La Revue de médecine interne 36 (2015) 706–709

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Cas clinique des Printemps de la médecine interne

Orage pour ce foie mais pas de désespoir. . . Asthenia, weight loss and abdominal pain in a 64-year-old woman C. Bernard a,b , F. Bailly c , F. Craigherot d , B. Bancel e , M. Brevet f , C. Broussolle a,b , P. Sève a,∗,b , P. Bélénotti g a

Service de médecine interne, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France Université de Lyon, Villeurbanne 69622 cedex, France Service d’hépato-gastroentérologie, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France d Service de radiologie, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France e Service d’anatomopathologie, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France f Service d’anatomopathologie, hôpital Louis-Pradel, hospices civils de Lyon, Bron, France g Service de médecine interne, hôpital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France b c

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 30 juin 2015 Mots clés : Maladie de Castleman Congestion sinusoïdale TEP-scan Keywords: Castleman’s disease Sinusoidal congestion PET-scan

1. L’observation Une femme, âgée de 64 ans, marocaine et vivant à Rabat, était adressée pour un tableau d’altération de l’état général fébrile et de douleurs de l’hypochondre droit. L’histoire de la maladie débutait 18 mois auparavant par des douleurs de l’hypochondre droit survenant dans les suites d’un voyage à La Mecque. Le tableau se complétait par une asthénie et un amaigrissement de 13 kilos, associés à des épisodes de fièvre et de sueurs inexpliquées depuis six mois. La patiente était cachectique (poids : 49 kg, IMC : 16 kg/m2 ). Il existait une hépatomégalie douloureuse à deux travers de doigts. La patiente avait dans ses antécédents une tuberculose viscérale en 1975 et un syndrome anxio-dépressif traité par paroxétine. Il existait un syndrome inflammatoire avec une CRP à 126 mg/L et une anémie à 9 g/dL, une cholestase anictérique à 4–5 × N. L’albuminémie était à 19 g/L, la préalbuminémie

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Sève).

à 0,07 g/L, sans syndrome néphrotique, ni entéropathie exsudative. L’électrophorèse des protides montrait, outre un syndrome inflammatoire biologique, une hypergammaglobulinémie polyclonale à 22 g/L. Un scanner montrait une adénopathie médiastinale antérieure mesurée à 15 mm et un foie dysmorphique et hétérogène (Fig. 1). Les sérologies des hépatites virales, de la bilharziose et le bilan auto-immun étaient négatifs. La ferritine était élevée à 480 ␮g/L (ferritine glycosylée : 40 %) avec une saturation, une céruloplasmine, une cuprurie et un dosage d’␣1-antitrypsine normaux. Une coloscopie et une gastroscopie, avec biopsies duodénales, gastriques et coliques, étaient normales. Le reste du bilan infectieux n’était pas contributif : • sérologies CMV, EBV, parvovirus B19 en faveur d’une immunisation ancienne ; • sérologies VIH, HHV8, HHV6, Yersinia, Rickettsia, Coxiella burnetti, leptospirose, Bartonella henselae et B. quintana, syphilis, toxoplasmose, toxocarose, négatives ; • PCR Whipple sang et salive, myéloculture avec recherche de leishmanies et Quantiféron® négatifs.

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.06.011 0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Fig. 1. Scanner abdominal avec injection de produit de contraste iodé : foie dysmorphique et hétérogène, avec rehaussement en mosaïque.

