Rec¸u le : 18 juillet 2013 Accepte´ le : 23 avril 2014 Disponible en ligne 13 juin 2014

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Fait clinique BCG multifocal osteomyelitis: A case report H. Ben Ghozlena, M. Jerbia,*, Y. Zitouna, F. Abida, R. Bousoffarab, N. Sassia a Service d’orthope´die, hoˆpital Tahar Sfar, Mahdia, Tunisie

Oste´omye´lite multifocale a` BCG : a` propos d’un cas

b

Service de pe´diatrie, hoˆpital Tahar Sfar, Mahdia, Tunisie

Summary

Re´sume´

Multifocal osteomyelitis is a rare complication of the Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine. It particularly affects immunocompromised children and poses a difficult diagnostic problem. A 6-monthold boy had BCG vaccination postnatally and developed extensive disseminated skeletal osteomyelitis. He was found to have severe combined immunodeficiency. Despite antibiotic therapy and bone marrow grafting, the disease was fatal. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

L’oste´omye´lite multifocale est une des complications rares de la vaccination par le bacille de Calmette et Gue´rin (BCG). Elle touche particulie`rement les enfants immunode´prime´s et pose un proble`me de diagnostic. Nous rapportons le cas d’un enfant aˆge´ de six mois qui avait rec¸u le vaccin du BCG a` la naissance et a de´veloppe´ une be´ce´gite osseuse multifocale, re´ve´lant un de´ficit immunitaire combine´ se´ve`re. Malgre´ une chimiothe´rapie antituberculeuse et une greffe de moelle osseuse, l’e´volution a e´te´ fatale. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

1. Introduction La vaccination antituberculeuse par le bacille de Calmette et Gue´rin (BCG) est l’un des moyens les plus efficaces dans la lutte contre la tuberculose. Elle a e´te´ rendue obligatoire en Tunisie en 1959. Sa pratique courante ne s’accompagne ge´ne´ralement pas d’effets inde´sirables. Cependant, des re´actions et des complications de nature et de gravite´ variables ont e´te´ observe´es [1]. L’infection oste´o-articulaire secondaire a` la vaccination par le BCG est rare, ses manifestations non spe´cifiques peuvent faire errer le diagnostic et retarder la prise en charge. Nous rapportons un cas de be´ce´gite osseuse multifocale chez un nourrisson atteint d’un de´ficit immunitaire combine´ se´ve`re. A` travers cette observation et une revue de la litte´rature nous essayerons de de´gager les principales caracte´ristiques de cette affection.

2. Observation Ce nourrisson aˆge´ de 6 mois a e´te´ admis au service de pe´diatrie pour une de´shydratation suite a` une gastro-ente´rite. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (M. Jerbi).

Il e´tait issu de parents non consanguins et aucun ante´ce´dent particulier n’e´tait rapporte´. Depuis l’aˆge de 4 mois, il pre´sentait des pneumopathies re´cidivantes et un muguet buccal traıˆnant pour lesquels le diagnostic de reflux gastro-œsophagien avait e´te´ retenu. A` l’admission le poids e´tait a` moins 3 de´viations standard pour l’aˆge, la tempe´rature e´tait a` 39 8C et l’enfant e´tait de´shydrate´ (stade II). Apre`s soins intensifs, l’e´tat d’hydratation s’e´tait ame´liore´ mais la fie`vre a persiste´ et une douleur est apparue a` la palpation des bras, des avantsbras, des cuisses et des jambes. La mobilisation des deux hanches e´tait douloureuse. Une re´action au point d’injection du BCG a alors e´te´ note´e. Le bilan biologique a montre´ une hyperleucocytose a` 15 000 e´le´ments/mm3 et formule mixte, et une augmentation de la prote´ine C re´active a` 46 mg/L. Le bilan radiologique a re´ve´le´ de multiples le´sions oste´olytiques assez bien limite´es, entoure´es d’une fine oste´ocondensation, sie´geant au niveau de la me´taphyse proximale de l’hume´rus droit et de l’ulna droite (fig. 1a), du tiers supe´rieur et infe´rieur du radius gauche (fig. 1b), de l’extre´mite´ proximale des deux fe´murs et de l’ensemble des deux tibias (fig. 1c). La scintigraphie osseuse a montre´ une hypercaptation pre´coce et diffuse au niveau des os longs, particulie`rement au sein des me´taphyses proximales du fe´mur droit et de l’hume´rus homolate´ral.

http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.04.020 Archives de Pe´diatrie 2014;21:761-764 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

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Figure 1. Radiographies osseuses : a : membre supe´rieur droit : le´sions oste´olytiques assez bien limite´es entoure´es d’une fine oste´ocondensation, sie´geant au niveau de la me´taphyse proximale de l’hume´rus, de l’omoplate et de l’ulna ; b : membre supe´rieur gauche : le´sions oste´olytiques assez bien limite´es entoure´es d’une fine oste´ocondensation, sie´geant au niveau du tiers supe´rieur et infe´rieur du radius ; c : membres infe´rieurs : le´sions oste´olytiques assez bien limite´es entoure´es d’une fine oste´ocondensation, sie´geant au niveau de l’extre´mite´ proximale des deux fe´murs et au niveau du tiers supe´rieur, moyen et infe´rieur des deux tibias.

