CONFERENCE DE CONSENSUS
© Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 291-297, 1992
B6n6fices et risques des diff6rentes m6thodes de prophylaxie avec ou sans dextrans Benefits and risks of dextrans, alone or associated with other techniques G. MACOUILLARD *, G. JANVIER *, M.R. BOISSEAU ** * D6partement d'Anesth6sie-R6animation I, HOpital Pellegrin, 33076 Bordeaux Cedex ** Laboratoire d'Hemobiologie, H6pital du Haut-L6v#que, 33604 Pessac Cedex
Les dextrans sont employ6s depuis 1944 comme substitut du plasma (GRONWALLet INGELMAN). La premi6re 6tude clinique concernant leur application th6rapeutique dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique date de 1962 [32]. Ces mol6cules ont 6t6 essentiellement 6tudi6es dans cette indication h partir des ann6es 70 ; leur efficacit6 a 6t6 jug6e dans la majorit6 des essais par le test au fibrinog~ne marqu6, mais quelques travaux plus r6cents font appel ~ des donn6es comparatives phl6bographiques. L'analyse des diff6rents travaux a fait l'objet d'une classification faisant appel aux crit6res de SACKEIT [39]. 1. DONNEES DE LA LITT~:RATURE
Les dextrans se pr6sentent sous plusieurs formes pharmacologiques : --dextran 70, de poids moldeulaire moyen 70 000 D (Dextran ®), - - d e x t r a n 40, de poids mol6culaire moyen 40 000 D (Plasmacair ®, Rhdomacrodex ®), - - d e x t r a n 60, de poids moldculaire moyen 60 000 D (Hdmodex ®), --enfin, l'hapt6ne (Promit®), dextran 1 de poids mol6culaire 1 000 D. La plupart des 6tudes rdpertori6es ont utilis6 le dextran 70. 1.1. Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde
ffVP)
On peut r6pertorier 18 6tudes qui comparent la prdvention avec le dextran 70 par rapport ~ un groupe t6moin non trait6 (tableau I) ; une 6tude concerne la chirurgie gyn6cologique, neuf la chirurgie g6n6rale et huit la chirurgie orthop6dique. Seules quatre 6tudes (toutes en orthop6die) utilisent la phl6bographie comme moyen objectif de diagnostic de la TVP ; les quatorze autres 6tudes utilisent le test au fibrinog6ne marqu6 ~ l'1125. Apr~s synth6se analytique de ces diffdrentes 6tudes cliniques, et en y appliquant la mdthode du logarithme de l'odds ratio (tableau II), on voit
que l'administration de dextran par rapport & un groupe tdmoin, r6duit de mani~re tr6s significative (×2 association < 10 -7) la survenue de thromboses veineuses isotopiques ; il existe en revanche une hdt6rogdn6it6 significative (X2 association < 10 4) tenant au fait que certaines 6tudes sont meilleures que d'autres ; ainsi, on peut chiffrer la r6duction de survenue de thromboses veineuses profondes 43 %. 1.2. Prophylaxie de I'embolie pulmonaire fatale (EPF)
BERGQVlST [9] et LJUNCSTROM [33, 34] recensent 23 6tudes qui comparent le nombre de morts par embolie pulmonaire (vdrifide par autopsie) entre un groupe de patients recevant le dextran 70 en prophylaxie et un groupe t6moin (tableau III). La m6thode de l'odds ratio appliqu6e dans les m~mes conditions (tableau IV), montre qu'il y a une bonne homog6n6it6 des diff6rents essais cliniques (X2 homog6n6it6 /l 0,99) ; il y a une diminution tr6s significative des embolies pulmonaires fatales (X2 association ~ 0,002) dans le groupe trait6 par dextran par rapport au groupe t6moin. 1.3. Comparaison du dextran avec les autres m6dications 1.3.1. Anticoagulants oraux (tableau V)
On peut retrouver dix 6tudes qui comparent dextran et anticoagulants oraux ; une seule montre une diffdrence significative en faveur du dextran avec, comme moyen diagnostique, le test au fibrinog~ne marqu6 ; les sept autres 6tudes montrent une 6quivalence des deux mdthodes, mais les complications h6morragiques sont toujours plus importantes avec les anticoagulants. L'6tude de LUDERS rdpertori6e par BER~QVmT [9] compare les deux m6thodes prophylactiques sur la survenue de l'embolie pulmonaire fatale: il y eut 11 EPF (0,36 %) dans le groupe anticoagulant oral (n = 3014), et 9 EPF (0,30 %) dans le groupe Tires a part: G. Macouillard.
292
G. MACOUILLARD ET COLL.
dextran (n = 2 945) ; mais les complications h6morragiques furent plus importantes dans le groupe anticoagulant.
survenue de TVP chez des sujets trait6s par l'acide ac6tylsalicylique (1 g . j-J) ou par le dextran 40; en revanche, dans un deuxi6me essai clinique [24], ils trouvent une diff6rence significative entre le dextran 40, associ6 il est vrai ~ une compression m6canique externe (9 TVP sur 44 patients) et l'aspirine h la dose de 0,3 g . j-J (26 TVP sur
1.3.2. Acide acetylsalicylique (tableau VI)
HARRIS et coll., dans une premi6re 6tude [23], ne trouvent pas de diff6rence significative dans la
Tableau I. - - Nombre de thromboses veineuses profondes (TVP) dans groupe temoin/groupe dextran 70.
