Übersicht | Review article
Autoinflammationssyndrome – kutane Manifestationen Autoinflammatory syndromes – cutaneous manifestations
Autoren
B. Meier1 L.E. French1
Institut
1 Klinik für Dermatologie am Universitätsspital Zürich
Dermatologie
Einleitung ▼
Übersicht | Review article
Schlüsselwörter Autoinflammationssyndrome schubweises Auftreten Inflammasom proinflammatorische Zytokine
q q q q
Keywords autoinflammatory syndromes batch-wise appearance inflammasome pro-inflammatory cytokines
q q q q
Autoinflammationssyndrome sind eine neue und wachsende Gruppe entzündlicher Erkrankungen, die durch wiederkehrende Episoden systemischer Entzündung ohne das Vorhandensein von Pathogenen, Autoantikörpern oder spezifischen T-Zellen charakterisiert sind. Die Ursache dieser Erkrankungen ist eine Dysfunktion des angeborenen Immunsystems, die erworbene Immunität scheint hierbei eine untergeordnete Rolle zu spielen [13]. Bei den Autoinflammationssyndromen ist die Haut sehr häufig beteiligt. Sie ist das größte Organ unseres Körpers und als solches ständig Pathogenen und anderen Umwelteinflüssen ausgesetzt. In den meisten Fällen ist eine Entzündung der Haut ein Schutzmechanismus gegen Verletzungen oder Pathogene
[12]. Es spielen sich aber in der Haut auch Immunantworten ab, die chronische Entzündung und Autoinflammation verursachen können [23]. Die angeborene Immunität ist die erste Reaktion unseres Körpers auf Pathogene (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) und Gefahrensignale (danger-associated molecular patterns, DAMP). Die Erkennung dieser PAMP und DAMP wird durch Rezeptoren vermittelt, z. B. Toll-likeRezeptoren, C-Lectin-Rezeptoren, Rig-like-Rezeptoren und intrazelluläre NOD-like-Rezeptoren (NLRP1, NLRP3 und NLRC4), welche die Fähigkeit besitzen nach Aktivierung durch PAMP und DAMP im Zytoplasma der Zelle zytosolische Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasome, zu bilden. Dadurch wird die Protease Caspase-1 ak-
DAMPs
PAMPs
PAMPs
TLR
Augen/Ohren
DAMPs NF-κB
Gelenke
NLRP3
NLRP12
PSTPIP
ASC Pro-Caspase-1 NF-κB
eingereicht 03.03.2014 akzeptiert 12.05.2014
Pro-IL1β
PYRIN
Haut Caspase-1
GenTranskription Pro-IL1β
Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370159 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1468–1472 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Lars E. French Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Zürich Gloriastrasse 31 8091 Zürich, Schweiz eMail [email protected]
Gastroinstinaltrakt
Nucleus
ROS
Pro-IL1β
IL1β
Pro-IL1β
IL1β
IL1β
Fieber
IL1β
ROS
Abb. 1 Ausgewählte Signalwege bei der Entwicklung von Autoinflammationssyndromen [14]. PAMP (pathogen-associated molecular patterns) und DAMP (danger-associated molecular patterns) binden an Toll-like-Rezeptoren (TLR) in der Zellmembran. Hierdurch wird NF-κB (nuclear factor-κB) aktiviert, welches in den Zellkern wandert und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) freisetzt und als Transkriptionsfaktor von IL-1β wirkt. Zum anderen wird durch die Bindung der PAMP und DAMP an NLRP3 die Bildung des Inflammasoms initiiert, wodurch Caspase-1 aktiviert wird, das wiederum IL-1β aktiviert. Freigesetztes IL-1β führt zu einer starken lokalen und systemischen Entzündungsreaktion. NLR = nucleotide oligomerization domain-like receptors; NLRPs = NLRs with pyrin-domain-containing proteins; PSTPIP = proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein.
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1468
Übersicht | Review article
Tab. 1
1469
Übersicht über die verschiedenen Formen von Autoinflammationssyndromen [18].
Syndrom
Verantwortliches Gen Pathomechanismus
Hautbeteiligung
MEFV (Pyrin)
Erysipelartiges Erythem in der
Hereditäre Fiebersyndrome Familiäres Mittelmeerfieber
IL-1β-Aktivierungsstörung
Fuß-/Knöchelregion Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) 3Familiäres Kälte-Autoinflammations-Syndrom (FCAS1)
NLRP3
3Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
NLRP3
IL-1β-Aktivierungsstörung
Urtikarielles Ekzem Urtikarielles Ekzem
3CINCA (chronisch-infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndr.)/ NLRP3
Makulopapulöses oder urtikarielles
NOMID (neonatal-onset multisystemic inflammatory disease)
Exanthem
Guadeloupe Variant Periodic Fever Syndrome (FCAS2)
NLRP12
IL-1β-Aktivierungsstörung
Juckendes/brennendes Exanthem
TNF-α-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
TNFRSF1A
Protein-Faltungsstörung
Erysipelartig, Exantheme, Urtikaria,
Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome (HIDS)
Mevalonatkinase
IL-1β-Aktivierungsstörung
periorbitale Ödeme, aphtöse Stomatitis Makulopapulöses Ekzem, Petechien, Purpura, Schleimhautulzera Schnitzler-Syndrom
komplex
unbekannt
Urtikaria
Morbus Still
komplex
unbekannt
Keinfleckiges, lachsfarbenes Exanthem
Morbus Still, adulte Form
komplex
unbekannt
Flüchtiges makulopapulöses Exanthem
Defizienz des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (DIRA)
IL-1Ra
IL-1β-Aktivierungsstörung
Pusteln, orale Ulzera, Hyperkeratose
Defizienz des Interleukin-36-Rezeptorantagonisten (DITRA)
IL-36Ra
Zytokin-Dysregulierung
Pustulöses Exanthem
Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-Osteitis-Syndrom
komplex
unbekannt
Akne, palmoplantare Pustulose, Pyoder-
Autoinflammationssyndrome der Haut und Knochen
(SAPHO-Syndrom)
ma gangrenosum, Sweet-Syndrom
Pyogene Erkrankungen Pyogene-Arthritis-mit-Pyoderma-Gangrenosum-und-Akne-Syn-
PSTPIP1
IL-1β-Aktivierungsstörung
Pyoderma Gangrenosum, Akne
Blau-Syndrom
NOD2 /CARD15
NF-κB-Aktivierungsstörung
Ichthyosiformes, papulöses und
Morbus Crohn
ATG16L1, IRGM, NOD2 NF-κB-Aktivierungsstörung
drom (PAPA-Syndrom) Granulomatöse Erkrankungen schuppendes Exanthem Erythema nodosum, Morbus Crohn der Haut, Pyoderma gangrenosum Metabolische Erkrankungen Gicht/Pseudogicht
komplex
IL-1β-Aktivierungsstörung
Gichttophi
Diabetes mellitus
komplex
IL-1β-Aktivierungsstörung
Exsikationsekzem, Prurigo simplex, Purpura, diabetische Dermopathie
Komplementstörungen Hämolytisch-urämisches Syndrom
Komplementfaktor B,
C3b-Regulierungsstörung
Petechien
Komplementfaktor B
C3b-Aktivierungsstörung
keine
komplex
Funktionsstörung zytotoxi-
Makulopapulöses Exanthem
H und I, CD46 Altersabhängige Macula-Degeneration Makrophagen-Aktivierungsstörung Primäre und sekundäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose
scher T-Zellen mit kompensatorisch erhöhter MakrophagenAktivierung
tiviert, was wiederum zur Aktivierung und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 führt [7, 30]. Bei einer Mutation in dem für NLRP3 codierenden Gen kann es zur konstitutiven Aktivierung des Inflammasoms und somit zu einem chronisch rekurrierenden Entzündungszustand kommen. Des Weiteren kann Autoinflammation durch übermäßige Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden (q Abb. 1). Andere Mechanismen der Autoinflammation sind beispielsweise Proteinfaltungsstörungen wie TNFα-assoziierte Syndrome oder Komplementbildungsstörungen (q Tab. 1).
