K/in. Ptidiatr. 204 (1992)

Atypische Form eines Long-QT-Syndroms - ein Fallbericht* H. Barth MZ f. Kinderheilkunde, Philipps-Universität Marburg, Kinderkardiologie, Abt. Pädiatrie I (Leiter: Prof. Dr. H. W. Seyberth)

Atypical Form of Long QT Syndrome a Case Report

Zusammenfassung

Es wird der ungewöhnliche Verlauf eines familiären Long-QT-Syndroms bei einem achtjährigen Mädchen dargestellt, bei dem es nach jahrelangem erscheinungsfreien Intervall zu malignen ventrikulären Arrhythmien mit häufigen kardialen Synkopen kam. Verschiedene medikamentöse Behandlungsversuche (Beta- und Alpha-Blocker, Phenytoin, Calciumantagonisten, Clonidin und Magnesium in steigenden Dosierungen und wechselnden Kombinationen) sowie eine selektive linksseitige Sympathektomie konnten weder weitere kardiale Synkopen verhindern, noch die relativ hohe mittlere Herzfrequenz senken. Erst nach konsekutiver Ausschaltung des rechten Herzsympathikus konnte unter der ·Begleitmedikation mit einem experimentellen Antiarrhythmikum der Klasse I eine subjektive und objektive Besserung erreicht werden, die eine Entlassung der Patientin ermöglichte. Trotz viermonatiger völliger Beschwerdefreiheit und deutlich gebesserten, z. T. normalisierten Langzeit-EKG-Befunden bleibt die Langzeitprognose ungewiß. Dieser Fall ist in mehrfacher Hinsicht ungewöhnlich, da 1. der Defekt vermutlich auf zellulärer Ebene zu suchen ist, 2. die chronische Beta-Blockade vermutlich durch "up-regulation" der Rezeptoren zu einer fast fehlenden Wirksamkeit auch hoher Dosen geführt hat, und 3. eine konsekutive selektive Sympathektomie rechts bei dieser Indikation sehr selten durchgeführt werden muß.

Einleitung

Das idiopathische Long-QT-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit charakteristischen Repolarisationsstörungen im EKG und QT-Zeit-Verlängerung l bei strukturell normalem Herzen. Die Mehrzahl der Fälle ist familiär mit autosomal-dominantem (Romano-Ward-Syndrom) oder autosomal-rezessivem Erbgang (Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom). Letzteres ist mit angeborener Innenohrschwerhörigkeit oder Taubheit assoziiert. Seltener sind sporadisch auftretende Fälle (7, 15). Infolge der instabilen Repolarisationsphase neigen die Patienten zu malignen ventrikulären Arrhythmien mit Synkope und plötzlichem Herztod vor allem bei Sympathikusaktivierung

An unusual case of familial Long QT syndrome is reported. After a longstanding symptomfree interval this eight year old girl experienced multiple episodes of malignant ventricular arrhythmias including ventricular tachycardias of the torsades-de-pointes type and ventricular flutter. The treatment with beta- and alpha-blocking agents, phenytoin, calcium antagonists, clonidine and magnesium in increasing doses and varying combinations was unsuccessfull. A leftsided cardiac sympathectomy failed also to control the lifethreatening ventricular arrhythmias and to decrease the relative high mean heart rate. Finally a consecutive right cardiac sympathetic denervation in combination with an experimental class I antiarrhythmic agent led to a subjective and objective improvement in the patient's condition which allowed discharge from hospital. Despite a symptomfree interval of four months and neacly normalized Holter ECG results the longterm prognosis remains unclear. This unusual case discloses interesting features, because 1) it supports the theory of an intracardiac cellular anomaly rather than the imbalance hypothesis, 2. chronic beta-blocker treatment possibly resulted in an up-regulation of beta-adrenergic receptors which made betablocking agents ineffective despite high doses, and 3. an consecutive rightsided cardiac sympathectomy resulting in bilateral cardiac sympathetic denervation had to be done - an intervention which is seldom performed in the Long QT syndrome.

