髄 液 中 astroprotcin 土本

正 治 ・松 本 江ロ

Astroprotein

の 定 量 と脳 組 織 損 傷 皓 ・久 山

敏 雄 ・西 本

秀幸

詮

in Cerebrospinal

Fluid

following

Experimental Brain Injury SHOJI TSUCHIMOTO, AKIRA MATSUMOTO, HIDEYUKI KUYAMA, TOSHIO EGUCHI and AKIRA NISHIMOTO Department of NeurologicalSurgery, Okayama University Summary Astroprotein has been measured by radioimmunoassay and it is known to increase remarkably in the cerebro spinal fluid and tumorous cystic fluid of patients with gliomas. For this reason, it was strongly suggested that the measurement of astroprotein in CSF might be helpful as a screening test for glioma detection. However, astroprotein was detected not only in astrocytoma cells, but also in fibrillary astrocytes in the normal brain. Therefore, astro protein in CSF might be expected to have high value if fibrillary astrocytes in the normal brain were damaged. Astroprotein levels of CSF in severe head injuries, complicated cerebral contusions, traumatic subarachnoid hemorrhages and acute subdural hematomas were also detected to be significantly high. On the other hand, in mild head traumas, complicated cerebral concussions, epidural hematomas and chronic subdural hematomas, astroprotein levels were in normal ranges. Therefore, astroprotein levels in CSF might indicate the degree of severity of damage to the brain parenchyma. The purpose of this study is to investigate the correlations between astroprotein levels and the severity of head injury. Changes in CSF astroprotein titer were studied after experimental brain injury. Standard cold lesions of different severities were produced in dogs by the application of dry ice on the dura. 2 % Evans blue was given to examine the extent of the lesion and the dogs were sacrificed 24 hours after injury. In cases in which the lesion was limited to the cortex, astroprotein was detected to be below 30ng/ml during 24 hours of observation. In contrast, in cases in which the lesion had extended to the white matter, astroprotein titers exceeded 200 ng/ml 24 hours after the injury. It was confirmed that the degree of astroprotein release into the cerebrospinal fluid increased in parallel to the severity of brain damage. Key words : astroprotein,

Iは

brain

じ め

injury, cerebrospinal

に

最 近 の 免 疫 生 化 学 的 分 析 法 の 発 達 に よ り,中 枢 神 経 系 に お け る脳 の特 異 蛋 白 に関 す る研 究 は急 激 な進 歩 を き た し,多 くの 報 告 が な され て い る19).し か し種 々 報 告 され て い る特 異 蛋 白 の局 在 部 位 や そ れ が 神 経 機 能 に及 ぼ す 役