L’examen gynécologique, le TEP-scanner, les biopsies (artère temporale, glandes salivaires accessoires, peau) étaient normaux tandis que les prélèvements médullaires montraient une moelle inflammatoire. La biopsie hépatique montrait une fibrose périportale F1 avec un aspect de dilatation et de congestion sinusoïdale, sans péliose hépatique, associée, à la relecture du scanner, à une petite thrombose de la branche sectorielle du segment VIII. Un bilan de thrombophilie, la recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne et d’un syndrome myéloprolifératif étaient négatifs. Un traitement anticoagulant et une quadrithérapie antibacillaire étaient alors débutés. Trois mois après le début de la prise en charge, il n’y avait pas d’amélioration clinique, avec un syndrome inflammatoire, une anémie et une cholestase hépatique qui persistaient. Une IRM thoracique montrait une lésion médiastinale de 15 mm, bien limitée en hypersignal spontané en T1, rehaussée après injection (Fig. 2). De nouveaux examens permettaient alors d’établir un diagnostic et de débuter un traitement qui permettait la guérison. 2. L’avis de l’expert de consultant Pauline Bélénotti, service de médecine interne, hôpital de la Timone, Marseille. Dans le cas qui nous est présenté, l’espoir est sans doute l’indice le plus important : cette maladie nous donne le temps de comprendre. Alors qu’elle a épuisé l’organisme sur 18 mois, elle accepte de se laisser guérir.

Fig. 2. IRM hépatique T1 avec injection de gadolinium : lésion médiastinale antérosupérieure, de 15 mm de diamètre transversal se rehaussant après injection de gadolinium.

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Cette femme de 64 ans, sans autre antécédent notable qu’une tuberculose vivait dans une grande ville du Maroc. De son pèlerinage à la Mecque, elle est revenue malade : cachectique, fébrile, inflammatoire, avec une hépatomégalie douloureuse et des sueurs nocturnes. L’absence d’ictère malgré la cholestase éliminait les maladies des voies biliaires comme les hépatites ou les maladies de surcharge. L’aspect scannographique « en mosaïque » de ce gros foie alternant des plages hypo- et hyperdenses et des dilatations veineuses intrahépatiques est cohérent avec les résultats de la biopsie : absence de péliose hépatique, qui est une distension kystique et focale des sinusoïdes, mais leur dilatation avec un aspect en fibrose en regard témoignant d’une évolution chronique. Ce foie était douloureux car congestif. L’examen clinique ainsi que les examens écartaient une insuffisance cardiaque droite. Parmi les causes de dilatation des sinusoïdes, la plus fréquente est l’obstruction des veines sus-hépatiques ou de la portion terminale de la veine cave inférieure, appelée syndrome de Budd-Chiari [1]. Celui-ci est primaire quand l’obstruction est due à un thrombus, ou secondaire lorsque le mécanisme de l’obstacle est une compression extrinsèque. Nous pouvons penser que la relecture du scanner a été faite dans ce sens car le syndrome de Budd-Chiari est parfois difficile à mettre en évidence si le radiologue n’est pas orienté préalablement à le rechercher. Le thrombus au sein de la branche sectorielle du segment VIII était insuffisant pour expliquer le retentissement hémodynamique sur le drainage veineux hépatique. De plus, le bilan réalisé écartait une pathologie pro-thrombogène. Les tumeurs médiastinales peuvent se révéler par un syndrome de Budd-Chiari secondaire en comprimant la veine cave inférieure [2] mais elles intéressent alors le médiastin postérieur. L’échinococcose, zoonose endémique en Arabie Saoudite, aurait pu être une explication. Cette « rage du renard » (ô râge ?) comme le répétaient à leurs patients les médecins de nos campagnes se transmet par les sécrétions des canidés et des félins : l’homme se fait mordre ou ingère des baies souillées (par exemple en France les mûres sauvages) et les micro-œufs d’échinocoque (cestode) se transforment en larves dans l’organisme gagnant le foie pour donner des pseudotumeurs kystiques au sein du parenchyme. D’évolution torpide et très lente, cette zoonose n’est souvent diagnostiquée qu’à un stade avancé ou à l’occasion d’une infection ou rupture de kyste. Le kyste est parfois si gros qu’il peut englober la veine cave inférieure et donner un syndrome de Budd-Chiari secondaire [3]. Des cas de pseudotumeurs médiastinales ont été décrits avec une autre parasitose, l’hydatidose [4,5], et avec à moindre degré l’échinococcose [6] mais l’aspect en IRM en hyperT1 homogène se rehaussant après injection ne va pas dans le sens d’un kyste parasitaire, et l’histologie hépatique aurait dû retrouver le parasite. De plus, le seul traitement efficace étant chirurgical, une hépatectomie totale suivie d’une greffe de foie serait une solution bien complexe à un cas non désespéré. La Fig. 2 montrait une masse dans le médiastin antérieur qu’on pourrait prendre pour une dilatation de la crosse de la veine azygos. En effet, la veine azygos se trouve dans le médiastin postérieur mais sa crosse appartient au contenu anatomique du médiastin antérieur. Sur la coupe en IRM fournie l’aspect de la masse semble comparable aux structures vasculaires adjacentes. Parmi les causes de dilatation de la veine azygos, outre le syndrome de Budd-Chiari primitif, sont rapportés de volumineux hémangiomes caverneux [7,8] et un granulome pyogénique intraluminal [9] révélé par un épanchement pleural récidivant. Ces anomalies auraient été vues précocement sur les différents examens réalisés et n’expliquaient pas le retentissement systémique. La cause de ces dilatations des sinusoïdes n’est donc pas en rapport avec un obstacle sus-hépatique mais en rapport avec une pathologie du sinusoïde. Nous pouvons écarter les maladies responsables de dépôts sur les sinusoïdes comme l’amylose, le myélome à chaînes légères et le diabète, ainsi que la péliose hépatique