durch physischen oder psychischen Streß. Angaben über die Häufigkeit sind extrem schwierig, da die QT-Zeit-Verlängerung unter Umständen erst unter Belastung auftritt und ein plötzlicher Herztod Erstmanifestation der Erkrankung sein kann. Weitere Daten zu den klinischen Aspekten, der Prognose und Therapieerfolgen sind nur von internationalen prospektiven Studien zu erwarten, die seit 1979 durchgeführt werden (7, 11). Zur Pathogenese existieren derzeit zwei Theorien: 1. Die Imbalanztheorie (11), derzufolge die elektrische Instabilität durch ein primäres Ungleichgewicht zwischen rechts- und linksseitiger kardialer Sympa-

* Herrn Prof. Dr. J. Apitz, Tübingen, in Dankbarkeit zum 60. Klin. Pädiatr. 204 (l992) 422-427 © 1992 F. Enke Verlag Stuttgart

1

Geburtstag gewidmet. QT > 115%, QTc >0.44 sec l /2 (Bazett-Formel: QT c = QT/VRR)

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Atypische Form eines Long-QT-Syndroms - ein Fallbericht

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Abb. 1 Initiales Standard-EKG: OT-Zeit-Verlängerung (OT = 140%, OT e = 0.54 sec 112) und schwere Repolarisationsstörungen v. a. linkspräkordial (T-Inversion)

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Es soll nun anhand einer eigenen Beobachtung über einen atypischen Verlauf eines Long-QT-Syndroms berichtet werden. Kasuistik: J. B., geb. 17. 6. 83 Das als I. Kind junger Eltern nach unproblematischer Schwangerschaft mit einem Geburtsgewicht von 3770 g geborene Mädchen mußte wegen einer postpartalen Aspyxie (APGAR 3/4/8) in die Kinderklinik Marburg verlegt werden. Hier kam es bei ständig auftretenden ventrikulären Extrasystolen zu kurzen ventrikulären Tachykardien, die mehrfach in Kammerflimmern mit entsprechenden Kreislaufeinbrüchen degenerierten. In den ersten Lebenstagen mußte J. mehrfach kardiovertiert und reanimiert werden. Nach Verlegung in die kinderkardiologische Abteilung (damaliger Leiter: Prof. Dr. H. W.Rautenburg) der Universitätskinderklinik Gießen wurde die Verdachtsdiagnose eines Long-QT-Syndroms gestellt und eine Therapie mit Propranolol begonnen. Die Rhythmusstörungen stabilisierten sich im Säuglingsalter. Im Alter von 2 Monaten wurden durch Herzkatheterisierung strukturelle Anomalien des Herzens und insbesondere der KoronarIen ausgeschlossen. Unter fortlaufender Betablockade wurden zunächst engmaschige, dann längerfristige kardiologische Kontrollen durchgeführt. Trotz weiterhin bestehender polymorpher ventrikulärer Extrasystolie blieb J. in den nächsten Jahren völlig symptomfrei und entwickelte sich normal. Gelegentlich klagte sie über Schwindel und Kopfschmerzen, es traten jedoch keine Synkopen auf. EKG-Kontrollen der Familienmitglieder 1. Grades ergaben Normalbefunde, so daß eine sporadische Form des Long-QT-Syndroms vermutet wurde. Am 7. 7. 91 - einem heißen Sommertag klagte J. über Kopfschmerzen. Sie war müde und legte sich vor den laufenden Fernseher. Dort wurde sie von der Mutter bewußtseinsgetrUbt und wesensverändert aufgefunden. Sie hatte eingenäßt und schrie und schlug um sich. Nach Ankunft in der Marburger Kinderklinik war J. weiterhin agitiert und subfebril, so daß man zunächst an eine Encephalitis oder eine Insolation dachte und eine entsprechende Diagnostik einleitete. Die probatorisch begonnene Aciclovir-Therapie wurde bei unauffälligem Liquorbefund, negativen Infektparametern und rascher klinischer Erholung von J. nach 24 Std. wieder beendet. Das EKG (Abb. I) zeigte die typischen Veränderungen eines Long-QT-Syndroms (QT = 140070, QT e = 0.54 sec 1/2, Repolarisationsstörungen). Im ansonsten unauffälligen Echokardiogramm konnte die aus dem Phonokardiogramm bekannte Verzögerung der elektrischen gegenüber der mechanischen Systole nachvollzogen werden (Abb. 2).