L’exploration chirurgicale d’une le´sion sie´geant au niveau de l’extre´mite´ proximale du fe´mur droit a permis d’aborder une ge´ode osseuse contenant du pus. L’examen histologique a identifie´ des le´sions granulomateuses mal circonscrites constitue´es de macrophages remplis de nombreux bacilles ; aspect fortement e´vocateur d’une oste´omye´lite a` BCG. Le bilan immunologique a montre´ l’existence d’un de´ficit immunologique combine´ se´ve`re (SCID II T– B+ NK–) : les lymphocytes T e´taient tre`s bas (T3 = 2,5 %, T4 = 0,5 %, T8 =1 %), les lymphocytes B e´taient e´leve´s a` 85,5 % et les taux d’immunoglobulines (Ig) e´taient effondre´s (IgG = 54 mg/mL, IgA absente et IgM = 23 mg/mL). Malgre´ une ame´lioration sous traitement antituberculeux (quadrithe´rapie pendant 2 mois et bithe´rapie pendant 4 mois) et perfusions d’immunoglobulines suivies d’une greffe de moelle osseuse, l’e´volution a e´te´ fatale.

3. Discussion Le vaccin BCG, vaccin le plus utilise´ dans le monde, de´rive d’un isolat de Mycobacte´rium bovis qui a perdu sa virulence [1]. C’est un vaccin vivant de la tuberculose et de la le`pre. Il est habituellement inoffensif chez la plupart des enfants mais peut eˆtre responsable de complications pouvant aller du simple ade´nophlegmon [1] a` des infections ge´ne´ralise´es pouvant eˆtre mortelles [2,3]. La be´ce´gite osseuse tient une place particulie`re ; elle constitue la localisation la plus fre´quente apre`s la lymphade´nite suppure´e [4]. Son incidence est estime´e a` 35 cas par million de doses [1], mais l’incidence re´elle reste

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mal connue. Geisseler et al. [5] ont rapporte´ en 1992 l’existence de 300 cas publie´s. La plus grande fre´quence a e´te´ rapporte´e en Finlande et en Sue`de avec environ 40 cas pour un million de doses. La be´ce´gite osseuse survient ge´ne´ralement 3 mois a` 5 ans apre`s la vaccination [6]. L’atteinte osseuse secondaire a` la disse´mination he´matoge`ne du BCG a e´te´ de´crite pour la premie`re fois par Poisseau en 1941 [5]. Mimouni en 1951 a e´te´ le premier a` rapporter la preuve bacte´riologique de l’implication du BCG au sein d’une le´sion osseuse [6]. Plusieurs facteurs sont incrimine´s dans la survenue d’une be´ce´gite ; il peut s’agir soit d’erreurs techniques [7–9] (nombre e´leve´ de bacilles injecte´s, injection trop profonde. . .) soit d’erreurs programmatiques secondaires au changement de souches de vaccin utilise´ dans diffe´rents pays [10]. Le facteur le plus important selon tous les auteurs est le de´ficit immunitaire signale´ dans plus que 85 % des cas [7,11]. La nature du de´ficit immunitaire a e´te´ diversement appre´cie´e, l’immunode´pression combine´e se´ve`re e´tant fre´quemment rapporte´e, comme dans notre observation. La survenue de telles infections [12] s’explique non pas par un regain de virulence du BCG mais par l’incompe´tence immunitaire de certains enfants vis-a`-vis du bacille. Un de´ficit immunitaire n’est pas toujours identifie´ et certaines infections a` BCG restent idiopathiques. Pour ces cas idiopathiques, certains auteurs [2,13] ont montre´ une susceptibilite´ ge´ne´tique a` transmission autosomique re´cessive vis-a`-vis des Mycobacte´rium. Cette susceptibilite´ a pour support un de´faut d’expression membranaire de l’interfe´ron gamma (INFg) et du TNFa (tumor necrosis factor alpha) indispensables pour l’activation macrophagique. Muszlack et al. [14] ont rapporte´ un