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et la capillarisation des sinusoïdes qui auraient été vues sur la biopsie. La notion d’une thrombose de veine sectorielle et de dilatation sinusoïde avec fibrose péri-portale fait retenir l’hypothèse d’une pathologie veineuse portale oblitérante. En dehors de la prise de contraceptifs oraux [10] et les maladies prothrombotiques comme le syndrome des anti-phospholipides [11], cette anomalie doit faire rechercher une maladie systémique. Le temps est à l’orage. . . Le contenu anatomique du médiastin antérieur est très limité : thymus ou reliquat thymique, artère pulmonaire, crosse de l’aorte, veine cave supérieure, crosse de la veine azygos, ganglions lymphatiques médiastinaux. Parmi les masses du médiastin antérieur, hormis le thymome peuvent être retrouvés des pancréas ectopiques [12], généralement de découverte fortuite, de volumineux paragangliomes avec orages cathécholaminergiques [13], des thyroïdes ectopiques [14] avec orage thyroïdien, des métastases de carcinome rénal [15] avec orage cytokinique. . . Le syndrome de Stauffer est un syndrome paranéoplasique caractérisé par une dilatation sinusoïdale hépatique [16] en réponse à une sécrétion majeure d’interleukine 6 [17–21]. Les signes cliniques sont une hépatomégalie indolore avec parfois un ictère associée à des signes généraux (fièvre, amaigrissement, syndrome inflammatoire). Il est rencontré particulièrement dans le carcinome rénal (adénocarcinome ou à cellules claires) [22] mais a été décrit également dans le cancer de la prostate [23], dans des lésions bénignes rénales [24], voire dans des lymphomes de Hodgkin [25]. L’exérèse de la lésion responsable permet la régression de la dilatation des sinusoïdes et des signes généraux. Dans le cas présenté, il n’est pas mis en évidence de tumeur rénale. Penchons-nous sur ce ganglion médiastinal. S’il était en rapport avec une hémopathie, on pourrait supposer qu’il y en ait d’autres, palpables ou mis en évidence sur le TEP-scanner, avec une moelle osseuse qui montrerait une infiltration lymphocytaire anormale expliquant l’anémie. Le dénouement ne serait pas aussi évident. Quelques cas de dilatation des sinusoïdes hépatiques [25–27] ou de péliose hépatique [28,29] sont rapportés dans la maladie de Castleman. Ces cas sont associés à une altération profonde de l’état général en rapport avec une hyperproduction d’interleukine 6. La maladie de Castleman ou hyperplasie angiofolliculaire d’un (monocentrique) ou plusieurs (multicentriques) ganglions est une pathologie bénigne classée dans les syndromes lymphoprolifératifs. En imagerie, l’adénopathie a la particularité d’être rehaussée par l’injection de produit de contraste [30]. Le TEP-scanner permet généralement de faire le diagnostic pour des lésions supérieures à 10 mm [31,32], mais la lésion peut devenir caractéristique jusqu’à 15 mois suivant l’apparition des signes systémiques [26] donc, on peut supposer que le TEP-scanner a sans doute été trop précoce. Les examens paracliniques, outre le syndrome inflammatoire, peuvent retrouver une hypoalbuminémie, une hypergammaglobulinémie polyclonale [26] et une anémie [26,30], à la fois du fait de l’inflammation mais aussi d’une carence martiale par augmentation de synthèse hépatique d’hepcidine en réponse à l’hyperproduction d’interleukine 6 [21]. La sérologie HHV8 peut être positive, et ce virus est supposé comme pouvant être responsable de la maladie [33,34] et expliquant la plus forte fréquence chez les patients séropositifs pour le VIH ayant une maladie de Kaposi [35]. L’analyse histologique permet de classer le type de maladie de Castleman [36]. La plus fréquente est la forme hyaline vasculaire caractérisée par des centres germinatifs anormaux comportant des vaisseaux à paroi épaissie, une modification du réseau des cellules dendritiques folliculaires, des lymphocytes du manteau agencés concentriquement en bulbe d’oignon et une vascularisation inter-folliculaire marquée. La forme plasmocytaire est plus rare et se caractérise par des zones inter-folliculaires siège d’une hyperplasie vasculaire et d’une plasmocytose importante, avec des centres germinatifs