Auteurs
Population
Nombre total
T6moin n
Dextran 70 TVP
n
TVP
BECKER, 1973
[3]
Chirurgie g6n6rale
77
35
10
42
13
BER~QVlST, 1972
[6]
Chirurgie g6n6rale
103
51
13
52
15
BONNAR, 1972
[11]
Gyn6cologie
260
140
15
120
1
CARTER, 1973
[13]
Chirurgie g6n6rale
207
101
10
106
1
HEDLUND, 1975
[26]
Urologie
77
40
34
37
10
HuTrUNEN, 1977
[28]
Chirurgie g6n6rale
150
75
24
75
20
KUNE, 1975
[31]
Chirurgie g6n6rale
214
108
28
106
22
MULTI-UNIT CONTR. TRIAL• 1974,
[36]
Chirurgie g6n6rale
258
128
47
130
32
RENNEY, 1970
[38]
Chirurgie g6n6rale
190
95
23
95
27
STEPHENSON, 1973
[411
Chirurgie g6n6rale
80
46
16
34
10
1 616
819
220
797
151
Total chirurgie g6n6rale 26,8 %
18,9 %
AHLBER~ * 1968 •
[1[
Fracture col f6moral
198 81
114 50
41 24
84 31
11 8
BERGQVIST, 1979
[5]
Fracture col f6moral Proth6se hanche
49 141
22 71
20 44
27 70
13 40
DANIEL, 1972,
[14[
Fracture col f6moral
66
33
20
33
20
JOHNSON, 1968,
[30]
Fracture col f6moral
52
25
13
27
1
MYnRE *, 1969,
[37]
Fracture col f6moral
110
55
22
55
11
STADIL *, 1970,
[40]
Fracture col f6moral
66
32
8
34
5
763
402
192
361
109
Total orthop6die 47,7 %
30,1%
* Phl6bographie.
Tableau II. - - Efficacite dextran/temoin sur la survenue des TVP.
Nombre d'essais analys6s Niveau 2-3 Gyn6cologie : 1 Chirurgie g6n6rale : 9 Orthop6die : 8
Nombre total de patients
n
T6moin TVP
%
n
Dextran TVP
%
260
140
15
10,7
120
1
0,8
1 356
679
205
30,1
677
150
22,1
763
402
192
47,7
361
109
30,1
M6taanalyse : m6thode du logarithme de l'odds ratio ; r6duction TVP (X2 < 10 7) = 43 %.
CONFISRENCE DE CONSENSUS
293
Tableau III. - - Nombre d'embolies pulmonaires fatales (EPF) pour groupe temoin/groupe traite (d'apres BERGQVIST[9] et LJUNGSTROM [33, 34]). Groupe traitd (Dextran 70)
G r o u p e t6moin Auteurs
Nombre de patients
Nombre de dEc6s
Nombre d'EPF
Nombre de patients
Nombre de ddc~s
Nombre d'EPF
AHLBERG, 1968
[1]
114
19
4
84
14
1
ATIK et coll., 1970
[2]
77
14
5
49
7
1
BECKER et SCHAMPI, 1973
[3]
35
1
0
42
1
0
BER~MAN et coll., 1975
[4]
30
0
0
30
0
0
BER6QVlST et coll., 1979
[5]
93
5
2
97
2
0
BER6QVIST et HALLBOOK, 1980
[6]
51
7
0
52
2
0
BONNAR et WALSH, 1972
[11]
140
0
0
120
0
0
BRISMAN et coll., 1971
[12]
90
5
3
89
8
3
CARTER et EBAN, 1973
[13]
101
0
0
106
0
0
EDWARDS et coll., 1975
[15]
31
7
6
31
3
2
ELSNER-MACKEY et coll., 1969
[16]
427
0
0
391
0
0
HARTSHORN et coll., 1969
[25]
104
2
2
99
0
0
HEDLUND, 1975
[26]
40
0
0
37
0
0
HUTrUNEN et coll., 1971
[27]
100
6
4
100
1
1
HUTTUNEN et coll., 1977
[28]
75
0
0
75
l
0
JANSEN, 1972
[29]
301
19
4
304
13
1
JOHNSON et coll., 1968
[30]
25
0
0
27
0
0
KLINE et coll., 1975
[31]
435
35
7
396
27
1
KOEKENBERG, 1962
[32]
105
1
1
94
0
0
MULTI-UNIT-CONTR. TRIAL, 1974
[36]
128
1
1
130
0
0
MYHRE et HOLEN, 1969
[37]
55
6
2
55
3
0
STADIL, 1970
[40]
397
22
5
424
21
1
STEPHENSON et coll., 1973
[41]
46
0
0
34
0
0
3 000
150
46
2 866
104
11
5,0 %
1,5 %
3,6 %
0,4 %
Total Incidence m o y e n n e
Tableau IV. - - Efficacite dextran/temoin sur la survenue des EPF. Nombre d'essais a n a l y s 6 s Niveau 2-3 Gyn6cologie : 1
N o m b r e total de patients
n
T6moin EPF
%
n
%
260
140
0
120
0
0
Chirurgie g6n6rale : 15
4 173
2 068
22
1,06
1 989
6
0,3
Orthop6die : 7.
1 433
792
24
3,03
767
5
0,65
M6taanalyse : m6thode du logarithme de l'odds ratio ; r6duction EPF (×a = 0,002) = 60 %.
0
Dextran EPF
294
G. MACOUILLARD ET COLL.
Tableau V. - - Comparaison dextran/AVK. Essais analysds Niveau 2-3-4 (n)
Nombre total de patients
n TVP (%) Dextran
Hdmorragic (%) AVK
Gyn6cologie (2)
140
12 (10 %)
25 ( 2 1 % )
Orthopddie (8)
837
157 (37 %)
132 ( 3 1 % )
Dextran 0
0
2,6 %
8 %
E P F (%)
LUDERS (1973) [9]
5 959
AVK
H6morragie (%)
Dextran
AVK
Dextran
AVK
0,30 %
0,36 %
0,61%
1,12 %
Tableau Vl. - - Comparaison dextran/acide ac6tylsalicylique. TVP (%) Auteurs Niveau 2-3
Nombre total de patients
Dextran
EPNF (%)
Acide ac6tylsalicylique
Dextran
Acide ac6tylsalicylique
HARRIS, (1974)
[23]
106
22
36 (1 g • j ')
--
--
HARRIS, (1985)
[24]
135
20,4
60,4 (0,3 g • j 1)
4,5
13,9 (0,3 g • j - ' )
60,4 (1,2 g " j 1) Tableau VII. - - Comparaison
2,2 (1,2 g" j 1)
dextran/heparindide.
