Übersicht

Autoimmunvermittelte Enzephalomyelitiden: Eine heterogene Krankheitsgruppe zwischen Psychiatrie und Neurologie Autoimmune-Mediated Encephalomyelitis: a Heterogeneous Entity in Between Neurology and Psychiatry Autoren

U. K. Zettl1, 2, A. Dudesek1, F. Rimmele1, H. Zettl3, R. Patejdl4

Institute

1 2 3 4

Schlüsselwörter

●▶ Autoimmunenzephalitis ●▶ antineuronale Antikörper ●▶ Limbische Enzephalitis ●▶ NMDA-Rezeptor-Antikörper ●▶ paraneoplastische Syndrome Key words

●▶ autoimmune encephalitis ●▶ antineuronal antibodies ●▶ limbic encephalitis ●▶ NMDA-receptor antibodies ●▶ paraneoplastic syndromes

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0042-113961 Fortschr Neurol Psychiatr 2016; 84: S84–S87 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Uwe K. Zettl Universitätsmedizin, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Sektion Neuroimmunologie Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock [email protected]

Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock Klinik und Poliklinik für Neurologie, Sektion Klinische Neuroimmunologie Tumorzentrum, Universitätsmedizin Rostock Institut für Physiologie, Universitätsmedizin Rostock

Zusammenfassung

Abstract

Autoantikörperassoziierte Enzephalitiden bzw. Enzephalomyelitiden sind in der letzten Dekade zunehmend in den Fokus sowohl der Forschung als auch der praktischen klinischen Tätigkeit gerückt. Neben den „klassischen“ Autoantikörpern gegen intrazelluläre neuronale Antigene, die eine starke Assoziation zu paraneoplastischen Syndromen zeigen, werden seit der Jahrtausendwende zunehmend Autoantikörper beschrieben, die gegen prä- und postsynaptische neuronale Oberflächenantigene gerichtet sind und in Abhängigkeit vom Autoantikörper in unterschiedlicher Häufigkeit mit paraneoplastischen Syndromen einhergehen. Dies führt gegenwärtig dazu, dass die autoimmunmediierten Enzephalitiden nicht mehr allein über ihre klinische Symptomatologie und die damit assoziierte anatomische Topografie, wie bei der limbischen Enzephalitis, klassifiziert werden, sondern über den Autoantikörperstatus, wie bei der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Enzephalitis. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen aktuellen Stand zu klinisch-pathologischen Korrelaten und zur Immunologie der autoantikörperassoziierten Enzephalitiden unter neuropsychiatrischem Blickwinkel zu geben.

Within the last decade, autoantibody-associated encephalitis and encephalomyelitis have stepped into the focus of clinical research and practice. Besides the “classic” autoantibodies against intracellular neuronal antigenes, a growing number of antibodies directed against pre- and postsynaptic surface proteins of neurons have been described since the millennium change. Whereas the “classic” are closely linked to paraneoplastic syndromes, this association is loose for most of the yet known surface antigen-antibodies. The immune-mediated encephalomyelitic syndromes are thus classified not only by their clinical symptoms, but also by their specific antibodies. The definition of the entity of N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis is a prominent example. The presented work gives an overview on the clinical and pathological correlates and the underlying immunologic processes of autoantibody-associated encephalitis from a neuropsychiatric perspective.

Einleitung

oft schwierig [4, 6], da sich einige Fälle – insbesondere paraneoplastische neurologische Syndrome – als Autoimmunenzephalitiden mit und ohne Plussymptome manifestieren [7 – 9]. In der vorliegenden Arbeit wird unter dem Blickwinkel der neuropsychiatrischen Symptomatologie vorwiegend auf die autoimmunvermittelten Enzephalitiden fokussiert, die sich klinisch-phänomenologisch als sehr heterogene Erkrankungs▶ Tab. 1). gruppe präsentieren (●