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome ▼ Ätiologie und Pathogenese Unter dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS) wird eine Gruppe sehr seltener Krankheitsbilder zusammengefasst, die durch eine autosomal-dominant vererbte oder sporadisch auftretende Mutation im NRLP3 (Cryopyrin)-Gen [2] verursacht werden. Die Mutation führt zu einer konstitutiven Aktivierung der Caspase-1 und folglich zu unkontrollierter und übermäßiger Aktivierung von IL-1β.
Klinische Manifestationen Das familiäre Kälte-Autoinflammations-Syndrom (FCAS) ist die mildeste Form der CAPS. Die ersten Symptome treten oft Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
Idiopathische Fiebersyndrome
Übersicht | Review article
schon direkt nach der Geburt auf. Die Krankheitsperioden beginnen meist 2–3 Stunden nach Kälteexposition und äußern sich durch urtikarielle Hautausschläge, begleitet durch Fieber, Konjunktivitis, Arthralgien, Schwitzen und Kopfschmerzen. Die Symptome sind am stärksten nach etwa 6–8 Stunden und dauern insgesamt bis zu 24 Stunden an [14]. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) manifestiert sich in der Regel später als FCAS. Es äußert sich durch wiederkehrende Episoden urtikarieller Hautläsionen, Arthralgien, Myalgien, Episkleritis und Uveitis. Im Gegensatz zum FCAS wird das MWS nicht durch Kälteexposition oder andere Faktoren hervorgerufen. Es kann von einer entzündliche Nervenbeteiligung begleitet sein, die sich zunächst mit Übelkeit und Kopfschmerzen äußert und schließlich Hör- und Visusverlust verursachen kann. Bei etwa einem Viertel der Patienten entwickelt sich außerdem eine Amyloidose [14]. Das chronische infantile neuro-kutaneo-artikuläre Syndrom (CINCA-Syndrom), oder auch NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disorder), ist die schwerste Form dieses Symptomenkreises. Die Patienten leiden meist direkt nach Geburt an Exanthemen, Fieber und Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und aseptischer Meningitis. Bei etwa der Hälfte der Patienten entwickelt sich außerdem eine schwerwiegende Arthropathie, die zu Missbildungen führen kann. Die makulopapulösen oder urtikariellen Exantheme treten bereits direkt nach Geburt auf und persisitieren bis ins hohe Alter in unterschiedlicher Intensität [11].
Diagnose Laborchemisch zeigen sich stark erhöhte Akute-Phase-Proteine wie das C-reaktive Protein und das Serum-Amyloid-A, sowie weitere Zeichen systemischer Entzündung wie beispielsweise Leukozytose. Bei Verdacht auf CAPS sollte dieses mittels genetischer Untersuchung bestätigt werden. In den meisten Fällen kann eine Mutation im Exon 3 der NACHT-Domäne des NLRP3-Gens nachgewiesen werden. Bei Hautbeteiligung kann außerdem eine histologische Untersuchung betroffener Läsionen wegweisend sein. Ein charakteristisches Merkmal ist die Infiltration neutrophiler Granulozyten in die retikuläre Dermis, die häufig perivaskulär oder in der Nähe ekkriner Schweißdrüsen lokalisiert ist [40].
Therapie Die Behandlung richtet sich in erster Linie gegen IL-1. Hierfür eignen sich der IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra [15, 20] oder der IL-1β-Antikörper Canakinumab [21, 22].
kurzgefasst
zen Arm des Chromosoms 15 verursacht wird. Das Genprodukt von PSTPIP1 bindet an Pyrin, welches das Inflammasom und somit die Produktion von aktivem IL-1β aktiviert [32] (q Abb. 1).
Klinische Manifestationen Erste Symptome treten bereits in der frühen Kindheit auf. Schübe werden häufig durch Mikrotraumen hervorgerufen und äußern sich als sterile Arthritiden in den großen Gelenken mit massiver Infiltration neutrophiler Granulozyten. Es entwickeln sich zudem Pyoderma gangraenosum und eine stark ausgeprägte zystische Akne [32] (q Abb. 2).
Abb. 2 Schwere Akne am Rücken bei einem Patienten mit PAPA-Syndrom (Fotografie freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. A. Geusau & Prof. Dr. G. Stingl, Medizinische Universität Wien).
Diagnose Die Diagnose kann aufgrund des klinischen Bildes gestellt werden, wenn die drei Krankheitsbilder Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne gemeinsam auftreten. Häufig werden erhöhte Mengen an IL-1β und an TNF-α in mononukleären Zellen des Blutes nachgewiesen. Zudem kann die Mutation im PSTPIP1-Gen mittels genetischer Untersuchung nachgewiesen werden [9].
Therapie Kortikosteroide eignen sich sehr gut, um Arthritisschübe zu behandeln. Bei den Hautläsionen wurde ein größerer Erfolg bei der Behandlung mit TNFα-Blockern wie beispielsweise Infliximab oder Etanercept [8, 34] und dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra [5, 10] festgestellt.
kurzgefasst Das PAPA-Syndrom wird charakterisiert durch Arthritiden in den großen Gelenken, Pyoderma gangraenosum und Akne.
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome werden durch eine Mutation im NLRP3-Gen verursacht.