Auteurs
Nombre total
Niveau 2-3
de patients
Dextran
PSP
Dextran
PSP
Dextran
PSP
109 58
39 21
9 21
0 0
1,8 3,4
0 0
9,4 6,8
109
19
3
0
0
15,3
17,6
100
32
26
0
3,7
BERGQVIST, (1980) Proth6se hanche Fracture col f6moral
[7]
BERGQVIST, (1981) Chirurgie abdominale
[8]
FREDIN, (1982) Fracture col f6moral
[18]
TVP (%)
EPF (%)
H6morragie (%)
4,8
37
Tableau VIII. - - Comparaison dextran/heparine dose fractionnee (d'apres BERGQVIST, [9]). Thrombose (%) Auteurs
BARBER,1977
Population
Nombre
Diagnostic T6moin
H6parine
Dextran
ProthOse hanche
70
--
52
51
F
BERGQVIST, 1979
Proth~se hanche Fracture col f6moral
213 77
63 91
48 63
57 48
F F
BERGQV1ST, 1980
Chirurgie g6n6rale
149
27
13
29
F
GRUBER, 1975
Chirurgie g6n6rale
261
36
13
21
F
HARRIS, 1974
Proth6se hanche
71
--
73
25
P
HOHL, 1980
Gyn6cologie
232
--
2
15
F
McCARTHY, 1974
Gyn6cologie
132
--
11
16
--
MULTI-UNIT CONTR. TRIAL, 1974
Chirurgie g6n6rale Gyn6cologie Chirurgie thoracique
245 82 54
43 14 44
15 0 15
25 22 31
F F F
MYRVOLD, 1973
Fracture col f6moral
94
--
41
36
P
F :tcst au fibrinog6ne marqu6 ; P : phl6bographic.
CONFI~RENCE DE CONSENSUS
295
43 patients) et h l a dose de 1 , 2 g . j i ( 2 9 T V P sur 48 patients) ; d a n s cette m6me 6tude, neuf embolies pulmonaires non fatales furent d6tect6es: deux dans le groupe dextran, une dans le groupe aspirine a la dose d e 1,2 g • j-l, six dans le groupe aspirine h la dose de 0,3 g . j i.
Tableau IX. - - Comparaison dextran/heparine. Nonabre d'essais analysds Niveau 2-3 Gyndcologie : 3 Chirurgie g6ndrale : 3 Orthop6die : 5
1.3.3. Heparino'[de (tableau VII)
Une 6tude de BERGQVIST [8] t r o u v e une diff6rence significative de r6duction de survenue de TVP en faveur du groupe trait6 par polysulfate de pentosane par rapport taun groupe trait6 par dextran 70, sans diff6rence pour les complications h6morragiques ; en revanche, deux 6tudes [7, 18] comparent l'efficacit6 du dextran et du polysulfate de pentosane dans la pr6vention de la maladie thromboembolique, apr6s fracture du col f6moral ; autant pour les TVP que pour les EPF, elles ne retrouvent pas de diff6rences significatives ; mais les complications h6morragiques sont plus importantes dans les groupes polysulfate de pentosane.
n TVP(%)
Nombre total de patients 446 655 525
Dextran
H6parine
39 (17,5) 82 (25) 114 (43,5)
10 ( 4 ; 5 ) 45 (13,7) 145 (55,1)
n EPF (%) Niveau 1 Dextran
H6parine
GROBER, (1980) [21] 3 984
5 (0,25)
2 (0,10)
GRUBER, (1982)
9 (0,24)
6 (0,16)
[22]
7 413
Study Group). M~,TZCH et coll. [35] comparent dextran et logiparine sur la survenue de TVP diagnostiqude par le test au fibrinog6ne marqu6 ; les auteurs ne trouvent pas de diffdrence significative entre les deux produits, les complications hdmorragiques 6tant identiques. ERICKSONN et ZACHRmSON [17] comparent dextran et fragmine et trouvent une diffdrence significative en faveur de I'HBPM sur la survenue de thromboses veineuses isotopiques, de m~me que LASSEN en faveur de l'6noxaparine.
1.3.4. HOparine (tableau VIII)
Diff6rents auteurs ont compar6 l'efficacit6 du dextran par rapport ~ l'h6parine h dose fixe (3 × 5 000 U I . j 1) vis-a-vis de la survenue de TVP postop6ratoires ; ces diff6rentes 6tudes ont 6t6 r6pertori6es par BERGQVIST [9]. E n chirurgie g6n6rale, l'h6parine ~ dose fixe semble plus efficace que le dextran, mais en orthop6die, le dextran semble plus efficace (tableau IX). Deux 6tudes multicentriques et randomis6es de GRUBER et coll. comparent h6parine et dextran sur la survenue d'embolies pulmonaires fatales postop6ratoires. L'une en 1980 [21] compare le dextran 70 t~ l'h6parine tt dose fixe (3 × 5 000 UI • j t) ; I'autre en 1982 [22] compare le dextran 70 h l'h6parine, m6me dose, mais associ6e tt de la dihydroergotamine. Le nombre d'embolies pulmonaires mortelles est le m6me dans les deux groupes (tableau IX).
1.4. Association avec d'autres m6thodes (tableau Xl) 1.4.1. Avec la dihydroergotamine
Th6oriquement prometteuse, cette association est retrouv6e darts deux 6tudes, malheureusement avec des r6sultats contradictoires : r6duction des TVP isotopiques pour BERCQVlST [10], non confirm6e pa r FRED1N et coll. [19]. 1.4.2. Avec los methodes mecaniques
I1 y aurait un effet additif, en particulier avec la contention 61astique [20]: 46 % de TVP avec le dextran seul contre 30 % avec l'adjonction de bas.