Enzephalitiden bzw. Enzephalomyelitiden stellen potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems dar [1 – 3]. Neben den infektiös bedingten Erkrankungen (bis 48 % der Fälle) bilden die autoimmunvermittelten Enzephalomyelitiden (bis 22 % der Fälle) die größte Gruppe dieser Entität. Dabei muss man zwischen der „klassischen“, akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) und den „neuen“ Antikörper(AK)-assoziier▶ Tab. 1) ten Enzephalomyelitiden unterscheiden (● [4, 5]. Eine sichere Differenzierung ist im Einzelfall



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Übersicht

Klinik

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des nachgewiesenen Auto-AK mit weiteren Symptomen kom▶ Abb. 1) [4, 14, 15]. biniert sein (●



Limbische Enzephalitis

Tab. 1

Mit antineuronalen Antikörpern assoziierte klinische Syndrome.

Hashimoto-Enzephalopathie Die Hashimoto-Enzephalopathie wird mittlerweile als „steroidresponsive Enzephalopathie assoziiert mit Autoimmunthyreoiditis“ (SREAT) bezeichnet [16]. Die pathophysiologisch noch nicht gut verstandene Erkrankung wird vorrangig über den Nachweis von Anti-Thyreoperoxidase(Anti-TPO)- und Anti-Thyreoglobulin(Anti-TG)-AK sowie das Ansprechen der klinischen Symptomatik auf Glukokortikosteroide definiert. Dabei ist das klinische Bild aus neuropsychiatrischer Sicht vielfältig und umfasst kognitive Störungen bis hin zur Verwirrtheit und zu einem schweren demenziellen Syndrom. Zusätzlich können sich Bewegungsstörungen, Myoklonien, zerebrale Anfälle, stroke like episodes oder Kopfschmerzen manifestieren. Das weibliche Geschlecht ist in bis zu 80 % der Fälle betroffen. Ein SREAT sollte nur diagnostiziert werden, wenn keine anderen enzephalitisassoziierten Auto-AK nachweisbar sind.

Autoimmunenzephalitiden

Basalganglien-Enzephalitis

– Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Eine rezente Fallserie findet bei dieser Erkrankung mit extrapyramidalen Bewegungsstörungen (Parkinson-Syndrom, Dystonie, Chorea) und psychiatrischen Symptomen (emotionale Labilität, Aufmerksamkeitsdefizite, Psychose) sowie Hypersomnie einen Auto-AK gegen den Dopamin-2-Rezeptor [17]. Da dieser Auto-AK einerseits auch vereinzelt bei Patienten mit Chorea Sydenham oder beim Tourette-Syndrom gefunden wurde und andererseits die Reproduzierbarkeit dieser Befunde noch aussteht, muss die Einschätzung der klinischen Wertigkeit des Anti-Dopamin-2-Rezeptor-AK gegenwärtig noch offen bleiben [4].

– Enzephalomyelitis – Limbische Enzephalitis – Hirnstammenzephalitis – Zerebellitis – Myelitis – Stiff-Person-Syndrom (SPS), – Stiff-Person-Syndrom Plus, z. B. Progrediente Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM), – Hyperekplexie – Morvan-Syndrom (MS), – erworbene Neuromyotonie (NM) (nach GErman NEtwork for REsearch on AuToimmune Encephalitis/ www.generatenet.de).

D2R

mGluR1

mGluR5

ohne limbische Enzephalitis ZNS-Syndrome mit assoziierten neuronalen AK

Ri1,5,13 > 90 %

Ma-213 > 90 %

Hu1,2,8 > 90 %

Yo1 > 90 %

LGI110,11,15 10 – 20 % NMDA-R16 10 – 50% (altersabhängig)

gestörte Merkfähigkeit, Psychose, affektive Störung, epileptische Anfälle

intrazelluläres Antigen

CV-21,2,6,7 > 90 %

Tr1 90 %

VGKC

AMPA-R22 > 70 %

extrazelluläres Antigen

Amph1,2,3 > 90 %

GAD3,9 10 %

DPPX4 10 %

GABAA-R3,5 5%

Abb. 1 Einteilung der antikörperassoziierten Enzephalitiden und spezifische Begleiterkrankungen der einzelnen Entitäten. 1 zerebelläres Syndrom, 2 periphere Neuropathie, 3 Stiff-Person-Syndrom, 4 progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM), 5 Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, 6 Chorea, 7 Optikusneuritis, 8 Enzephalomyelitis, 9 Diabetes mellitus Typ 1, 10 Hyponatriämie, 11 REM-Schlafstörungen, 12 Basalganglienenzephalitis,