Pyogene Arthritis mit Pyoderma gangrenosum und Akne-Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Pyogene Arthritis mit Pyoderma Gangrenosum und Akne-Syndrom (PAPA-Syndrom) ist eine seltene vererbbare Erkrankung, die durch eine autosomal-dominante Mutation im PSTPIP1 (prolineserine-threonine-phosphatase interactive protein 1) auf dem kur-
Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-OsteitisSyndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-Osteitis-Syndrom (SAPHO-Syndrom) ist eine komplexe Erkrankung, die durch die Kombination muskuloskelettaler und dermatologischer Symptome charakterisiert wird und in allen Altersklassen auftritt. Die Pathogenese ist noch nicht ausreichend erklärt; es wird über ein gehäuftes Auftreten von Mutationen im HLA-B27-Gen berichtet [28].
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1470
Übersicht | Review article
Die typischen Merkmale des SAPHO-Syndroms sind Osteitis und Hyperostose, weshalb die Patienten an starken Schmerzen leiden. Zu den Hautmanifestationen gehören die palmoplantare Pustulose, eine schwere Akne, Pyoderma gangraenoseum und in manchen Fällen das Sweet-Syndrom [24].
Diagnose Es wurden bestimmte Kriterien zur Diagnose eines SAPHO-Syndroms festgelegt, die unter anderem eine schwere Akne und eine palmoplantare Pustulose mit einschließen (q Tab. 2). Tab. 2 Diagnostische Kriterien nach Benhamou zur Diagnose des SAPHOSyndroms. Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
3 Schwere Akne
3 Septische Osteomyelitis
3 Palmoplantare Pustulose
3 Infektiöse Thoraxwand-Arthritis
3 Hyperostose mit oder ohne
3 Infektiöse palmoplantare Pustulose
Hautbeteiligung 3 Chronisch rekurrierende multifokale 3 Palmoplantare Keratodermie Osteomyelitis mit oder ohne
3 Diffuse idiopathische Hyperostose
Hautbeteiligung
3 Osteoartikuläre Manifestation einer Retinoidtherapie
Therapie Zur Behandlung des SAPHO-Syndroms werden in den meisten Fällen zunächst nicht-steroidale Analgetika eingesetzt. Sollten Patienten auf diese Therapie nicht gut ansprechen, können außerdem Kortikosteroide gegeben werden, die insbesondere als Injektionen in die betroffenen Gelenke gute Wirkung zeigen. Um die Steroidkonzentration gering zu halten, können außerdem Methotrexat, Sulfasalazin, oder Azathioprin verabreicht werden [16]. Eine erfolgreiche Behandlung der Osteomyelitis konnte mit Bisphosphonaten gezeigt werden [17]. In therapierefraktären Fällen zeigten Biologicals wie der TNF-α-Blocker Infliximab gute Erfolge [4]. Colchizin und Anakinra erwiesen sich ebenfalls als wirksam [19, 38].
kurzgefasst Das SAPHO-Syndrom äußert sich neben den schmerzhaften Skelettmanifestationen Osteitis und Hyperostose durch starke Hauterscheinungen wie palmoplantare Pustulose, schwere Akne und Pyoderma gangraenosum.
des NOD2-Rezeptors, was eine erhöhte Aktivierung von NF-κB und somit einen anhaltenden Entzündungszustand zur Folge hat [37].
Klinische Manifestation Die Erkrankung beginnt in den frühen Lebensjahren und manifestiert sich zum einen an den Gelenken mit einer polyartikulären Arthritis, zum anderen an den Augen mit einer Uveitis, der Entwicklung eines Katarakts oder eines Glaukoms. 90 % der Patienten weisen außerdem eine Hautbeteiligung auf. Typischerweise zeigt sich diese als bräunlicher, ichthyosiformer und schuppender Ausschlag [26, 31].
Diagnose Die klinische Beurteilung des Patienten ist ein wichtiger Teil der Diagnosestellung. Wegweisend ist die Kombination aus Gelenk-, Augen- und Hautbeteiligung. Zum anderen sollte ein Nachweis von Granulomen mittels Biopsien der Haut oder der Gelenke erfolgen. Bei ausreichendem Verdacht kann außerdem eine Genanalyse angeschlossen werden [11].
Therapie Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva wie Cyclosporin A oder Methotrexat. Auch eine Blockade von TNF-α (Infliximab) oder IL-1β (Canakinumab) erwies sich laut neuerer Berichte als wirksam [3, 27]. Des Weiteren zeigte Thalidomid eine hohe Wirksamkeit [39].
kurzgefasst Das Blau-Syndrom wird charakterisiert durch granulomatöse Entzündungen der Gelenke, der Haut und der mittleren Augenhaut.
TNFα-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das TNF-α-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist das am weitesten verbreitete Autoinflammationssyndrom. Die Patienten erkranken meist in den ersten drei Lebensjahren, jedoch kann sich die Krankheit auch in höherem Alter manifestieren. Das verantwortliche Gen TNFRSF1A codiert für den TNFRezeptor I, die genaue Krankheitsentstehung ist jedoch noch nicht endgültig geklärt [14].
Klinische Manifestation Blau-Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Blau-Syndrom, oder die familiäre juvenile sytemische Granulomatose, ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die durch nicht-verkäsende granulomatöse Entzündungen der Gelenke, der Haut und der mittleren Augenhaut charakterisiert wird. Verantwortlich ist eine Mutation in der NACHT-Domain des NOD2 /CARD15-Gens [33]. NOD2 /CARD15 gehört zur der Familie intrazellulärer Rezeptoren, die bakterielle Peptidoglykane binden. Nach Stimulierung von NOD2 /CARD15 wird NF-κB aktiviert und pro-IL-1β Caspase-abhängig aktiviert und freigesetzt [11]. Die Mutation in der NACHT-Domäne des NOD2 /CARD15-Gens bewirkt eine konstitutive Stimulierung
Krankheitsschübe treten etwa 6-mal jährlich auf und persistieren mehrere Wochen. Sie werden häufig durch körperliche Betätigung ausgelöst. Es entwickeln sich Fieber, Myalgien, Arthralgien und Konjunktivitis. Charakteristisch sind ein periorbitales Ödem und ein starker Hautbefall mit Exanthemen aus sattroten, urtikariellen Plaques, die sehr schmerzhaft sind. Bei 14–25 % der Patienten entwickelt sich außerdem eine Amyloidose [24, 29, 35].
Diagnose Histologisch zeigt sich ein mononukleäres, perivaskuläres Infiltrat in der subkutanen Faszie mit gelegentlichem Auftreten einer Pannikulitis. Des Weiteren sind die Akute-Phase-Proteine und TNF-α im Serum erhöht. Die eindeutige Diagnose erfolgt mittels eines Nachweises einer Mutation im TNFRSF1A-Gen [14].