脳 の 臓 器 特 異 蛋 白 と して森 ら に よ り

岡山大学脳神経外科 〔連 絡 先:〒700岡 山市 鹿 田町2-5-1,岡 1979年3 ,月29日 受 稿

1970年

に 分 離 さ れ1),特

toma系

細 胞 に 多 く含 有 さ れ て い る と い う12)13'.さ

glioma患

に 丘brillaryastrocyte-astrocy-

者 の 髄 液 中 に こ のastroproteinが

し て い た こ と か ら,髄 omaとglioma以

液 中 のastroproteinの

ら に

高 濃 度 に存 在 定 量 がgli-

外 の腫 瘍 との鑑 別 診 断 に 利 用 で き るの

で は な か ろ う か と考 え られ て き た11)15)16)17)― し か し な が ら,正

割 につ いて は,い ま だ不 明 な点 が 多 い. Astroproteinは

fluid, cold lesion

常 脳 組 織 中 に もastr・proteinを

trOCyteは

含 む 飾rillaryas-

存 在 し て お り,脳 組 織 損 傷 が 生 ず れ ば 髄 液 中 の

山大 学 脳 神 経 外 科,土 本 正 治 〕

本 物 質 の 値 が 上 昇 し う る 可 能 性 も あ る. 1結

そ こ で私 ども は さ き に頭 部 外 傷 患 者 の髄 液 に つ い て 本 物 質 の 定 量 を 行 っ た と こ ろ,そ

の 値 と脳組 織 損 傷 の 程 度

と の 間 に は 相 関 関 係 が 存 在 す る こ と が 示 唆 さ れ た8)0)10). そ こ で 今 回 私 ど も は,脳

組 織 損 傷 に よ り髄 液 中 の 本 物 質

値 が 上 昇 す る と い う こ れ ら臨 床 例 で え られ た 結 果 を 確 認

Grouplで よ び24時 が,す

は,髄

間 目 にcontro1値

物 実 験 と してイ ヌ の 大 脳 半 球 に脳組 織 損

の で あ り,主

時 的 に 髄 液 中 のastroprotein値

matterへ

亜 体 重8∼10kgの

方

法

雑 種 成 犬14頭

は,1例

atropincsulfate(0.05mg/kg)を

処 置

筋 肉内 注 入

ketaminehydrochloride(5∼10mg/kg)筋

と し て

し た 後,

て 非 動 化 し,respirator(ACOMArespirator

AR300)に

連 結 し,生

膚 切 開 を 加 え,側

いで東

部正中に皮

織 損 傷 の モ デ ル と して は,ド

開 頭 を 行 っ た.脳

組

ライ ア イ ス 円 柱 を硬 膜 上 よ

り脳 表 に 接 触 さ せ る こ と に よ り作 成 し たcoldlesionを い た 。 な お,こ た め に,実

用

の際種々の程度の脳組織損傷を作成す る

験 動 物 を4つ

GroupIの2頭

の グ ル ー プ に わ け た.ま

は 右 頭 頂 部 に2cm×1・5cmの

み を 行 い,coldlesionを

み ら れ た が,astroprotein値

は4頭

加 を 示 し,24時

にGrouplと

に 接 触 さ せ,coldlesionを

小開頭の

間脳表

作 成 し た.Group3の4頭

に

は 両 側 頭 頂 部 に2cm×1.5cmの

小 開 頭 を 行 い,そ

間 ドラ イ ア イ ス 円 柱 を 脳 表 に

のcoldlesionを

同 様 な 一 側 開 頭 を 行 い,ド

間 後 の 計3回

刺 を 行 い,約1m1の

ライ ア イ ス

radioi㎜unoassay法}こ

に わ た り,経

お3回

宜 ダ イ ナ ボ ッ トRI社

し,十

の

正 常

で は24時

間 後 に50

軽 度 の 増 加 を 示 し て い た ―Group4の4例

は,lesionの

深 さ はcortexの

分whitematterに

髄 液 中astroprotein値

200ng/m1以

で

表 面 よ り11∼15mmに

も 及 ん で お り,う

脳 室 上 壁 に ま でEvansblueが

ち1例

漏 出 し て い た.こ

は,5時

間 後 で4例

高 値 を 示 し,24時

達 では側 の 群 の

中3例

におい

間後で は 全 例 に

上 の 著 明 な 増 加 を 認 め た(Fig.3,4)。

察

Bogoch(1966)はTay。Sachs'diseaseの

脳 組 織 に一 群

の 酸 性 蛋 白 が 特 に 多 く含 ま れ て い る こ と を 認 め,こ Tay-Sachs'diseaseproteinと

製の

定量 を 行 っ 一例 を

はgroup10Bに

呼 ば れ て い る.し

含 ま れ て い る た め,10B蛋

り,あ

か し森 ら(1970)は

こ の10B蛋

ル マ リ ン で 固 定 し た 後,前

範 囲 を 検 索 し た.

額

白 とも 白中よ

ら た に グ リ ア 特 異 性 を 有 す る 蛋 白 を 分 離 し,astro-

toma系

のastroproteinは

命 名 し

丘brillaryastr㏄yte-astrocy-

細 胞 に 特 異 的 に 含 ま れ て お り,そ の 原 形 質 内 で

glialmamentを 構 成 す る も の で あ る と考 え ら れ て い る. 一 方 こ れ と は 別 にEng(1971)ら は ,multiplesclerosisのplaqueや1eucotomyの