GABA-R

CASPR210,14 0 – 40 %

GLY-R3,4 < 10 %

VGCC1,17,18,19,20 n. b.

GABAB-R21 60 %

13 Hirnstammenzephalitis, 14 Morvan-Syndrom, 15 „faciobrachial dystonic seizures“, 16 Prodromalstadium mit Abgeschlagenheit und Kopfschmerz, 17 Lambert-Eaton-Myasthenes-Syndrom (LEMS), 18 autonome Dysfunktion, 19 Myelo- und Neuropathie, 20 paraneoplastische Kleinhirndegeneration, 21 orolinguale Dyskinesien, 22 atypische Psychose, häufige Rezidive. Die Prozente geben den Anteil der jeweiligen paraneoplastischen Assoziation an.

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Die klassische limbische Enzephalitis (LE) ist gekennzeichnet durch die subakute Manifestation einer klinischen Trias, bestehend aus psychiatrischen Symptomen mit im Vordergrund stehender Wesensänderung, neuropsychologischen Defiziten mit vorwiegend progredienten Kurzzeitgedächtnisstörungen und epileptischen Anfällen mit überwiegend temporaler Semiologie [4, 10 – 12]. Der Symptomatologie liegen entzündliche Veränderungen in den Hippocampi, in der Amygdala sowie dem insulären und frontobasalen Kortex zugrunde [8]. Ätiologisch muss dabei zwischen einer erregerbedingten Ursache (Herpes-simplex-LE) und einer autoimmunmediierten Genese unterschieden werden [13]. Die LE kann in Abhängigkeit von der Spezifität

Übersicht

Bickerstaff- Hirnstammenzephalitis Differenzialdiagnostisch ist die Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis im Einzelfall klinisch schwer von anderen Hirnstammprozessen (Störung der Okulomotorik, des Sprechens und Schluckens, der Willkürmotorik sowie autonome Funktionsstörungen) zu unterscheiden [18, 19]. In bis zu 60 % der Fälle lassen sich vorausgehende Infektionen insbesondere der oberen Atemwege eruieren. Bei der Bickerstaff-Enzephalitis findet sich in bis zu 70 % der Fälle ein positiver GQ1b-AK. Pathophysiologisch und zum Teil klinisch sind Überschneidungen zum Miller-Fisher-Syndrom und zum GuillainBarré-Strohl-Syndrom mit Plussymptomatik gegeben [20 – 22].

Subakute Kleinhirndegeneration (subakute Zerebellitis) Die subakute Kleinhirndegeneration (SKD) ist einerseits häufig paraneoplastischer Genese und andererseits zugleich das häufigste paraneoplastische Syndrom des Zentralnervensystems [4, 23]. Neben dem neurologisch geprägten Beschwerdebild mit Stand-, Gang- und Extremitätenataxie sowie Dysarthrie und Down-beat-Nystagmus kann es zur Manifestation von kognitiven Störungen inklusive der Wahrnehmung und des prozeduralen Lernens kommen. Bei der paraneoplastischen SKD kommen bildmorphologische Auffälligkeiten (Atrophie) im MRT häufig erst im Verlauf zur Darstellung. In Serum und Liquor finden sich die gut charakterisierten Auto-AK Anti-Hu, Yo, Ri, Amphiphysin oder CV2 / CRMP5, seltener Anti-SOX1-, Anti-Ma2/Ta- oder weitere Auto-AK [4].