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
Klinische Manifestationen
1471
Übersicht | Review article Therapie Kortikosteroide zeigen kurzfristig eine gute Wirksamkeit [1]. Allerdings kommt es meist zu einer Toleranzentwicklung, weshalb die Dosierung für eine ausreichende Wirksamkeit meist erhöht werden muss. Während das Ansprechen auf den TNF-α-Blocker Etanercept unterschiedlich ist, zeigen neuere Studien ein sehr gutes Therapieansprechen auf den Interleukin-1-Rezeptorblocker Anakinra [6, 25]. Ebenso wurden neuerdings auch Erfolge mit dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab verzeichnet [36].
kurzgefasst Das TNFα-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom ist das am weitesten verbreitete Autoinflammationssyndrom.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Autoinflammationssyndrome sind eine neue und wachsende Gruppe entzündlicher Erkrankungen, die sich durch lokale oder systemische Entzündungszeichen äußern können. 3Aufgrund ihrer Seltenheit werden die Autoinflammationssyndrome häufig nicht oder erst sehr spät als solche erkannt und diagnostiziert. Bei schubweisem, gleichzeitigem Auftreten mehrerer entzündlicher Symptome sollte immer an ein Autoinflammationssyndrom gedacht und entsprechende diagnostische Maßnahmen eingeleitet werden. 3Die Therapie umfasst unter anderem immunsupprimierende Medikamente wie Methotrexat oder Azathioprin, der Fokus liegt jedoch inzwischen auf gezielten Therapien mittels Antagonisierung oder Hemmung der beteiligten entzündlichen Zytokine wie TNFα, IL-1β oder des IL-1-Rezeptors.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Aguado Gil L, Irarrazaval-Armendáriz I, Pretel-Irazabal M. Advances in the diagnosis and treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 617–622 2 Arostegui JI, Aldea A, Modesto C et al. Clinical and genetic heterogeneity among Spanish patients with recurrent autoinflammatory syndromes associated with the CIAS1/PYPAF1/NALP3 gene. Arthritis Rheum 2004; 50: 4045–4050 3 Arostegui JI, Arnal C, Merino R et al. NOD2 gene-associated pediatric granulomatous arthritis: clinical diversity, novel and recurrent mutations, and evidence of clinical improvement with interleukin-1 blockade in a Spanish cohort. Arthritis Rheum 2007; 56: 3805–3813 4 Ben Abdelghani K, Dran DG, Gottenberg JE et al. Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome. J Rheumatol 2010; 37: 1699–1704 5 Brenner M, Ruzicka T, Plewig G et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol 2009; 161: 1199–1201 6 Cattalini M, Meini A, Monari P et al. Recurrent migratory angioedema as cutaneous manifestation in a familiar case of TRAPS: dramatic response to Anakinra. Dermatol Online J 2013; 19: 20405 7 Contassot E, Beer HD, French LE. Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13590 8 Cortis E, De Benedetti F, Insalaco A et al. Abnormal production of tumor necrosis factor (TNF) – alpha and clinical efficacy of the TNF inhibitor etanercept in a patient with PAPA syndrome [corrected]. J Pediatr 2004; 145: 851–855 9 Demidowich AP, Freeman AF, Kuhns DB et al. Brief report: genotype, phenotype, and clinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne). Arthritis Rheum 2012; 64: 2022–2027
10 Dierselhuis MP, Frenkel J, Wulffraat NM et al. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 406– 408 11 Federici S, Caorsi R, Gattorno M. The autoinflammatory diseases. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13602 12 Feldmeyer L, Werner S, French LE et al. Interleukin-1, inflammasomes and the skin. Eur J Cell Biol 2010; 89: 638–644 13 Galeazzi M, Gasbarrini G, Ghirardello A et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheumatol 2006; 24(40): S79–85 14 Hashkes PJ, Toker O. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012; 59: 447–470 15 Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 2583–2584 16 Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K et al. SAPHO syndrome: a longterm follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum 1999; 29: 159–171 17 Just A, Adams S, Brinkmeier T et al. P Successful treatment of primary chronic osteomyelitis in SAPHO syndrome with bisphosphonates. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 657–660 18 Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784–790 19 Kim CH, Kadhim S, Julien C. Treatment of Pain in SAPHO (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, and Osteitis) Syndrome. PM R 2014; 6: 92–95 20 Kone-Paut I, Galeotti C. Anakinra for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 7–18 21 Kuemmerle-Deschner JB, Haug I. Canakinumab in patients with cryopyrinassociated periodic syndrome: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5: 315–329 22 Lachmann HJ, Lowe P, Felix SD et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med 2009; 206: 1029–1036 23 Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nature reviews. Immunology 2009; 9: 679–691 24 Nguyen MT, Borchers A, Selmi C et al. The SAPHO syndrome. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 254–265 25 Obici L, Meini A, Cattalini M et al. Favourable and sustained response to anakinra in tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) with or without AA amyloidosis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1511–1512 26 Punzi L, Furlan A, Podswiadek M et al. Clinical and genetic aspects of Blau syndrome: a 25-year follow-up of one family and a literature review. Autoimmun Rev 2009; 8: 228–232 27 Rose CD, Wouters CH, Meiorin S et al. Pediatric granulomatous arthritis: an international registry. Arthritis Rheum 2006; 54: 3337–3344 28 Salles M, Olive A, Perez-Andres R et al. The SAPHO syndrome: a clinical and imaging study. Clin Rheumatol 2011; 30: 245–249 29 Schmaltz R, Vogt T, Reichrath J. Skin manifestations in tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Dermatoendocrinol 2010; 2: 26–29 30 Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell 2010; 140: 821–832 31 Sfriso P, Caso F, Tognon S et al. Blau syndrome, clinical and genetic aspects. Autoimmun Rev 2012; 12: 44–51 32 Smith EJ, Allantaz F, Bennett L et al. Clinical, Molecular, and Genetic Characteristics of PAPA Syndrome: A Review. Curr Genom 2010; 11: 519–527 33 Snyers B, Dahan K. Blau syndrome associated with a CARD15/NOD2 mutation. Am J Ophthalmol 2006; 142: 1089–1092 34 Stichweh DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatr Dermatol 2005; 22: 262–265 35 Toro JR, Aksentijevich I, Hull K et al. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch Dermatol 2000; 136: 1487–1494 36 Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011; 63: 1151–1155 37 van Duist MM, Albrecht M, Podswiadek M et al. A new CARD15 mutation in Blau syndrome. Eur J Hum Genet 2005; 13: 742–747 38 Wendling D, Prati C, Aubin F. Anakinra treatment of SAPHO syndrome: short-term results of an open study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1098– 1100 39 Yasui K, Yashiro M, Tsuge M et al. Thalidomide dramatically improves the symptoms of early-onset sarcoidosis/Blau syndrome: its possible action and mechanism. Arthritis and Rheum 2010; 62: 250–257 40 Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-associated periodic syndrome: an update on diagnosis and treatment response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11: 12–20