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Während einer kurzen ventrikulären Salve wurde eine MitraIinsuffizienz registriert (Abb. 3). Nachdem anamnestisch eine arrhythmogene Synkope unwahrscheinlich war (keine Bewußtlosigkeit, passager Allgemeinveränderungen im EEG) wurde J. am 10. 7. 91 mit der Verdachtsdiagnose Isolation nach ausführlicher Aufklärung der Eltern über Reanimationsmaßnahmen und den Hinweis auf eine regelmäßige Medikamenteneinnahme nach Hause entlassen. Zuvor war noch ein Holter-EKG über 24 Std. abgeleitet worden, dessen Ergebnis uns erst zwei Tage später zur Verfügung stand. Während dieser Ableitung kam es weder zu einem Monitoralarm noch berichteten die ständig anwesende Mutter, die Schwestern oder J. selbst über Auffälligkeiten. Noch am Abend des Entlassungstages erlitt J. im Beisein des Vaters beim Fernsehen eine Synkope mit Bewußtlosigkeit, Streckkrampf und Einnässen. Der Zustand konnte durch einen kräftigen präkordialen Schlag und kurze Herz-Druck-Massage beendet werden. Bei jetzt eindeutigen arrhythmogenen Synkopen wurde in der Klinik eine Propranolol- und Magnesium-DTI begonnen. Nach 24 Std. normalisierten sich sowohl das wiederum auffällige neurologische Bild als auch die ventrikulären Arrhythmien. Das Holter-EKG vom 9. 7. zeigte, daß J. bereits am Vortag vielfache Phasen von kurzen ventrikulären Tachykardien vom Torsades-de-pointes-Typ gehabt hatte (Abb. 4). In den folgenden Wochen wurde unter laufender Monitor-Überwachung und häufigen Holter-EKGAnalysen verschiedene medikamentöse Versuche unternommen, die Arrhythmieneigung zu unterdrücken. Einen Überblick gibt Tabelle 1. Erst bei einer Dosissteigerung von Propranolol auf 10 mg/kg/Tag waren im HolterEKG keine ventrikulären Arrhythmien mehr nachweisbar. Die weiterhin relativ hohe Herzfrequenz von 107-112/min ließ sich auch durch Umsetzen auf Nadolol, Prazosin und Verapamil nicht senken. Die Myokardszintigraphie mit Meta-Jod-Benzylguanidin C23 Jod-MIBG) zur Darstellung der sympathischen Innervation des Herzens zeigte eine asymmetrische Nuklidverteilung mit ca. 30070 stärkerer Anfärbung des septum interventriculare und der Apexregion. Am 9. 8. und 8. 9. 91 traten wiederum - diesmal in emotional belasteten Situationen - arrhythmogene Synkopen bei Kammerflimmern auf, die durch Defibrillation und Reanimation beherrscht werden konnten. Die psychische Situation von J. und ihren Eltern hatte sich während des mehrwöchigen stationären Aufenthaltes dramatisch

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thikusinnervation zustande kommt und 2. die Theorie einer primären zellulären intrakardialen Anomalie (15), bei der durch sympathische Triggerung frühe Nachpotentiale mit malignen ventrikulären Arrhythmien auftreten. Der therapeutische Ansatz einer medikamentösen Beta-Blokkade ist unumstritten (3, 7, 11, 15), während weitere Therapieverfahren wie die Antiarrhythmika-Behandlung, die operative Sympathikusblockade, die Implantation von Herzschrittmachern und/oder automatischen Defibrillationseinheiten und die Autotransplantation des Herzens in der Literatur kontrovers diskutiert werden (3).