Oste´omye´lite multifocale a` BCG

cas de de´ficit partiel dominant du re´cepteur de l’INFg. L’exploration du de´ficit immunitaire se fait initialement par he´mogramme, dosage ponde´ral des immunoglobulines, se´rologie vaccinale et par un bilan radiologique (radiographie du thorax, scanner thoracique. . .). D’autres explorations plus approfondies sont re´alise´es en 2e intention : phe´notypage lymphocytaire, dosage du CH50, e´tude fonctionnelle des lymphocytes T, e´tude fonctionnelle des polynucle´aires neutrophiles. . .[15]. Contrairement aux oste´omye´lites classiques a` germes banals, la symptomatologie et les signes physiques de la be´ce´gite sont d’installation progressive et peu spe´cifiques [16], ce qui explique les difficulte´s et le retard de diagnostic. Cette affection inte´resse essentiellement les me´taphyses des os longs et parfois l’e´piphyse adjacente. La progression vers l’articulation a rarement e´te´ rapporte´e [4]. Ayadi et al. [17] ont rapporte´ un cas de luxation septique de la hanche secondaire a` une be´ce´gite. Les os des doigts et des orteils constituent une localisation classique [18]. L’atteinte du sternum et des coˆtes est rare, la localisation rachidienne contrairement a` l’infection tuberculeuse est exceptionnelle [4]. L’aspect radiologique classique est celui d’une oste´olyse assez bien limite´e habituellement sans condensation pe´riphe´rique ni re´action pe´rioste´e. Chez les enfants immunocompe´tents, une le´sion solitaire entoure´e d’une condensation pe´riphe´rique a e´te´ de´crite par certains auteurs [1]. Cependant, a` un stade pre´coce les radiolographies peuvent eˆtre normales ou montrer une de´mine´ralisation re´gionale, ce qui contribue au retard de diagnostic [19]. Plusieurs diagnostics diffe´rentiels peuvent eˆtre discute´s, essentiellement les me´tastases de neuroblastomes, la leuce´mie, l’oste´omye´lite multifocale et l’histiocytose X. Le diagnostic de certitude repose sur des renseignements anatomopathologiques ou bacte´riologiques. Casanova et al. [12] ont de´crit 2 types de le´sions histologiques qui ont une corre´lation pronostique : les granulomes tuberculoı¨des, bien diffe´rencie´s et bien limite´s sans bacilles visibles, observe´s dans un tiers des cas, sont associe´s a` un tre`s bon pronostic. Les granulomes mal diffe´rencie´s et mal limite´s, ou` les bacilles visibles sont abondants, sont associe´s le plus souvent au de´ce`s du patient. Chez les enfants immunocompe´tents, l’aspect de granulome tuberculeux typique est possible. L’isolement du bacille est difficile a` cause de sa faible virulence. Il peut eˆtre isole´ soit par des me´thodes classiques (examen microscopique ou culture) soit par les me´thodes mole´culaires : re´action de polyme´risation en chaıˆne (PCR), notamment [20]. L’atteinte osseuse peut eˆtre associe´e a` d’autres localisations visce´rales notamment les poumons, le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, re´alisant une be´ce´gite ge´ne´ralise´e dont le pronostic est extreˆmement se´ve`re [20]. Le traitement de la be´ce´gite osseuse reste mal codifie´. Il repose essentiellement sur les antituberculeux, doit comporter au minimum isoniazide et rifampicine et doit eˆtre prolonge´ [11]. La chirurgie par curetage des le´sions osseuses reste re´serve´e aux le´sions assez volumineuses ou fistulise´es [20]. La gue´rison avec ou sans

se´quelles minimes est possible. Cependant, le pronostic de cette affection reste grave et de´pend de plusieurs facteurs notamment du terrain et de l’aspect anatomopathologique. La greffe de moelle osseuse, comportant des cellules naı¨ves totipotentes (CD45 + ), repre´sente actuellement le seul traitement du de´ficit immunitaire cellulaire se´ve`re. Le traitement pre´ventif est de grand inte´reˆt. Le report de la vaccination a` la fin du 3e mois est plus efficace et entraıˆne moins de complications [21,22]. Certains auteurs ont montre´ que l’administration de la moitie´ de la dose e´tait suffisante et avait beaucoup moins d’effets inde´sirables [21]. Actuellement, des e´tudes sur de nouveaux vaccins plus efficaces sont en cours [21]. Certains pays comme l’Allemagne et l’Autriche, qui ont arreˆte´ la vaccination par le BCG, ne rapportent pas de recrudescence de la tuberculose. La Sue`de a arreˆte´ la vaccination ge´ne´ralise´e par le BCG en 1975 : les donne´es e´pide´miologiques ont montre´ une augmentation de l’incidence de la tuberculose de l’enfant, ce qui a entraıˆne´ un renforcement des mesures visant a` vacciner les enfants a` risque [9,21]. Enfin, il faut rappeler que ce vaccin doit eˆtre contre-indique´ en cas de de´ficit immunitaire.

4. Conclusion L’oste´omye´lite secondaire a` la vaccination par le BCG est une entite´ rare mais grave qui touche essentiellement les enfants immunode´prime´s. Elle pose essentiellement un proble`me diagnostique, la certitude, qui ne peut eˆtre qu’histologique ou bacte´riologique, e´tant parfois difficile a` obtenir.

De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.

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