hypertrophiques. Dans les couronnes péri-folliculaires et zones inter-folliculaires, sont retrouvés des plasmoblastes polyclonaux caractéristiques de cette entité. Quand il est noté, le marquage HHV8 est retrouvé au niveau des plasmoblastes. La dernière forme dite mixte concerne environ 2 % des diagnostics. Pour la patiente, je retiens le diagnostic de maladie de Castleman monocentrique médiastinale avec dilatation hépatique sinusoïdale. Je redemande un TEP-scanner qui montrera un hypermétabolisme de la lésion médiastinale, une exérèse de la lésion – qui devrait être thérapeutique – avec analyse immunohistochimique qui confirmera l’hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire polyclonale, une mesure du taux sérique d’hepcidine qui sera augmenté, un dosage d’IgG4 et sa recherche en immunohistochimie sur les plasmocytes ganglionnaires car le syndrome d’IgG4 peut parfois donner un aspect évocateur de maladie de Castleman [37,38], un dosage d’interleukine 6 sérique avant l’exérèse, et au moment de la guérison, pour confirmer l’imputabilité de l’orage cytokinique dans cette belle histoire. 3. La démarche diagnostique des auteurs Le tableau initial était celui d’une altération de l’état général dans un contexte inflammatoire avec pour point d’appel un foie dysmorphique et hétérogène. Le bilan à la recherche d’une hépatopathie d’origine infectieuse, inflammatoire ou tumorale était négatif et la biopsie hépatique montrait une congestion sinusoïdale avec une fibrose F1, orientant vers un foie vasculaire. Il n’y avait pas de thrombose des gros vaisseaux, ni de maladie veino-occlusive. La démarche diagnostique, initialement centrée sur le foie vasculaire, a finalement été celle d’un syndrome inflammatoire inexpliqué chez une patiente non immunodéprimée. Compte tenu des antécédents de tuberculose, de ses origines, de l’altération de l’état général et de sueurs nocturnes, un diagnostic de tuberculose hépatique était évoqué. L’imagerie hépatique pouvait être compatible avec ce diagnostic. Cependant, l’absence de granulomes et la négativité du Quantiféron® n’étaient pas évocatrices. C’était la répétition des examens complémentaires et une IRM thoracique qui orientaient la prise en charge. Un nouveau TEP-scanner révélait alors une discrète hyperfixation de cette lésion médiastinale antérieure avec une SUV max à 3,1. Après de grandes difficultés à convaincre le chirurgien thoracique, la famille de la patiente et la patiente elle-même, une médiastinoscopie permettait d’aboutir au diagnostic de maladie de Castleman multicentrique hyalino-vasculaire, expliquant l’ensemble de la symptomatologie. Il n’y avait pas d’expression de l’antigène de latence d’HHV8 en immunohistochimie. Les dosages d’interleukine 6 et du « vascular endothelial growth factor » (VEGF), après le début du traitement, étaient augmentés à 37 pg/mL et 202 pg/mL respectivement. Un traitement par tocilizumab et prednisone entraînait, après 3 mois, une amélioration de l’état général, une reprise de poids de 10 kg, une disparition des douleurs de l’hypochondre droit, une régression du syndrome inflammatoire biologique et des anomalies hépatiques. 4. La discussion Contrairement aux formes monocentriques qui sont a- ou pauci-symptomatique, les maladies de Castleman multicentriques associées ou non à HHV8 sont responsables d’une symptomatologie bruyante associant signes généraux, syndrome inflammatoire, adénopathies et organomégalie, pneumopathie interstitielle lymphoïde, atteinte rénale et syndrome d’activation macrophagique [39]. L’interleukine 6 joue un rôle central dans la maladie de Castleman, ce qui a conduit à l’utilisation du tocilizumab dans les formes non associées à HHV8 [40]. Le VEGF élevé pourrait expliquer la congestion sinusoïdale hépatique de notre patiente [41]. Une étude