Klin. Pädiatr. 204 (1992)

H. Barth

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2 Abb. 3 Doppler-Frequenz-ZeitSpektrum im linken Vorhof. MitraIinsuffizienz während einer kurzen ventrikulären Tachykardie

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verschlechtert. Während das ausgeglichene und verspielte Kind bisher die Arrhythmien überhaupt nicht wahrnahm, reagierte es (und seine Umgebung) nun auf jeden unregelmäßigen Herzschlag panisch, was die Arrhythmien durch Steigerung des Sympathikotonus verstärkte. Daran konnte auch eine medikamentöse Sendierung nichts ändern. Zudem entwickelte J. Aggressionen gegen ihren Vater, der ihr "wehgetan" hatte (präkordialer Faustschlag bei wiederkehrendem Bewußtsein). Nach mehreren telefonischen Kontakten wurde J. am 10. 9. 91 in ein spezialisiertes Zentrum verlegt 1. Dort kam es infolge panischer Reaktionen auf die ungewohnte Umgebung auf einer kardiologischen Inten1

Medizinische Klinik 11 und kardiologische Intensivstation der Universität Mailand, Italien

sivstation zu multiplen Phasen von ventrikulären Tachykardien (Torsades-de-pointes) mit Degeneration in selbstlimitiertes Kammerflattern, so daß trotz eines fieberhaften Infektes am 11. 9. die linksseitige kardiale Denervation vorgenommen wurde (operative Ausschaltung des unteren Teils des ganglion stellaturn und der ersten vier thorakalen sympathischen Ganglien). Trotzdem erlitt J. am 24. 9. eine erneute Synkope mit Kammerflimmern, das durch sofortige Defibrillation beendet wurde. Es mußte daher am 27. 9. eine konsekutive rechtsseitige kardiale Denervation durchgeführt werden. Bis zum 30. 9. traten noch kurzfristige selbstlimitierte ventrikuläre Tachykardien auf, ab dann nur noch monomorphe ventrikuläre Extrasystolen, z. T. als Bigeminie und Couplets. Wegen des hohen arrhythmogenen Risikos wurde eine medikamentöse Einstellung mit Pentisomid (Sanofi CM 7857), einem experimentellen Klasse I-Antiarrhythmikum, das die QT-Zeit ver-

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Atypische Form eines Long-QT-Syndroms - ein Fallbericht Tab. 1

Klin. Pädiatr. 204 (1992)

425

Medikamente

1

Beta-Blocker

Propranolol (bis 10 mg/kglTagl

2

Alpha-Blocker

Prazosin (bis 0,32 mg/kg/Tagl

3

Klasse I-Antiarrhythmika

Phenytoin (bis 4 mg/kglTag)

4

Zentrale Sympathikolytika

Clonidin (bis 6 mg/kg/Tag)

5

Calciumantagonisten

6

Magnesium

Verapamil (bis 5 mg/kglTagl (bis 1 mval/kglTag)

oder Nadolol Ibis 7 mg/kglTag) oder Pentisomid (bis 20 mg/kg/Tagl

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Ausschnitte aus dem Holter-EKG vom 9.7.91. Multiple durch ventrikuläre Extrasystolen ausgelöste ventrikuläre Tachykardien mit unterschiedlichen Ausschlagsrichtungen ITorsades-de-pointesl wurden von der Patientin, ihren EItern und dem Stationspersonal nicht bemerkt.

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rn 0.44 sec 112) identifiziert werden, die häufig asymptomatisch waren (7). Obwohl die Familienanamnese unserer Patientin bezüglich kardialer Synkopen und plötzlichem Herztod leer war, konnten wir durch persönliche (!) Analyse aller verfügbaren EKGs von Verwandten aus vier Generationen bei einer symptomfreien Familienangehörigen ein Long-QT-Syndrom diagnostizieren und eine kardiologische Betreuung veranlassen. 5) Die Prognose unserer Patientin ist ungewiß. Wegen der hohen Spontanvariabilität der kardialen Symptome ist die Effizienz der therapeutischen Bemühungen erst im Langzeitverlauf zu beurteilen. Die unterschiedliche Expressivität, die hohe Variabilität der Symptome und die unterschiedlichen therapeutischen Strategien machen es unserer Ansicht nach erforderlich, daß alle Fälle Eingang in die seit 1979 laufenden internationalen kooperativen Studien (7, 11) finden. Nur so können wir unser Wissen über diese seltene, rätselhafte und häufig letal verlaufende Erkrankung, deren Prognose und erfolgversprechende therapeutische Ansätze mehren. Danksagung: Herrn Prof. Dr. P. J. Schwartz, Institut für klinische Medizin II der Universität Mailand, Italien, sei für seine Beratung in diesem schwierigen Fall und für seine engagierte Betreuung unserer Patientin während ihrer stationären Aufenthaltes in Mailand ganz herzlich gedankt. Dank gebührt auch Herrn Dr. De Ferrari für die Betreuung auf der kardiologischen Intensivstation und Herrn Prof. Dr. U. Ruberti für die Durchführung der Operationen.