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1472
Autoinflammationssyndrome – kutane Manifestationen Autoinflammatory syndromes – cutaneous manifestations
Autoren
B. Meier1 L.E. French1
Institut
1 Klinik für Dermatologie am Universitätsspital Zürich
Dermatologie
Einleitung ▼
Übersicht | Review article
Schlüsselwörter Autoinflammationssyndrome schubweises Auftreten Inflammasom proinflammatorische Zytokine
q q q q
Keywords autoinflammatory syndromes batch-wise appearance inflammasome pro-inflammatory cytokines
q q q q
Autoinflammationssyndrome sind eine neue und wachsende Gruppe entzündlicher Erkrankungen, die durch wiederkehrende Episoden systemischer Entzündung ohne das Vorhandensein von Pathogenen, Autoantikörpern oder spezifischen T-Zellen charakterisiert sind. Die Ursache dieser Erkrankungen ist eine Dysfunktion des angeborenen Immunsystems, die erworbene Immunität scheint hierbei eine untergeordnete Rolle zu spielen [13]. Bei den Autoinflammationssyndromen ist die Haut sehr häufig beteiligt. Sie ist das größte Organ unseres Körpers und als solches ständig Pathogenen und anderen Umwelteinflüssen ausgesetzt. In den meisten Fällen ist eine Entzündung der Haut ein Schutzmechanismus gegen Verletzungen oder Pathogene
[12]. Es spielen sich aber in der Haut auch Immunantworten ab, die chronische Entzündung und Autoinflammation verursachen können [23]. Die angeborene Immunität ist die erste Reaktion unseres Körpers auf Pathogene (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) und Gefahrensignale (danger-associated molecular patterns, DAMP). Die Erkennung dieser PAMP und DAMP wird durch Rezeptoren vermittelt, z. B. Toll-likeRezeptoren, C-Lectin-Rezeptoren, Rig-like-Rezeptoren und intrazelluläre NOD-like-Rezeptoren (NLRP1, NLRP3 und NLRC4), welche die Fähigkeit besitzen nach Aktivierung durch PAMP und DAMP im Zytoplasma der Zelle zytosolische Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasome, zu bilden. Dadurch wird die Protease Caspase-1 ak-
DAMPs
PAMPs
PAMPs
TLR
Augen/Ohren
DAMPs NF-κB
Gelenke
NLRP3
NLRP12
PSTPIP
ASC Pro-Caspase-1 NF-κB
eingereicht 03.03.2014 akzeptiert 12.05.2014
Pro-IL1β
PYRIN
Haut Caspase-1
GenTranskription Pro-IL1β
Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370159 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1468–1472 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Lars E. French Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Zürich Gloriastrasse 31 8091 Zürich, Schweiz eMail [email protected]
Gastroinstinaltrakt
Nucleus
ROS
Pro-IL1β
IL1β
Pro-IL1β
IL1β
IL1β
Fieber
IL1β
ROS
Abb. 1 Ausgewählte Signalwege bei der Entwicklung von Autoinflammationssyndromen [14]. PAMP (pathogen-associated molecular patterns) und DAMP (danger-associated molecular patterns) binden an Toll-like-Rezeptoren (TLR) in der Zellmembran. Hierdurch wird NF-κB (nuclear factor-κB) aktiviert, welches in den Zellkern wandert und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) freisetzt und als Transkriptionsfaktor von IL-1β wirkt. Zum anderen wird durch die Bindung der PAMP und DAMP an NLRP3 die Bildung des Inflammasoms initiiert, wodurch Caspase-1 aktiviert wird, das wiederum IL-1β aktiviert. Freigesetztes IL-1β führt zu einer starken lokalen und systemischen Entzündungsreaktion. NLR = nucleotide oligomerization domain-like receptors; NLRPs = NLRs with pyrin-domain-containing proteins; PSTPIP = proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein.
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1468
Übersicht | Review article
Tab. 1
1469
Übersicht über die verschiedenen Formen von Autoinflammationssyndromen [18].
Syndrom
Verantwortliches Gen Pathomechanismus
Hautbeteiligung
MEFV (Pyrin)
Erysipelartiges Erythem in der
Hereditäre Fiebersyndrome Familiäres Mittelmeerfieber
IL-1β-Aktivierungsstörung
Fuß-/Knöchelregion Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) 3Familiäres Kälte-Autoinflammations-Syndrom (FCAS1)
NLRP3
3Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
NLRP3
IL-1β-Aktivierungsstörung
Urtikarielles Ekzem Urtikarielles Ekzem
3CINCA (chronisch-infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndr.)/ NLRP3
Makulopapulöses oder urtikarielles
NOMID (neonatal-onset multisystemic inflammatory disease)
Exanthem
Guadeloupe Variant Periodic Fever Syndrome (FCAS2)
NLRP12
IL-1β-Aktivierungsstörung
Juckendes/brennendes Exanthem
TNF-α-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
TNFRSF1A
Protein-Faltungsstörung
Erysipelartig, Exantheme, Urtikaria,
Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome (HIDS)
Mevalonatkinase
IL-1β-Aktivierungsstörung
periorbitale Ödeme, aphtöse Stomatitis Makulopapulöses Ekzem, Petechien, Purpura, Schleimhautulzera Schnitzler-Syndrom
komplex
unbekannt
Urtikaria
Morbus Still
komplex
unbekannt
Keinfleckiges, lachsfarbenes Exanthem
Morbus Still, adulte Form
komplex
unbekannt
Flüchtiges makulopapulöses Exanthem
Defizienz des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (DIRA)
IL-1Ra
IL-1β-Aktivierungsstörung
Pusteln, orale Ulzera, Hyperkeratose
Defizienz des Interleukin-36-Rezeptorantagonisten (DITRA)
IL-36Ra
Zytokin-Dysregulierung
Pustulöses Exanthem
Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-Osteitis-Syndrom
komplex
unbekannt
Akne, palmoplantare Pustulose, Pyoder-
Autoinflammationssyndrome der Haut und Knochen
(SAPHO-Syndrom)
ma gangrenosum, Sweet-Syndrom
Pyogene Erkrankungen Pyogene-Arthritis-mit-Pyoderma-Gangrenosum-und-Akne-Syn-
PSTPIP1
IL-1β-Aktivierungsstörung
Pyoderma Gangrenosum, Akne
Blau-Syndrom
NOD2 /CARD15
NF-κB-Aktivierungsstörung
Ichthyosiformes, papulöses und
Morbus Crohn
ATG16L1, IRGM, NOD2 NF-κB-Aktivierungsstörung
drom (PAPA-Syndrom) Granulomatöse Erkrankungen schuppendes Exanthem Erythema nodosum, Morbus Crohn der Haut, Pyoderma gangrenosum Metabolische Erkrankungen Gicht/Pseudogicht
komplex
IL-1β-Aktivierungsstörung
Gichttophi
Diabetes mellitus
komplex
IL-1β-Aktivierungsstörung
Exsikationsekzem, Prurigo simplex, Purpura, diabetische Dermopathie
Komplementstörungen Hämolytisch-urämisches Syndrom
Komplementfaktor B,
C3b-Regulierungsstörung
Petechien
Komplementfaktor B
C3b-Aktivierungsstörung
keine
komplex
Funktionsstörung zytotoxi-
Makulopapulöses Exanthem
H und I, CD46 Altersabhängige Macula-Degeneration Makrophagen-Aktivierungsstörung Primäre und sekundäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose
scher T-Zellen mit kompensatorisch erhöhter MakrophagenAktivierung
tiviert, was wiederum zur Aktivierung und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 führt [7, 30]. Bei einer Mutation in dem für NLRP3 codierenden Gen kann es zur konstitutiven Aktivierung des Inflammasoms und somit zu einem chronisch rekurrierenden Entzündungszustand kommen. Des Weiteren kann Autoinflammation durch übermäßige Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden (q Abb. 1). Andere Mechanismen der Autoinflammation sind beispielsweise Proteinfaltungsstörungen wie TNFα-assoziierte Syndrome oder Komplementbildungsstörungen (q Tab. 1).