1.3.5. Heparines de bas poids mol6culaire (HBPM) (tableau X)
Peu d'etudes comparatives existent ou elles ne sont pas encore publi6es (Danish Enoxaparine Tableau X. - - Comparaison dextran/HBPM. Auteurs Niveau 2-3 ERICKSONN, (1987) (Fragmine ® 2 500 UI anti-Xa × 2 • j t) [17] LASSEN and the DANISH ENOXAPARINSTUDY GROUP, (1990) (Enoxaparine 40 mg - j t) M~TZCH, (1988) (Logiparine 0,5 nag • kg -I • j-l) MXTZCH, (1990) (Logiparine 0,5 nag - kg 1 - j-i)
[35]
TVP (%)
EPF (%)
H6morragie (%)
Nombre total de patients
Dextran
HBPM
Dextran
HBPM
Dextran
HBPM
98
45
20
0
0
0
0
200
20
6
0
0
0
0
96
39
28
0
0
0
0
96
37
19
0
0
6
4
296
G. MACOUILLARD ET COLL.
hydrat6s [9] ; cette complication n'est pas rapport6e darts les articles r6pertori6s.
Tableau XI. - - Association dextran/autres methodes.
M6thode Niveau 2-3
Nombre total de patients
Dextran + contention FREDIN,(1989) [20]
150
Dextran + DHE BERGQVIST,(1984) [10] Chirurgie g6n6rale Proth6se hanche Fracture col f6moral FRED1N,(1985) [19]
59 81 66 65
TVP (%) Dextran seul Association
46
30
3,5 24,3 30,5 19
12,9 37,5 3,1 36
1.6. P o s o l o g i e
Dans les 6tudes cliniques analys6es, la quantit6 et la dur6e d'administration varient consid6rablement mais la dose la plus couramment retrouv6e est de 500 ml d6s l'induction de la narcose, puis 500 ml, deux ~ quatre heures apr6s l'intervention, compl6t6s par 500 ml le matin du premier jour postop6ratoire. En chirurgie orthop6dique, certains auteurs pr6conisent 500 ml aux 3 e et 5e jours.
2. CONCLUSION 1.5. Effets s e c o n d a i r e s
1.5.1. Expansion volemique
Inh6rent ~ sa pr6sentation, cet effet limite l'utilisation du dextran chez l'insuffisant r6nal et cardiaque. 1.5.2. Risque anaphylactique
Pouvant aller de la simple r6action cutan6e au choc anaphylactique fatal (classification de RING et MESSMER), cet inconv6nient majeur, grace l'administration pr6ventive d'hapt~ne (depuis 1982), a quasiment disparu. Dans l'6tude multicentrique de GROBER et coll. [21] en 1980, 22 patients ( 1 , 1 % ) ont d6velopp6 une r6action allergique (de gravit6 non pr6cis6e) ; en 1982, GRUBER et coll. [22], appr6ciant la valeur de l'injection prophylactique d'hapt6ne, ne retrouvent plus que 14 patients (0,12 % ) a y a n t pr6sent6 une r6action allergique contre 32 ( 1 % ) dans le groupe t6moin. Actuellement, pour LJUN6STROM [34], le risque anaphylactique est 6valu6 h 1/40 000 avec l'administration pr6ventive d'hapt6ne. 1.5.3. Risque hemorragique
Le dextran peut provoquer des troubles de l'h6mostase par alt6ration indirecte de l'adh6sivit6 plaquettaire par atteinte du facteur von WILLEBRAND, et par augmentation de la vitesse de lyse du caillot. Mais, dans la plupart des 6tudes cliniques r6pertori6es, il n'y a pas d'augmentation des complications h6morragiques par rapport aux patients non trait6s ou anticoagul6s & dose prophylactique. Ce risque pour l'ensemble des 6tudes r6pertori6es dans ce travail est de 7,3 _+ 5,8 %. Le dextran peut 6tre employ6 sans risque de saignement anormal, ~ condition de ne pas l'utiliser chez des patients atteints de troubles de l'h6mostase cong6nitaux ou acquis, ou atteints d'insuffisance r6nale grave.
Le dextran a une efficacit6 incontestable dans la pr6vention de la maladie thromboembolique postop6ratoire ; son administration r6duit significativement le hombre de TVP et d ' E P F par rapport t~ un groupe t6moin, non trait6. En chirurgie g6n6rale, l'h6parine t~ dose fixe esi plus efficace dans la pr6vention des thromboses veineuses isotopiques d6pist6es par test au fibrinog~ne marqu6 ; en orthop6die, le dextran lui semble sup6rieur, mais il n'y a pas d'6tude comparative avec l'h6parine t~ dose adapt6e (m6thode de LEYVRAZ). Par ailleurs, il y a peu d'6tudes comparatives avec les h6parines de bas poids mol6culaire, qui remplacent progressivement l'h6parine non fractionn6e. Dans la pr6vention de l'embolie pulmonaire fatale, le dextran apparait aussi efficace que l'h6parine ta dose fixe, tant en chirurgie g6n6rale qu'en chirurgie orthop6dique. I1 faut noter que, dans les 6tudes r6pertori6es, il n'y a pas d'unicit6 dans la posologie et la dur6e d'administration, ainsi que dans les pr6sentations pharmacoiogiques employ6es, bien que l'efficacit6 de ces derni6res semble identique [9]. Malgr6 l'efficacit6 du dextran, son avantage 6conomique, malgr6 l'expansion plasmatique qu'il provoque, entrainant une am61ioration des conditions circulatoires (diminution de la viscosit6, h6modilution), le manque d'6tudes comparatives, m6thodologiquement rigoureuses, ne permet pas h l'heure actuelle de pr6coniser son utilisation pr6f6rentielle par rapport aux m6dications antithrombotiques actives: l'h6parine et ses d6riv6s fractionn6s. Nous remercions le Oocteur A. LE1ZOROVICZpour son aide apport6e darts les diff6rentes analyses statistiques.
BIBLIOGRAPHIE
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Elle ne se voit que si l'on administre des quantit6s prolong6es et importantes, ~ des patients d6s-
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297
22. 23.