Nachtrag bei der Korrektur 8 Monate nach der bilateralen kardialen Sympathektomie ist J. weiterhin symptomfrei. Die 7 Monate post operationem durchgeführte Kontrolle der MIBG-Szintigraphie zeigte als Ausdruck der kardialen sympathischen Denervation eine fast vollständig fehlende Nuklidbelegung des Myokards. Literatur 1

2

Franek, A. et al.: Das QT-Syndrom. Eine Familienstudie über vier Generationen. Mschr. Kinderheilk. 137 (1989) 411-414 Garcia-Rubira, J. C. et al.: Magnesium sulphate for torsades de pointes in a patient with congenitallong QT syndrome. Int. J. Cardiol.

27 (1990) 282-283 Garson, A.: Idiopathic Long QT syndrome. In: Gillerte, P. c., A. Garson (Ed.): Pediatric Arrhythmias: Electrophysiology and Pacing. Saunders, Philadelphia 1990, pp. 468-472 4 Gururaj, A. K., S. Ainon: Effective management of Long QT syndrome with amiodarone. J. Singapore Pediatr. Soc. 32 (1990) 50-52 , Keating, M. et al.: Linkage of a cardiac arrhythmia, the Long-QT syndrome and the Harvey ras-I gene. Science 252 (1991) 704-706 6 Kron, J. et al.: The automatic implantable cardioverter-defibrillator in young patients. J. Am. Coll. Cardiol. 16 (1990) 896-902 7 Moss, A. J. et al.: The Long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families. Circulation 84 (1991) 1136-1144 8 Moss, A. J. et al.: Efficacy of permanent pacing in the management of high-risk patients with Long QT syndrome. Circulation 84 (1991) 1524-1529 • Pfeiffer, D. et al.: Treatment of tachyarrhythmia in a patient with Long QT syndrome by autologous heart transplantation and atrial stimulation controlled by the sinuatrial node. Kardiologiia 30 (1990) 9092 10 Platia, E. V. et al.: Management of the prolonged QT syndrome and recurrent ventricular fibrillation with an implantable automatie cardioverter-defibrillator. Clin. Cardiol. 8 (1985) 490-493 11 Schwartz, P. J. et al.: Left cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital Long QT syndrome. Circulation 84 (1991) 503511 12 Schwartz, P. J.: Persönliche Mitteilung (1991) lJ Till, J. A. et al.: Complete denervation of the heart in a child with congenital long QT and deafness. Am. J. Cardiol. 62 (1988) 13191321 14 Vincent, G. M.: The heart rate of Romano-Ward syndrome patients. Am. Heart. J. 112 (1986) 61-64 " Zipes, D. P.: The long QT interval syndrome. A Rosetta stone for sympathetie related ventrieular tachycardias. Circulation 84 (1991) 1414-1419 J

Dr. H. Barth Kinderkardiologe, Abt. Pädiatrie I MZ für Kinderheilkunde Philipps-Universität Deutschhausstraße 12 3550 Marburg

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3) Der hier geschilderte Fall bietet wenig Argumente für die Imbalanztheorie und scheint die Hypothese einer primären zellulären kardialen Anomalie mit sympathischer Triggerung maligner ventrikulärer Arrhythmien zu bekräftigen. Zumindest brachte die linksseitige kardiale Denervation keinen, die zusätzliche rechtsseitige einen unsicheren Erfolg, so daß die bilaterale kardiale Sympathektomie in diesem Fall nicht als kausale, sondern als supportive Therapie zu verstehen ist.

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