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome ▼ Ätiologie und Pathogenese Unter dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS) wird eine Gruppe sehr seltener Krankheitsbilder zusammengefasst, die durch eine autosomal-dominant vererbte oder sporadisch auftretende Mutation im NRLP3 (Cryopyrin)-Gen [2] verursacht werden. Die Mutation führt zu einer konstitutiven Aktivierung der Caspase-1 und folglich zu unkontrollierter und übermäßiger Aktivierung von IL-1β.
Klinische Manifestationen Das familiäre Kälte-Autoinflammations-Syndrom (FCAS) ist die mildeste Form der CAPS. Die ersten Symptome treten oft Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
Idiopathische Fiebersyndrome
Übersicht | Review article
schon direkt nach der Geburt auf. Die Krankheitsperioden beginnen meist 2–3 Stunden nach Kälteexposition und äußern sich durch urtikarielle Hautausschläge, begleitet durch Fieber, Konjunktivitis, Arthralgien, Schwitzen und Kopfschmerzen. Die Symptome sind am stärksten nach etwa 6–8 Stunden und dauern insgesamt bis zu 24 Stunden an [14]. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) manifestiert sich in der Regel später als FCAS. Es äußert sich durch wiederkehrende Episoden urtikarieller Hautläsionen, Arthralgien, Myalgien, Episkleritis und Uveitis. Im Gegensatz zum FCAS wird das MWS nicht durch Kälteexposition oder andere Faktoren hervorgerufen. Es kann von einer entzündliche Nervenbeteiligung begleitet sein, die sich zunächst mit Übelkeit und Kopfschmerzen äußert und schließlich Hör- und Visusverlust verursachen kann. Bei etwa einem Viertel der Patienten entwickelt sich außerdem eine Amyloidose [14]. Das chronische infantile neuro-kutaneo-artikuläre Syndrom (CINCA-Syndrom), oder auch NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disorder), ist die schwerste Form dieses Symptomenkreises. Die Patienten leiden meist direkt nach Geburt an Exanthemen, Fieber und Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und aseptischer Meningitis. Bei etwa der Hälfte der Patienten entwickelt sich außerdem eine schwerwiegende Arthropathie, die zu Missbildungen führen kann. Die makulopapulösen oder urtikariellen Exantheme treten bereits direkt nach Geburt auf und persisitieren bis ins hohe Alter in unterschiedlicher Intensität [11].
Diagnose Laborchemisch zeigen sich stark erhöhte Akute-Phase-Proteine wie das C-reaktive Protein und das Serum-Amyloid-A, sowie weitere Zeichen systemischer Entzündung wie beispielsweise Leukozytose. Bei Verdacht auf CAPS sollte dieses mittels genetischer Untersuchung bestätigt werden. In den meisten Fällen kann eine Mutation im Exon 3 der NACHT-Domäne des NLRP3-Gens nachgewiesen werden. Bei Hautbeteiligung kann außerdem eine histologische Untersuchung betroffener Läsionen wegweisend sein. Ein charakteristisches Merkmal ist die Infiltration neutrophiler Granulozyten in die retikuläre Dermis, die häufig perivaskulär oder in der Nähe ekkriner Schweißdrüsen lokalisiert ist [40].
Therapie Die Behandlung richtet sich in erster Linie gegen IL-1. Hierfür eignen sich der IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra [15, 20] oder der IL-1β-Antikörper Canakinumab [21, 22].
kurzgefasst
zen Arm des Chromosoms 15 verursacht wird. Das Genprodukt von PSTPIP1 bindet an Pyrin, welches das Inflammasom und somit die Produktion von aktivem IL-1β aktiviert [32] (q Abb. 1).
Klinische Manifestationen Erste Symptome treten bereits in der frühen Kindheit auf. Schübe werden häufig durch Mikrotraumen hervorgerufen und äußern sich als sterile Arthritiden in den großen Gelenken mit massiver Infiltration neutrophiler Granulozyten. Es entwickeln sich zudem Pyoderma gangraenosum und eine stark ausgeprägte zystische Akne [32] (q Abb. 2).
Abb. 2 Schwere Akne am Rücken bei einem Patienten mit PAPA-Syndrom (Fotografie freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. A. Geusau & Prof. Dr. G. Stingl, Medizinische Universität Wien).
Diagnose Die Diagnose kann aufgrund des klinischen Bildes gestellt werden, wenn die drei Krankheitsbilder Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne gemeinsam auftreten. Häufig werden erhöhte Mengen an IL-1β und an TNF-α in mononukleären Zellen des Blutes nachgewiesen. Zudem kann die Mutation im PSTPIP1-Gen mittels genetischer Untersuchung nachgewiesen werden [9].
Therapie Kortikosteroide eignen sich sehr gut, um Arthritisschübe zu behandeln. Bei den Hautläsionen wurde ein größerer Erfolg bei der Behandlung mit TNFα-Blockern wie beispielsweise Infliximab oder Etanercept [8, 34] und dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra [5, 10] festgestellt.
kurzgefasst Das PAPA-Syndrom wird charakterisiert durch Arthritiden in den großen Gelenken, Pyoderma gangraenosum und Akne.
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome werden durch eine Mutation im NLRP3-Gen verursacht.