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B6n6fices et risques des diff6rentes m6thodes de prophylaxie avec ou sans dextrans Benefits and risks of dextrans, alone or associated with other techniques G. MACOUILLARD *, G. JANVIER *, M.R. BOISSEAU ** * D6partement d'Anesth6sie-R6animation I, HOpital Pellegrin, 33076 Bordeaux Cedex ** Laboratoire d'Hemobiologie, H6pital du Haut-L6v#que, 33604 Pessac Cedex
Les dextrans sont employ6s depuis 1944 comme substitut du plasma (GRONWALLet INGELMAN). La premi6re 6tude clinique concernant leur application th6rapeutique dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique date de 1962 [32]. Ces mol6cules ont 6t6 essentiellement 6tudi6es dans cette indication h partir des ann6es 70 ; leur efficacit6 a 6t6 jug6e dans la majorit6 des essais par le test au fibrinog~ne marqu6, mais quelques travaux plus r6cents font appel ~ des donn6es comparatives phl6bographiques. L'analyse des diff6rents travaux a fait l'objet d'une classification faisant appel aux crit6res de SACKEIT [39]. 1. DONNEES DE LA LITT~:RATURE
Les dextrans se pr6sentent sous plusieurs formes pharmacologiques : --dextran 70, de poids moldeulaire moyen 70 000 D (Dextran ®), - - d e x t r a n 40, de poids mol6culaire moyen 40 000 D (Plasmacair ®, Rhdomacrodex ®), - - d e x t r a n 60, de poids moldculaire moyen 60 000 D (Hdmodex ®), --enfin, l'hapt6ne (Promit®), dextran 1 de poids mol6culaire 1 000 D. La plupart des 6tudes rdpertori6es ont utilis6 le dextran 70. 1.1. Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde
ffVP)
On peut r6pertorier 18 6tudes qui comparent la prdvention avec le dextran 70 par rapport ~ un groupe t6moin non trait6 (tableau I) ; une 6tude concerne la chirurgie gyn6cologique, neuf la chirurgie g6n6rale et huit la chirurgie orthop6dique. Seules quatre 6tudes (toutes en orthop6die) utilisent la phl6bographie comme moyen objectif de diagnostic de la TVP ; les quatorze autres 6tudes utilisent le test au fibrinog6ne marqu6 ~ l'1125. Apr~s synth6se analytique de ces diffdrentes 6tudes cliniques, et en y appliquant la mdthode du logarithme de l'odds ratio (tableau II), on voit
que l'administration de dextran par rapport & un groupe tdmoin, r6duit de mani~re tr6s significative (×2 association < 10 -7) la survenue de thromboses veineuses isotopiques ; il existe en revanche une hdt6rogdn6it6 significative (X2 association < 10 4) tenant au fait que certaines 6tudes sont meilleures que d'autres ; ainsi, on peut chiffrer la r6duction de survenue de thromboses veineuses profondes 43 %. 1.2. Prophylaxie de I'embolie pulmonaire fatale (EPF)
BERGQVlST [9] et LJUNCSTROM [33, 34] recensent 23 6tudes qui comparent le nombre de morts par embolie pulmonaire (vdrifide par autopsie) entre un groupe de patients recevant le dextran 70 en prophylaxie et un groupe t6moin (tableau III). La m6thode de l'odds ratio appliqu6e dans les m~mes conditions (tableau IV), montre qu'il y a une bonne homog6n6it6 des diff6rents essais cliniques (X2 homog6n6it6 /l 0,99) ; il y a une diminution tr6s significative des embolies pulmonaires fatales (X2 association ~ 0,002) dans le groupe trait6 par dextran par rapport au groupe t6moin. 1.3. Comparaison du dextran avec les autres m6dications 1.3.1. Anticoagulants oraux (tableau V)
On peut retrouver dix 6tudes qui comparent dextran et anticoagulants oraux ; une seule montre une diffdrence significative en faveur du dextran avec, comme moyen diagnostique, le test au fibrinog~ne marqu6 ; les sept autres 6tudes montrent une 6quivalence des deux mdthodes, mais les complications h6morragiques sont toujours plus importantes avec les anticoagulants. L'6tude de LUDERS rdpertori6e par BER~QVmT [9] compare les deux m6thodes prophylactiques sur la survenue de l'embolie pulmonaire fatale: il y eut 11 EPF (0,36 %) dans le groupe anticoagulant oral (n = 3014), et 9 EPF (0,30 %) dans le groupe Tires a part: G. Macouillard.
292
G. MACOUILLARD ET COLL.
dextran (n = 2 945) ; mais les complications h6morragiques furent plus importantes dans le groupe anticoagulant.
survenue de TVP chez des sujets trait6s par l'acide ac6tylsalicylique (1 g . j-J) ou par le dextran 40; en revanche, dans un deuxi6me essai clinique [24], ils trouvent une diff6rence significative entre le dextran 40, associ6 il est vrai ~ une compression m6canique externe (9 TVP sur 44 patients) et l'aspirine h la dose de 0,3 g . j-J (26 TVP sur
1.3.2. Acide acetylsalicylique (tableau VI)
HARRIS et coll., dans une premi6re 6tude [23], ne trouvent pas de diff6rence significative dans la
Tableau I. - - Nombre de thromboses veineuses profondes (TVP) dans groupe temoin/groupe dextran 70.