癒 痕 部 な ど の 高 度 のgliosis

を 伴 う病 巣 よ り あ る 種 の 酸 性 蛋 白 を 分 離 し,こ 丘brillaryacidicprotein(G.F.A・P.)と

間 後 に 屠 殺 し脳 を 摘 出

れ を

し て 報 告 し た3)・ な お,こ

のTay-Sachs,diseabeproteinがcolumnchromatographyで

た1).こ

目 の 髄 液 採 取 後,2%Evans

静 注 し,1時

出 し た 脳 は10%ホ

断 を 加 えlesionの

成5時

皮 的 に大 槽 穿

そ の 方 法 の 概 略 とstandardcurveの

blue(50mg/kg)を

で は24

か な りの 増

protein(anastrocyte-speci負ccerebroprotein)と 成 前,1esion作

よ りastroproteinの

示 し た も の で あ る.な

し た.摘

り程 度 の 強

髄 液 を採 取 し直 ち に これ を 凍 結 保

存 し た 髄 液 は,適

た.Fig.2は

は

作 成 し た(Fig・1). に つ い て,1esion作

間 後 お よ び24時

存 し た.保

れぞ

作 成 し,Group4で

円 柱 を 硬 膜 上 よ り15分 間 脳 表 に 接 触 さ せ,よ

以 上 の4群

は 他 のGroup

同様の小 開 頭

れ に お い て 硬 膜 上 よ り5分

いcoldlesionを

同 程

間 後 に は17ng/m1,24.5ng/m1と

範 囲 内 へ 減 少 し て い た 。 ま た 他 の1例

て55∼230ng/m1の

ず,

を 行 っ た の ち ドラ イ ア イ ス 円 柱 を 硬 膜 上 よ り5分

にGroup1と

同程

な わ ち,1例

間 後 に69ng/m♂,185ng/m1と

lV考

4頭

間 後 にお

作 成 し な か っ たshamoperation

群 と し,Group2で

接 触 させ,2つ

成24時

側 大 脳 半 球 にGroup2と

に く らべ か な り ば ら つ い て い た.す

ng/m1と

頭 筋 を 剥 離 し た の ち 頭 頂 部 にburrhole

鉗 子 に て 骨 窓 を 拡 げ,小

で は,両

2例 で は5時

理 的 調 節 呼 吸 に 保 っ た.つ

大 脳 研 型 脳 定 位 固 定 装 置 に 頭 部 を 固 定 し,頭

にlesion作

時 間 後 に お い て も ま っ た く増 加 を 認 め な か っ た が,他

下 に 気 管 内 挿 管 を 行 い,suxamethoniumchloride(0・5 mg/kg)に

ず か にwhite

れ らGroup2の4例

下 の 変 動 を 示 し た に す ぎ な か っ た.

Group3の4例 度 のlesionが

注 に よる麻 酔

も

値 を え た 以 外 は す べ てGroup1と

度 の30ng/m1以

を 用 い,前

面 よ り深 さ4∼5mmの

と し て 灰 白 質 に 存 在 し,わ

い て78ng/m1の

間お

と く らべ軽 度 の 上昇 を認 め た

も 及 ぶ 程 度 で あ っ た .こ

で のastroprotein値

た の で 報 告 す る.

は 術 後5時

下 の 正 常 範 囲 内 に と ど ま っ た.

Group2の1esionはcortex表

傷 を 作 成 し,経

を 穿 ち,骨

液 中astroprotein値

べ て30ng/m1以

す る た め に,動

を定 量 し

果

6)18) .こ 物,例

のG・F・A・P.は,ヒ え ば イ ヌ,ウ

在 し,し

サ ギ,モ

れ をglia1

して 報 告 し た

トは も と よ り 他 の ほ 乳 動 ル モ ッ ト,ラ

ツ ト等 に も 存

か も種 特 異 性 の ない 共 通 の抗 原 性 を有 す る脳 の

Fig.

1

Schematic

lateral

cold

lesions

in four

Fig. 2

drawing

lesion

of each

produced

dogs;

Group

4, a unilateral

Radioimmunoassay

standard

experimental

by application

procedure

group. of dry

cold

and

Group

ice for

lesion,

but

1, sham

5 minutes with

15 minutes'

か しG.RA.P.の

dogs;

application

dogs;

Group

2, a uni

Group

3, bilateral

cold

by dry

ice in four

dogs.

ウ ス の 脳 で は 分 子 量54,000で

あ り,ヒ

シや トの も

あ る と い う5)・ こ の こ と

は 免 疫 学 的 な 抗 原 性 を 示 す 部 分 は 共 通 で あ る が,そ

の他

の 定 量 法 が 森 ら に よ り 開 発 さ れ,各

っ て き た.森

い る.

oma症 当 初 森 ら の 分 離 し たastroproteinと

は 別 の も の で あ る と 考 え ら れ て き た が,そ

の 後 森 らは こ

ま った く同一 の も の で

あ る こ と を 免 疫 学 的 に 確 認 し て い る14). 近radioimmunoassay法

に よ るastroprotein

種 の頭 蓋 内疾 患 患 者

定 量 が 簡単 に行 わ れ る よ うに な

本 ら はglioma以

外 の脳 腫 瘍 患 者 や 脳 腫 瘍

以 外 の 頭 蓋 内 疾 患 患 者 で は,髄

の 構 造 で は 種 属 に よ り若 干 異 な っ て い る こ と を 意 味 して

のG.F.A.P.とastroproteinが

of cold lesion in each group.