Pyogene Arthritis mit Pyoderma gangrenosum und Akne-Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Pyogene Arthritis mit Pyoderma Gangrenosum und Akne-Syndrom (PAPA-Syndrom) ist eine seltene vererbbare Erkrankung, die durch eine autosomal-dominante Mutation im PSTPIP1 (prolineserine-threonine-phosphatase interactive protein 1) auf dem kur-
Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-OsteitisSyndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Synovitis-Akne-pustulosis-Hyperostosis-Osteitis-Syndrom (SAPHO-Syndrom) ist eine komplexe Erkrankung, die durch die Kombination muskuloskelettaler und dermatologischer Symptome charakterisiert wird und in allen Altersklassen auftritt. Die Pathogenese ist noch nicht ausreichend erklärt; es wird über ein gehäuftes Auftreten von Mutationen im HLA-B27-Gen berichtet [28].
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1470
Übersicht | Review article
Die typischen Merkmale des SAPHO-Syndroms sind Osteitis und Hyperostose, weshalb die Patienten an starken Schmerzen leiden. Zu den Hautmanifestationen gehören die palmoplantare Pustulose, eine schwere Akne, Pyoderma gangraenoseum und in manchen Fällen das Sweet-Syndrom [24].
Diagnose Es wurden bestimmte Kriterien zur Diagnose eines SAPHO-Syndroms festgelegt, die unter anderem eine schwere Akne und eine palmoplantare Pustulose mit einschließen (q Tab. 2). Tab. 2 Diagnostische Kriterien nach Benhamou zur Diagnose des SAPHOSyndroms. Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
3 Schwere Akne
3 Septische Osteomyelitis
3 Palmoplantare Pustulose
3 Infektiöse Thoraxwand-Arthritis
3 Hyperostose mit oder ohne
3 Infektiöse palmoplantare Pustulose
Hautbeteiligung 3 Chronisch rekurrierende multifokale 3 Palmoplantare Keratodermie Osteomyelitis mit oder ohne
3 Diffuse idiopathische Hyperostose
Hautbeteiligung
3 Osteoartikuläre Manifestation einer Retinoidtherapie
Therapie Zur Behandlung des SAPHO-Syndroms werden in den meisten Fällen zunächst nicht-steroidale Analgetika eingesetzt. Sollten Patienten auf diese Therapie nicht gut ansprechen, können außerdem Kortikosteroide gegeben werden, die insbesondere als Injektionen in die betroffenen Gelenke gute Wirkung zeigen. Um die Steroidkonzentration gering zu halten, können außerdem Methotrexat, Sulfasalazin, oder Azathioprin verabreicht werden [16]. Eine erfolgreiche Behandlung der Osteomyelitis konnte mit Bisphosphonaten gezeigt werden [17]. In therapierefraktären Fällen zeigten Biologicals wie der TNF-α-Blocker Infliximab gute Erfolge [4]. Colchizin und Anakinra erwiesen sich ebenfalls als wirksam [19, 38].
kurzgefasst Das SAPHO-Syndrom äußert sich neben den schmerzhaften Skelettmanifestationen Osteitis und Hyperostose durch starke Hauterscheinungen wie palmoplantare Pustulose, schwere Akne und Pyoderma gangraenosum.
des NOD2-Rezeptors, was eine erhöhte Aktivierung von NF-κB und somit einen anhaltenden Entzündungszustand zur Folge hat [37].
Klinische Manifestation Die Erkrankung beginnt in den frühen Lebensjahren und manifestiert sich zum einen an den Gelenken mit einer polyartikulären Arthritis, zum anderen an den Augen mit einer Uveitis, der Entwicklung eines Katarakts oder eines Glaukoms. 90 % der Patienten weisen außerdem eine Hautbeteiligung auf. Typischerweise zeigt sich diese als bräunlicher, ichthyosiformer und schuppender Ausschlag [26, 31].
Diagnose Die klinische Beurteilung des Patienten ist ein wichtiger Teil der Diagnosestellung. Wegweisend ist die Kombination aus Gelenk-, Augen- und Hautbeteiligung. Zum anderen sollte ein Nachweis von Granulomen mittels Biopsien der Haut oder der Gelenke erfolgen. Bei ausreichendem Verdacht kann außerdem eine Genanalyse angeschlossen werden [11].
Therapie Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva wie Cyclosporin A oder Methotrexat. Auch eine Blockade von TNF-α (Infliximab) oder IL-1β (Canakinumab) erwies sich laut neuerer Berichte als wirksam [3, 27]. Des Weiteren zeigte Thalidomid eine hohe Wirksamkeit [39].
kurzgefasst Das Blau-Syndrom wird charakterisiert durch granulomatöse Entzündungen der Gelenke, der Haut und der mittleren Augenhaut.
TNFα-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das TNF-α-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist das am weitesten verbreitete Autoinflammationssyndrom. Die Patienten erkranken meist in den ersten drei Lebensjahren, jedoch kann sich die Krankheit auch in höherem Alter manifestieren. Das verantwortliche Gen TNFRSF1A codiert für den TNFRezeptor I, die genaue Krankheitsentstehung ist jedoch noch nicht endgültig geklärt [14].
Klinische Manifestation Blau-Syndrom ▼ Ätiologie und Pathogenese Das Blau-Syndrom, oder die familiäre juvenile sytemische Granulomatose, ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die durch nicht-verkäsende granulomatöse Entzündungen der Gelenke, der Haut und der mittleren Augenhaut charakterisiert wird. Verantwortlich ist eine Mutation in der NACHT-Domain des NOD2 /CARD15-Gens [33]. NOD2 /CARD15 gehört zur der Familie intrazellulärer Rezeptoren, die bakterielle Peptidoglykane binden. Nach Stimulierung von NOD2 /CARD15 wird NF-κB aktiviert und pro-IL-1β Caspase-abhängig aktiviert und freigesetzt [11]. Die Mutation in der NACHT-Domäne des NOD2 /CARD15-Gens bewirkt eine konstitutive Stimulierung
Krankheitsschübe treten etwa 6-mal jährlich auf und persistieren mehrere Wochen. Sie werden häufig durch körperliche Betätigung ausgelöst. Es entwickeln sich Fieber, Myalgien, Arthralgien und Konjunktivitis. Charakteristisch sind ein periorbitales Ödem und ein starker Hautbefall mit Exanthemen aus sattroten, urtikariellen Plaques, die sehr schmerzhaft sind. Bei 14–25 % der Patienten entwickelt sich außerdem eine Amyloidose [24, 29, 35].
Diagnose Histologisch zeigt sich ein mononukleäres, perivaskuläres Infiltrat in der subkutanen Faszie mit gelegentlichem Auftreten einer Pannikulitis. Des Weiteren sind die Akute-Phase-Proteine und TNF-α im Serum erhöht. Die eindeutige Diagnose erfolgt mittels eines Nachweises einer Mutation im TNFRSF1A-Gen [14].