Auteurs
Population
Nombre total
T6moin n
Dextran 70 TVP
n
TVP
BECKER, 1973
[3]
Chirurgie g6n6rale
77
35
10
42
13
BER~QVlST, 1972
[6]
Chirurgie g6n6rale
103
51
13
52
15
BONNAR, 1972
[11]
Gyn6cologie
260
140
15
120
1
CARTER, 1973
[13]
Chirurgie g6n6rale
207
101
10
106
1
HEDLUND, 1975
[26]
Urologie
77
40
34
37
10
HuTrUNEN, 1977
[28]
Chirurgie g6n6rale
150
75
24
75
20
KUNE, 1975
[31]
Chirurgie g6n6rale
214
108
28
106
22
MULTI-UNIT CONTR. TRIAL• 1974,
[36]
Chirurgie g6n6rale
258
128
47
130
32
RENNEY, 1970
[38]
Chirurgie g6n6rale
190
95
23
95
27
STEPHENSON, 1973
[411
Chirurgie g6n6rale
80
46
16
34
10
1 616
819
220
797
151
Total chirurgie g6n6rale 26,8 %
18,9 %
AHLBER~ * 1968 •
[1[
Fracture col f6moral
198 81
114 50
41 24
84 31
11 8
BERGQVIST, 1979
[5]
Fracture col f6moral Proth6se hanche
49 141
22 71
20 44
27 70
13 40
DANIEL, 1972,
[14[
Fracture col f6moral
66
33
20
33
20
JOHNSON, 1968,
[30]
Fracture col f6moral
52
25
13
27
1
MYnRE *, 1969,
[37]
Fracture col f6moral
110
55
22
55
11
STADIL *, 1970,
[40]
Fracture col f6moral
66
32
8
34
5
763
402
192
361
109
Total orthop6die 47,7 %
30,1%
* Phl6bographie.
Tableau II. - - Efficacite dextran/temoin sur la survenue des TVP.
Nombre d'essais analys6s Niveau 2-3 Gyn6cologie : 1 Chirurgie g6n6rale : 9 Orthop6die : 8
Nombre total de patients
n
T6moin TVP
%
n
Dextran TVP
%
260
140
15
10,7
120
1
0,8
1 356
679
205
30,1
677
150
22,1
763
402
192
47,7
361
109
30,1
M6taanalyse : m6thode du logarithme de l'odds ratio ; r6duction TVP (X2 < 10 7) = 43 %.
CONFISRENCE DE CONSENSUS
293
Tableau III. - - Nombre d'embolies pulmonaires fatales (EPF) pour groupe temoin/groupe traite (d'apres BERGQVIST[9] et LJUNGSTROM [33, 34]). Groupe traitd (Dextran 70)
G r o u p e t6moin Auteurs
Nombre de patients
Nombre de dEc6s
Nombre d'EPF
Nombre de patients
Nombre de ddc~s
Nombre d'EPF
AHLBERG, 1968
[1]
114
19
4
84
14
1
ATIK et coll., 1970
[2]
77
14
5
49
7
1
BECKER et SCHAMPI, 1973
[3]
35
1
0
42
1
0
BER~MAN et coll., 1975
[4]
30
0
0
30
0
0
BER6QVlST et coll., 1979
[5]
93
5
2
97
2
0
BER6QVIST et HALLBOOK, 1980
[6]
51
7
0
52
2
0
BONNAR et WALSH, 1972
[11]
140
0
0
120
0
0
BRISMAN et coll., 1971
[12]
90
5
3
89
8
3
CARTER et EBAN, 1973
[13]
101
0
0
106
0
0
EDWARDS et coll., 1975
[15]
31
7
6
31
3
2
ELSNER-MACKEY et coll., 1969
[16]
427
0
0
391
0
0
HARTSHORN et coll., 1969
[25]
104
2
2
99
0
0
HEDLUND, 1975
[26]
40
0
0
37
0
0
HUTrUNEN et coll., 1971
[27]
100
6
4
100
1
1
HUTTUNEN et coll., 1977
[28]
75
0
0
75
l
0
JANSEN, 1972
[29]
301
19
4
304
13
1
JOHNSON et coll., 1968
[30]
25
0
0
27
0
0
KLINE et coll., 1975
[31]
435
35
7
396
27
1
KOEKENBERG, 1962
[32]
105
1
1
94
0
0
MULTI-UNIT-CONTR. TRIAL, 1974
[36]
128
1
1
130
0
0
MYHRE et HOLEN, 1969
[37]
55
6
2
55
3
0
STADIL, 1970
[40]
397
22
5
424
21
1
STEPHENSON et coll., 1973
[41]
46
0
0
34
0
0
3 000
150
46
2 866
104
11
5,0 %
1,5 %
3,6 %
0,4 %
Total Incidence m o y e n n e
Tableau IV. - - Efficacite dextran/temoin sur la survenue des EPF. Nombre d'essais a n a l y s 6 s Niveau 2-3 Gyn6cologie : 1
N o m b r e total de patients
n
T6moin EPF
%
n
%
260
140
0
120
0
0
Chirurgie g6n6rale : 15
4 173
2 068
22
1,06
1 989
6
0,3
Orthop6die : 7.
1 433
792
24
3,03
767
5
0,65
M6taanalyse : m6thode du logarithme de l'odds ratio ; r6duction EPF (×a = 0,002) = 60 %.
0
Dextran EPF
294
G. MACOUILLARD ET COLL.
Tableau V. - - Comparaison dextran/AVK. Essais analysds Niveau 2-3-4 (n)
Nombre total de patients
n TVP (%) Dextran
Hdmorragic (%) AVK
Gyn6cologie (2)
140
12 (10 %)
25 ( 2 1 % )
Orthopddie (8)
837
157 (37 %)
132 ( 3 1 % )
Dextran 0
0
2,6 %
8 %
E P F (%)
LUDERS (1973) [9]
5 959
AVK
H6morragie (%)
Dextran
AVK
Dextran
AVK
0,30 %
0,36 %
0,61%
1,12 %
Tableau Vl. - - Comparaison dextran/acide ac6tylsalicylique. TVP (%) Auteurs Niveau 2-3
Nombre total de patients
Dextran
EPNF (%)
Acide ac6tylsalicylique
Dextran
Acide ac6tylsalicylique
HARRIS, (1974)
[23]
106
22
36 (1 g • j ')
--
--
HARRIS, (1985)
[24]
135
20,4
60,4 (0,3 g • j 1)
4,5
13,9 (0,3 g • j - ' )
60,4 (1,2 g " j 1) Tableau VII. - - Comparaison
2,2 (1,2 g" j 1)
dextran/heparindide.