の 髄 液 中astroproteinの

ng/m1以

こ のG.F.A.P.は

Extent

に よ り報 告 さ れ て

分 子 量 に 関 し て は,ウ

の で は 分 子 量40,500∼45,000で

さ ら に,最

in two

the

Fig. 3

ラ ッ ト,マ

in four

curve of astroprotein.

臓 器 特 異 蛋 白 で あ る こ と がBignamiら い る2).し

operation done

液 中astroprotein値

が25

下 と い う低 値 を 示 す も の が 多 い の に 対 し,gli例 に お い て は,髄

mご 以 上,な

液 中 や 腫 瘍 嚢 胞 液 中 で25ng/

か に は500ng/m1以

上 の 高値 を 示 す 症 例 が

あ っ た と報 告 し て い る.こ

の 結 果 か ら,彼

者 の 髄 液 中astropr・tein値

を 定 量 す る こ と に よ り,gli-

omaと

非gliomaの

え て き た11)15)16)1?),

らは脳 腫 瘍 患

鑑:別 診 断 が 可 能 で は な か ろ う か と考

Fig.

Fig. 5

4

Changes

in CSF

astroprotein

titer

of each

experimental

group.

Data of astroprotein in CSF from patients with head injuries. (Matsumoto, 1979)

しか し このastroproteinを 含 む 負brillaryastrocyteは, 正 常脳 組 織 中 に もみ られ,脳

梁 部,脳 室 上 皮細 胞 下 な ど

在 す る こ と を 示 唆 し た8)9)10). そ の 後,早

川 ら(1978)も,開

頭 術 後 の患 者 につ い て

を 中心 に 主 と して 白 質 内 に存 在 して お り,こ れ ら組 織 が

経 時 的 に 髄 液 中as廿oproteinの

損 傷 され れ ばastroproteinが

後 早 期 に は 髄 液 中 のastroprotein値

髄 液 中 に 放 出 され,髄 液 中

の 本物 質 の値 が 上 昇 し うる可 能性 が あ る .そ こで松 本 ら (1977)は,頭 中astroproteinの

部 外 傷 を中 心 と した 臨 床 例 に お い て髄 液 定 量 を行 っ た とこ ろ,対 照 群 に く らべ

脳 挫 傷,外 傷 性 クモ膜 下 出 血,急 性 硬 膜 下 血 腫 症 例 な ど の 明 らか に脳 組 織 損 傷 が 考 え られ る症 例 で は,髄

液 中

astroprotein値 が 高 値 を示 した こ とか ら(Fig・5) ,脳

組

織 損 傷 の 程 度 と髄 液 中の 本 物 質 との 問 に は相 関 関 係 の 存

が,以

定 量 を 行 っ た と こ ろ,術 が高 値 を示 して い る

後 漸 減 し て く る こ と を 認 め?),脳

て も髄 液 中astroprotein値

組織損傷 によっ

は 上 昇 し う る もの で あ る こ と

を 裏 付 け た. 今 回,私

ど も は こ の よ う な 臨 床 例 で え られ た 脳 組 織 損

傷 と髄 液 中astroprotein値

との 相 関 関 係 を,再

確認す る

目的 で 動 物 実 験 を 行 っ た わ け で あ る. ま ず 実 験 的 脳 組 織 損 傷 モ デ ル と し て は,一

定 の1esion

的 な 脳 組 織 損 傷 に よ っ た た め か も し れ な い. 次 にlesion作

成 後 に お け る 髄 液 中astroprotein値

時 的 な 変 化 に 関 し て は,lesion作 た8例

の う ち,5時

の が2例,5時

間後 に 最高 値 を と り以 後減 少 した も

間 後 に 最 高 値 に 達 し 以 後plateauと

た も の が1例,24時 あ っ た.例

な っ

間 後 ま で 増 加 を 続 け た も の が5例

数 も 少 な く,24時

は,受

傷 後24時

で

間 以 後 に わ た る検 索 も行 っ

て い な い た め 断 言 は で き な い が,松 結 果9)10)で

の経

成 後 有 意 の 増 加 を認 め

本 らの 臨床 例 で え た

間 以 内 に 最 高 値 と な り,以

減 少 を 示 し て い る こ と を 考 え あ わ せ れ ば,一 成 後 数 時 間 か ら24時 間 で 髄 液 中astroprotein値

は最 高値

を と り,以

か しな が

ら,髄

後 漸 減 し て く る も の と思 わ れ た.し

液 の 循 環 動 態 も個 々 の 症 例 で 若 干 異 な っ て い る 可

能 性 も 無 視 す る こ と は で き な い た め,astroproteinの

Fig. 6 Changes of astroprotein in CSF with the passage of time following an attack of the disease. (Matsumoto, 1979) が 簡 単 に 作 成 で き,再