nach dem jeweils diagnostizierten Auto-AK, z. B. Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, benannt [4, 8]. Der auslösende Stimulus der autoimmunmediierten Reaktion bei paraneoplastischen Fällen ist die ektope Expression von neuronalen Proteinen (Antigene) auf Tumorzellen [25]. Das initiale Agens bei nicht paraneoplastischen Fällen ist bisher unbekannt [16]. Der Nachweis der jeweiligen Auto-AK und die Kenntnis über deren ▶ Abb. 1) Assoziation mit spezifischen Enzephalitissyndromen (● sind somit von großer Relevanz, da sich sowohl deren Pathophysiologie als auch die Therapiestrategien und die Prognose unterscheiden (siehe Artikel Patejdl et al.: Diagnostik und Therapie von autoantikörper-vermittelten Enzephalomyelitiden [26] in diesem Supplement). Prinzipiell kann man aus klinischer Sicht feststellen: ▶ Erstens, dass neuronale, gegen intrazelluläre Antigene gerichtete Auto-AK in der Regel häufiger mit paraneoplastischen Syndromen assoziiert sind als Auto-AK gegen neuronale Oberflächenantigene, eine Tumorsuche hier also vordringlich ist [16]. ▶ Zweitens, dass Auto-AK gegen neuronale Oberflächenantigene häufiger bei idiopathischen Varianten gefunden werden, die wiederum eine höhere Rezidivrate aufweisen. ▶ Drittens, dass Enzephalitiden mit Auto-AK gegen neuronale Oberflächenantigene sowohl ein besseres Ansprechen auf eine Immuntherapie als auch eine grundsätzlich bessere Prognose zeigen. Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Immunologie



Bei autoimmunmediierten Enzephalitiden lassen sich gegenwärtig in etwa 40 % der Fälle AK gegen neuronale Strukturen nachweisen [1]. Aus immunologischer Sicht unterscheiden wir die „klassischen“ onkoneuronalen IgG-Antikörper, die gegen intrazelluläre Antigene gerichtet sind, wie Anti-Hu, -Yo, -Ri, -Ma1 / Ma2, -CV2 / CRMP5 oder -Amphiphysin, die eine starke Assoziation zu Tumoren außerhalb des ZNS haben und deshalb häufig als Marker für paraneoplastische Prozesse angesehen werden. Diese onkoneuronalen AK sind aus gegenwärtiger Sicht aber nicht direkt pathogen (Effektoren), vielmehr werden sie mit einer Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten in Verbindung gebracht [23, 24]. In einer Konsensuspublikation werden die onkoneuronalen AK nach dezidierten Kriterien in „gut charakterisierte“ wie AntiHu-, Ri-, Yo- oder Amphiphysin-AK sowie „teilweise charakterisierte“ antineuronale AK wie Anti-Titin-, PCA-2-, ANNa-3- oder Zic-4-AK klassifiziert [7]. Im Gegensatz dazu unterscheiden wir die seit dem Jahr 2000 zunehmend entdeckten Auto-AK gegen prä- als auch postsynaptisch gelegene neuronale Oberflächenantigene („Neuropil-Antikörper“) von ionenkanalassoziierten Proteinen oder membrangebundenen Rezeptoren. Die beiden häufigsten Auto-AK aus dieser Gruppe sind der AK gegen den NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Glutamatrezeptor und der AK gegen den VGKC(Voltage-gated potassium channel)-Komplex, insbesondere das VGKC-assoziierte Protein LGI1. Von großer Relevanz ist, dass diese AK gegen neuronale Oberflächenantigene zu einer funktionellen oder strukturellen Schädigung führen können und somit unmittelbar in die Pathophysiologie der Enzephalitis involviert sind [24]. Aufgrund ihrer besonderen Bedeutung in der klinischen Praxis werden inzwischen die „Neuropil-Antikörper“-mediierten Enzephalitiden auch

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Übersicht

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