Auteurs
Nombre total
Niveau 2-3
de patients
Dextran
PSP
Dextran
PSP
Dextran
PSP
109 58
39 21
9 21
0 0
1,8 3,4
0 0
9,4 6,8
109
19
3
0
0
15,3
17,6
100
32
26
0
3,7
BERGQVIST, (1980) Proth6se hanche Fracture col f6moral
[7]
BERGQVIST, (1981) Chirurgie abdominale
[8]
FREDIN, (1982) Fracture col f6moral
[18]
TVP (%)
EPF (%)
H6morragie (%)
4,8
37
Tableau VIII. - - Comparaison dextran/heparine dose fractionnee (d'apres BERGQVIST, [9]). Thrombose (%) Auteurs
BARBER,1977
Population
Nombre
Diagnostic T6moin
H6parine
Dextran
ProthOse hanche
70
--
52
51
F
BERGQVIST, 1979
Proth~se hanche Fracture col f6moral
213 77
63 91
48 63
57 48
F F
BERGQV1ST, 1980
Chirurgie g6n6rale
149
27
13
29
F
GRUBER, 1975
Chirurgie g6n6rale
261
36
13
21
F
HARRIS, 1974
Proth6se hanche
71
--
73
25
P
HOHL, 1980
Gyn6cologie
232
--
2
15
F
McCARTHY, 1974
Gyn6cologie
132
--
11
16
--
MULTI-UNIT CONTR. TRIAL, 1974
Chirurgie g6n6rale Gyn6cologie Chirurgie thoracique
245 82 54
43 14 44
15 0 15
25 22 31
F F F
MYRVOLD, 1973
Fracture col f6moral
94
--
41
36
P
F :tcst au fibrinog6ne marqu6 ; P : phl6bographic.
CONFI~RENCE DE CONSENSUS
295
43 patients) et h l a dose de 1 , 2 g . j i ( 2 9 T V P sur 48 patients) ; d a n s cette m6me 6tude, neuf embolies pulmonaires non fatales furent d6tect6es: deux dans le groupe dextran, une dans le groupe aspirine a la dose d e 1,2 g • j-l, six dans le groupe aspirine h la dose de 0,3 g . j i.
Tableau IX. - - Comparaison dextran/heparine. Nonabre d'essais analysds Niveau 2-3 Gyndcologie : 3 Chirurgie g6ndrale : 3 Orthop6die : 5
1.3.3. Heparino'[de (tableau VII)
Une 6tude de BERGQVIST [8] t r o u v e une diff6rence significative de r6duction de survenue de TVP en faveur du groupe trait6 par polysulfate de pentosane par rapport taun groupe trait6 par dextran 70, sans diff6rence pour les complications h6morragiques ; en revanche, deux 6tudes [7, 18] comparent l'efficacit6 du dextran et du polysulfate de pentosane dans la pr6vention de la maladie thromboembolique, apr6s fracture du col f6moral ; autant pour les TVP que pour les EPF, elles ne retrouvent pas de diff6rences significatives ; mais les complications h6morragiques sont plus importantes dans les groupes polysulfate de pentosane.
n TVP(%)
Nombre total de patients 446 655 525
Dextran
H6parine
39 (17,5) 82 (25) 114 (43,5)
10 ( 4 ; 5 ) 45 (13,7) 145 (55,1)
n EPF (%) Niveau 1 Dextran
H6parine
GROBER, (1980) [21] 3 984
5 (0,25)
2 (0,10)
GRUBER, (1982)
9 (0,24)
6 (0,16)
[22]
7 413
Study Group). M~,TZCH et coll. [35] comparent dextran et logiparine sur la survenue de TVP diagnostiqude par le test au fibrinog6ne marqu6 ; les auteurs ne trouvent pas de diffdrence significative entre les deux produits, les complications hdmorragiques 6tant identiques. ERICKSONN et ZACHRmSON [17] comparent dextran et fragmine et trouvent une diffdrence significative en faveur de I'HBPM sur la survenue de thromboses veineuses isotopiques, de m~me que LASSEN en faveur de l'6noxaparine.
1.3.4. HOparine (tableau VIII)
Diff6rents auteurs ont compar6 l'efficacit6 du dextran par rapport ~ l'h6parine h dose fixe (3 × 5 000 U I . j 1) vis-a-vis de la survenue de TVP postop6ratoires ; ces diff6rentes 6tudes ont 6t6 r6pertori6es par BERGQVIST [9]. E n chirurgie g6n6rale, l'h6parine ~ dose fixe semble plus efficace que le dextran, mais en orthop6die, le dextran semble plus efficace (tableau IX). Deux 6tudes multicentriques et randomis6es de GRUBER et coll. comparent h6parine et dextran sur la survenue d'embolies pulmonaires fatales postop6ratoires. L'une en 1980 [21] compare le dextran 70 t~ l'h6parine tt dose fixe (3 × 5 000 UI • j t) ; I'autre en 1982 [22] compare le dextran 70 h l'h6parine, m6me dose, mais associ6e tt de la dihydroergotamine. Le nombre d'embolies pulmonaires mortelles est le m6me dans les deux groupes (tableau IX).
1.4. Association avec d'autres m6thodes (tableau Xl) 1.4.1. Avec la dihydroergotamine
Th6oriquement prometteuse, cette association est retrouv6e darts deux 6tudes, malheureusement avec des r6sultats contradictoires : r6duction des TVP isotopiques pour BERCQVlST [10], non confirm6e pa r FRED1N et coll. [19]. 1.4.2. Avec los methodes mecaniques
I1 y aurait un effet additif, en particulier avec la contention 61astique [20]: 46 % de TVP avec le dextran seul contre 30 % avec l'adjonction de bas.