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
Klinische Manifestationen
1471
Übersicht | Review article Therapie Kortikosteroide zeigen kurzfristig eine gute Wirksamkeit [1]. Allerdings kommt es meist zu einer Toleranzentwicklung, weshalb die Dosierung für eine ausreichende Wirksamkeit meist erhöht werden muss. Während das Ansprechen auf den TNF-α-Blocker Etanercept unterschiedlich ist, zeigen neuere Studien ein sehr gutes Therapieansprechen auf den Interleukin-1-Rezeptorblocker Anakinra [6, 25]. Ebenso wurden neuerdings auch Erfolge mit dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab verzeichnet [36].
kurzgefasst Das TNFα-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom ist das am weitesten verbreitete Autoinflammationssyndrom.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Autoinflammationssyndrome sind eine neue und wachsende Gruppe entzündlicher Erkrankungen, die sich durch lokale oder systemische Entzündungszeichen äußern können. 3Aufgrund ihrer Seltenheit werden die Autoinflammationssyndrome häufig nicht oder erst sehr spät als solche erkannt und diagnostiziert. Bei schubweisem, gleichzeitigem Auftreten mehrerer entzündlicher Symptome sollte immer an ein Autoinflammationssyndrom gedacht und entsprechende diagnostische Maßnahmen eingeleitet werden. 3Die Therapie umfasst unter anderem immunsupprimierende Medikamente wie Methotrexat oder Azathioprin, der Fokus liegt jedoch inzwischen auf gezielten Therapien mittels Antagonisierung oder Hemmung der beteiligten entzündlichen Zytokine wie TNFα, IL-1β oder des IL-1-Rezeptors.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Aguado Gil L, Irarrazaval-Armendáriz I, Pretel-Irazabal M. Advances in the diagnosis and treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 617–622 2 Arostegui JI, Aldea A, Modesto C et al. Clinical and genetic heterogeneity among Spanish patients with recurrent autoinflammatory syndromes associated with the CIAS1/PYPAF1/NALP3 gene. Arthritis Rheum 2004; 50: 4045–4050 3 Arostegui JI, Arnal C, Merino R et al. NOD2 gene-associated pediatric granulomatous arthritis: clinical diversity, novel and recurrent mutations, and evidence of clinical improvement with interleukin-1 blockade in a Spanish cohort. Arthritis Rheum 2007; 56: 3805–3813 4 Ben Abdelghani K, Dran DG, Gottenberg JE et al. Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome. J Rheumatol 2010; 37: 1699–1704 5 Brenner M, Ruzicka T, Plewig G et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol 2009; 161: 1199–1201 6 Cattalini M, Meini A, Monari P et al. Recurrent migratory angioedema as cutaneous manifestation in a familiar case of TRAPS: dramatic response to Anakinra. Dermatol Online J 2013; 19: 20405 7 Contassot E, Beer HD, French LE. Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13590 8 Cortis E, De Benedetti F, Insalaco A et al. Abnormal production of tumor necrosis factor (TNF) – alpha and clinical efficacy of the TNF inhibitor etanercept in a patient with PAPA syndrome [corrected]. J Pediatr 2004; 145: 851–855 9 Demidowich AP, Freeman AF, Kuhns DB et al. Brief report: genotype, phenotype, and clinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne). Arthritis Rheum 2012; 64: 2022–2027
10 Dierselhuis MP, Frenkel J, Wulffraat NM et al. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 406– 408 11 Federici S, Caorsi R, Gattorno M. The autoinflammatory diseases. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13602 12 Feldmeyer L, Werner S, French LE et al. Interleukin-1, inflammasomes and the skin. Eur J Cell Biol 2010; 89: 638–644 13 Galeazzi M, Gasbarrini G, Ghirardello A et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheumatol 2006; 24(40): S79–85 14 Hashkes PJ, Toker O. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012; 59: 447–470 15 Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 2583–2584 16 Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K et al. SAPHO syndrome: a longterm follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum 1999; 29: 159–171 17 Just A, Adams S, Brinkmeier T et al. P Successful treatment of primary chronic osteomyelitis in SAPHO syndrome with bisphosphonates. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 657–660 18 Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784–790 19 Kim CH, Kadhim S, Julien C. Treatment of Pain in SAPHO (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, and Osteitis) Syndrome. PM R 2014; 6: 92–95 20 Kone-Paut I, Galeotti C. Anakinra for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 7–18 21 Kuemmerle-Deschner JB, Haug I. Canakinumab in patients with cryopyrinassociated periodic syndrome: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5: 315–329 22 Lachmann HJ, Lowe P, Felix SD et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med 2009; 206: 1029–1036 23 Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nature reviews. Immunology 2009; 9: 679–691 24 Nguyen MT, Borchers A, Selmi C et al. The SAPHO syndrome. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 254–265 25 Obici L, Meini A, Cattalini M et al. Favourable and sustained response to anakinra in tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) with or without AA amyloidosis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1511–1512 26 Punzi L, Furlan A, Podswiadek M et al. Clinical and genetic aspects of Blau syndrome: a 25-year follow-up of one family and a literature review. Autoimmun Rev 2009; 8: 228–232 27 Rose CD, Wouters CH, Meiorin S et al. Pediatric granulomatous arthritis: an international registry. Arthritis Rheum 2006; 54: 3337–3344 28 Salles M, Olive A, Perez-Andres R et al. The SAPHO syndrome: a clinical and imaging study. Clin Rheumatol 2011; 30: 245–249 29 Schmaltz R, Vogt T, Reichrath J. Skin manifestations in tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Dermatoendocrinol 2010; 2: 26–29 30 Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell 2010; 140: 821–832 31 Sfriso P, Caso F, Tognon S et al. Blau syndrome, clinical and genetic aspects. Autoimmun Rev 2012; 12: 44–51 32 Smith EJ, Allantaz F, Bennett L et al. Clinical, Molecular, and Genetic Characteristics of PAPA Syndrome: A Review. Curr Genom 2010; 11: 519–527 33 Snyers B, Dahan K. Blau syndrome associated with a CARD15/NOD2 mutation. Am J Ophthalmol 2006; 142: 1089–1092 34 Stichweh DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatr Dermatol 2005; 22: 262–265 35 Toro JR, Aksentijevich I, Hull K et al. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch Dermatol 2000; 136: 1487–1494 36 Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011; 63: 1151–1155 37 van Duist MM, Albrecht M, Podswiadek M et al. A new CARD15 mutation in Blau syndrome. Eur J Hum Genet 2005; 13: 742–747 38 Wendling D, Prati C, Aubin F. Anakinra treatment of SAPHO syndrome: short-term results of an open study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1098– 1100 39 Yasui K, Yashiro M, Tsuge M et al. Thalidomide dramatically improves the symptoms of early-onset sarcoidosis/Blau syndrome: its possible action and mechanism. Arthritis and Rheum 2010; 62: 250–257 40 Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-associated periodic syndrome: an update on diagnosis and treatment response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11: 12–20
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1468–1472 · B. Meier u. L.E. French, Autoinflammationssyndrome – kutane …
Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt.
1472