せ,ド

な わ ちClasenら4)の

ラ イ ア イ ス 円 柱 の 脳 表 へ の 接 触 面 と,接 ,比

V結 方

触時間 を

較 的 一 定 した 大 き さ と深 さ を 有

作 成 す る こ と が で き た.さ

らに ド ラ イ ア

従 来,髄 gliomaと て き た.し protein値

液 中astroproteinの

の 上 昇 す る 可 能 性 も 考 え ら れ る た め,動 物 実 験

と し て 雑 種 成 犬 の 大 脳 半 球 にcoldinjuryを

変 え る こ と に よ り,程

ぼlesionが

よ う に 一 側cortexに

のみ ほ

限局 した浅 い軽 度 の 脳 組 織 損 傷 で は 髄 液 中

astr・pr・tein値 は 有 意 の 増 加 を 示 さ な か っ た が,Group4 の ご と くwhitematterに

損 傷 時 に は 著 明 なastroprotein値

の 上 昇 を み た.す

なわ

ち 脳 組 織 損 傷 の 程 度 が 高 度 に な れ ば な る ほ ど,髄 astroprotein値 troprotein値 ら れ た.ま

群 で はastroprotein値

作成 し た の

液 中astroproteinの

の 結 果,lesionがcortexに

以 上 よ り,髄

定

のみ限局す る

の 有 意 の 増 加 を 認 め な か っ た が,

損 傷 の 程 度 が 強 く な りlesionがwhitematterに 群 で はastroprotein値

まで 十 分 に達 す る高 度 の 脳 組 織

非

か し脳 組 織 損 傷 時 に お い て も 髄 液 中astro-

量 を 行 っ た.そ

度 の 異 な った 脳組 織 損 傷 を も作 成

定 量 に よ りgliomaと

の 鑑:別 診 断 が 可 能 で は な か ろ う か と 考 え ら れ

ち 経 時 的 に 大 槽 穿 刺 を 施 行 し,髄

の 結 果,Group2の

ら

語

イ ス 円柱 の 脳組 織 表 面 へ の 接 触 面 の 大 き さ と接 触 時 間 を

し た.そ

髄

ど の 問 題 に つ い て は,さ

に 検 討 を 加 え る 必 要 が あ る.

ラ イ ア イ ス 円 柱 を 硬 膜 上 よ り脳 表 に 接 触 さ

一 定 にす る こ と よ り す るlesionを

液 中 か ら のturn-overtimeな

現 性 の よ い も の と し てcoldinjury

に よ る 脳 組 織 損 傷 を 採 用 し た.す 法 に 準 じ,ド

後

応1esion作

ま で及 ぶ

の 著 明 な 上 昇 を 認 め た.

液 中astroprotein値

の 上 昇 は 脳,特

に白

質 の 損 傷 程 度 と よ く相 関 す る こ と が 確 認 さ れ た.

液 中

文

献

は 上 昇 し,脳 組 織 損 傷 の 程 度 と髄 液 中asとの 間 に は相 関 関 係 が 存 在 す る もの と考 え

たGroup3の

限 局 す るlesionを

よ う に,主

と し てcortexの

み に

両 側 大 脳 半 球 に 作 成 し て も,Group2

と 比 較 し て 髄 液 中astroprotein値 か っ た こ と と,Group4に

は さほ ど上昇 を 示 さな

み る よ う に,whitematterに

達 す る ほ ど に 損 傷 の 程 度 が 強 く な る と,astroprotein値 急 上 昇 し た こ と か ら主 と し てwhitematterへ 液 中astroprotein値

な おGroup3の

が

の損 傷 が髄

の 上 昇 を き た す も の と考 え られ る.

よ うに,同 一 のGroupの

astroprotein値 の ば らつ き を認 め た が,こ

中 で も多 少 れ は ドライ ア

イ ス 円柱 を脳 表 に接 触 させ る場 合 に,必 ず し も完 全 に 同 程 度 の接 触 を行 う こ とが で き な か っ た こ とや,ド

ライア

イ ス 円柱 を脳 表 に圧 迫 した際 に,遠 隔 部 位 に生 じた二 次

1)

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川

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森

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本 一 良,早 川

徹,生 塩 之 敬,最 上 平 太 郎,

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18)

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経研究 の