG SvO2 sin cambios
TAM mantenida PVC sin cambios GC mantenido
Mejoría de la eficiencia cardiovascular
Incremento de VS Disminución vasoactivos Disminución fluidos
Figura 1 Efectos observados con el bloqueo beta selectivo ß1 en el shock séptico. FC: frecuencia cardíaca; GC: gasto cardiaco; PVC: presión venosa central; SvO2 : saturación venosa mixta; TAM: tensión arterial media; TFG: tasa de filtrado glomerular; VS: volumen sistólico.
mediada principalmente por receptores beta-241,42 y a través de la reducción de la lipólisis periférica que puede favorecer la resistencia a la insulina43 . El bloqueo no selectivo con propranolol parece tener una mayor capacidad de modular la supresión inmunológica mediada por catecolaminas, con las células más inmunológicamente activas expresando receptores beta-2 en su superficie, y ha mostrado que puede impedir el incremento de células natural killer mediado por catecolaminas, que no es visto con el bloqueo selectivo de los receptores beta-144---46 . Por otro lado, el bloqueo selectivo del receptor beta-1 ha mostrado mantener inalterada la función quimiotáctica de los neutrófilos, así como su capacidad de fagocitosis y de liberar especies reactivas de oxígeno, necesarias para combatir la infección47 , los mismos que pueden ser negativamente afectados con el bloqueo no selectivo con propranolol48,49 . Asimismo, el bloqueo selectivo de los receptores beta-1 puede conferir cardioprotección a través de un estímulo preferencial de los receptores beta-2, que tiene efectos antiapoptósicos y mejora la función miocárdica en varios modelos de estrés o inflamación cardiaca50,51 . Ambos tipos de bloqueo han mostrado reducir el catabolismo proteico en situaciones de estrés adrenérgico52 .
Perspectivas futuras En el momento actual no hay un claro entendimiento de los mecanismos involucrados en los beneficios observados con el uso de bloqueadores beta en el shock séptico, y no
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Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión pueden ser atribuidos exclusivamente a sus efectos hemodinámicos. Aunque la taquicardia ha sido asociada con mayor mortalidad, no se puede concluir que disminuir la frecuencia cardiaca puede mejorar la supervivencia, porque una asociación no necesariamente implica que haya una relación causal. Si el control aislado de la frecuencia cardiaca puede ser beneficioso, independientemente de los efectos atribuidos a los bloqueadores beta, podrá ser aclarado cuando se publiquen los resultados del estudio MODI(f)Y53 , que evalúa el uso de ivabradina en pacientes con disfunción orgánica múltiple, un fármaco que actúa específicamente a nivel del nodo sinoatrial, inhibiendo selectivamente la corriente If de las células marcapasos, sin afectar otras corrientes iónicas cardiacas, lo que produce una disminución aislada de la frecuencia cardiaca, sin los efectos inotrópicos negativos potencialmente perjudiciales de los bloqueadores beta. Por otro lado, el tratamiento de la taquicardia en el shock séptico sigue siendo controvertido, y los objetivos de frecuencia cardiaca óptima no están definidos. Hay que resaltar que más de la mitad de los candidatos a selección para el estudio de Morelli et al.9 fueron excluidos por no presentar taquicardia. No sabemos si los resultados puedan ser extensivos a los pacientes sin taquicardia, así como tampoco sabemos si la taquicardia es el parámetro adecuado para identificar aquellos pacientes en shock séptico que puedan beneficiarse del tratamiento con bloqueadores beta54 .
Conclusiones La excesiva estimulación simpática está asociada con efectos adversos que pueden afectar negativamente los resultados en el shock séptico. El tratamiento con bloqueadores beta ha mostrado mantener un perfil hemodinámico favorable y modular de forma positiva los efectos adversos de la sobreestimulación simpática. Permite controlar eficazmente la taquicardia inapropiada, al mismo tiempo que parece mejorar la eficiencia del sistema cardiovascular para mantener una adecuada perfusión tisular. Adicionalmente, ha mostrado contrarrestar la inmunosupresión inducida por catecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y la expresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. El bloqueo selectivo de los receptores beta-1 parece ofrecer mejores resultados que el bloqueo no selectivo, sugiriendo incluso un impacto positivo en la mortalidad. En el momento actual, considerando las limitaciones y la relativa escasez de la evidencia clínica disponible, una cuidadosa valoración individualizada riesgo/beneficio debe ser realizada, al momento de considerar el uso de esta estrategia de tratamiento en los pacientes en shock séptico. En el futuro será importante confirmar estos hallazgos, así como esclarecer los mecanismos involucrados, el receptor objetivo, la dosis, el momento de inicio, la duración y sobre todo identificar aquellos pacientes en los que el uso de bloqueadores beta pueda ser beneficioso y aquellos en los que puede ser perjudicial y debe ser evitado.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003
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ARTICLE IN PRESS
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R.S. Vela-Vásquez et al
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Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003