1.3.5. Heparines de bas poids mol6culaire (HBPM) (tableau X)
Peu d'etudes comparatives existent ou elles ne sont pas encore publi6es (Danish Enoxaparine Tableau X. - - Comparaison dextran/HBPM. Auteurs Niveau 2-3 ERICKSONN, (1987) (Fragmine ® 2 500 UI anti-Xa × 2 • j t) [17] LASSEN and the DANISH ENOXAPARINSTUDY GROUP, (1990) (Enoxaparine 40 mg - j t) M~TZCH, (1988) (Logiparine 0,5 nag • kg -I • j-l) MXTZCH, (1990) (Logiparine 0,5 nag - kg 1 - j-i)
[35]
TVP (%)
EPF (%)
H6morragie (%)
Nombre total de patients
Dextran
HBPM
Dextran
HBPM
Dextran
HBPM
98
45
20
0
0
0
0
200
20
6
0
0
0
0
96
39
28
0
0
0
0
96
37
19
0
0
6
4
296
G. MACOUILLARD ET COLL.
hydrat6s [9] ; cette complication n'est pas rapport6e darts les articles r6pertori6s.
Tableau XI. - - Association dextran/autres methodes.
M6thode Niveau 2-3
Nombre total de patients
Dextran + contention FREDIN,(1989) [20]
150
Dextran + DHE BERGQVIST,(1984) [10] Chirurgie g6n6rale Proth6se hanche Fracture col f6moral FRED1N,(1985) [19]
59 81 66 65
TVP (%) Dextran seul Association
46
30
3,5 24,3 30,5 19
12,9 37,5 3,1 36
1.6. P o s o l o g i e
Dans les 6tudes cliniques analys6es, la quantit6 et la dur6e d'administration varient consid6rablement mais la dose la plus couramment retrouv6e est de 500 ml d6s l'induction de la narcose, puis 500 ml, deux ~ quatre heures apr6s l'intervention, compl6t6s par 500 ml le matin du premier jour postop6ratoire. En chirurgie orthop6dique, certains auteurs pr6conisent 500 ml aux 3 e et 5e jours.
2. CONCLUSION 1.5. Effets s e c o n d a i r e s
1.5.1. Expansion volemique
Inh6rent ~ sa pr6sentation, cet effet limite l'utilisation du dextran chez l'insuffisant r6nal et cardiaque. 1.5.2. Risque anaphylactique
Pouvant aller de la simple r6action cutan6e au choc anaphylactique fatal (classification de RING et MESSMER), cet inconv6nient majeur, grace l'administration pr6ventive d'hapt~ne (depuis 1982), a quasiment disparu. Dans l'6tude multicentrique de GROBER et coll. [21] en 1980, 22 patients ( 1 , 1 % ) ont d6velopp6 une r6action allergique (de gravit6 non pr6cis6e) ; en 1982, GRUBER et coll. [22], appr6ciant la valeur de l'injection prophylactique d'hapt6ne, ne retrouvent plus que 14 patients (0,12 % ) a y a n t pr6sent6 une r6action allergique contre 32 ( 1 % ) dans le groupe t6moin. Actuellement, pour LJUN6STROM [34], le risque anaphylactique est 6valu6 h 1/40 000 avec l'administration pr6ventive d'hapt6ne. 1.5.3. Risque hemorragique
Le dextran peut provoquer des troubles de l'h6mostase par alt6ration indirecte de l'adh6sivit6 plaquettaire par atteinte du facteur von WILLEBRAND, et par augmentation de la vitesse de lyse du caillot. Mais, dans la plupart des 6tudes cliniques r6pertori6es, il n'y a pas d'augmentation des complications h6morragiques par rapport aux patients non trait6s ou anticoagul6s & dose prophylactique. Ce risque pour l'ensemble des 6tudes r6pertori6es dans ce travail est de 7,3 _+ 5,8 %. Le dextran peut 6tre employ6 sans risque de saignement anormal, ~ condition de ne pas l'utiliser chez des patients atteints de troubles de l'h6mostase cong6nitaux ou acquis, ou atteints d'insuffisance r6nale grave.
Le dextran a une efficacit6 incontestable dans la pr6vention de la maladie thromboembolique postop6ratoire ; son administration r6duit significativement le hombre de TVP et d ' E P F par rapport t~ un groupe t6moin, non trait6. En chirurgie g6n6rale, l'h6parine t~ dose fixe esi plus efficace dans la pr6vention des thromboses veineuses isotopiques d6pist6es par test au fibrinog~ne marqu6 ; en orthop6die, le dextran lui semble sup6rieur, mais il n'y a pas d'6tude comparative avec l'h6parine t~ dose adapt6e (m6thode de LEYVRAZ). Par ailleurs, il y a peu d'6tudes comparatives avec les h6parines de bas poids mol6culaire, qui remplacent progressivement l'h6parine non fractionn6e. Dans la pr6vention de l'embolie pulmonaire fatale, le dextran apparait aussi efficace que l'h6parine ta dose fixe, tant en chirurgie g6n6rale qu'en chirurgie orthop6dique. I1 faut noter que, dans les 6tudes r6pertori6es, il n'y a pas d'unicit6 dans la posologie et la dur6e d'administration, ainsi que dans les pr6sentations pharmacoiogiques employ6es, bien que l'efficacit6 de ces derni6res semble identique [9]. Malgr6 l'efficacit6 du dextran, son avantage 6conomique, malgr6 l'expansion plasmatique qu'il provoque, entrainant une am61ioration des conditions circulatoires (diminution de la viscosit6, h6modilution), le manque d'6tudes comparatives, m6thodologiquement rigoureuses, ne permet pas h l'heure actuelle de pr6coniser son utilisation pr6f6rentielle par rapport aux m6dications antithrombotiques actives: l'h6parine et ses d6riv6s fractionn6s. Nous remercions le Oocteur A. LE1ZOROVICZpour son aide apport6e darts les diff6rentes analyses statistiques.
BIBLIOGRAPHIE
1.5.4. Nephropathie osmotique
Elle ne se voit que si l'on administre des quantit6s prolong6es et importantes, ~ des patients d6s-
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297
22. 23.
24.
25.
26. 27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34. 35.
36. 37. 38.
39.
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![[Benefits and risks of preventive methods with or without the use of heparinoids].](/assets/img/hold.png)