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anatomopathologique comprenant 51 observations de congestion sinusoïdale a montré la répartition étiologique suivante : anomalie de la circulation veineuse (Budd-Chiari, thrombose portale, maladie veino-occlusive, cardiopathie) (76,5 %), maladies systémiques (11,8 %) dont deux maladies de Castleman, origine tumorale ou néoplasique (5,9 %), indéterminée dans les autres cas [25]. Plusieurs cas de maladies de Castleman ont décrit, en dehors de localisations spécifiques hépatiques, des observations de péliose hépatique, de fibrose périsinusoïdale ou d’hyperplasie nodulaire régénérative [42]. Notre observation confirme les difficultés diagnostiques de la maladie de Castleman à forme multicentrique. Ici, c’est une lésion considérée initialement comme non spécifique qui était responsable du tableau clinico-biologique préoccupant et de la congestion sinusoïdale hépatique, probablement par l’intermédiaire d’un « orage » cytokinique. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Plessier A. [Budd-Chiari syndrome]. Rev Med Interne 2013;34:741–5. [2] Sinha R, Clarke D. A case of jaundice with a mediastinal mass. Gut 2005;54:1383–90. [3] C¸akmak E, Alagozlu H, Gumus C, Alí C. A case of Budd-Chiari syndrome associated with alveolar echinococcosis. Korean J Parasitol 2013;51:475–7. [4] Quail JF, Gramins DL, Dutton WD. Hydatidosis of the liver and posterior mediastinum. Int J Surg Case Rep 2015;7C:26–8. [5] Msougar Y, Afandi O, Ihfa N, Baiz Y, Rouiessi Y, Khellouki M, et al. Mediastinal hydatid cyst: a case report. J Med Case Rep 2013;7:236. [6] Gerber BL, Pasquet A, El Khoury G, Verhelst R, Vanoverschelde JL, Watremez C, et al. Echinococcosis of the heart and ascending aorta. Circulation 2012;125:185–7. [7] Das KM, Ahmed AM, Aljubab A, Alzoum MA. Multidetector computed tomography evaluation of cavernous haemangioma of the azygous vein. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013;17:436–7. [8] Kuo PH, Chang YC, Liou JH, Lee JM. Mediastinal cavernous haemangioma in a patient with Klippel-Trenaunay syndrome. Thorax 2003;58:183–4. [9] Nguyen BD. Imaging of intravenous lobular capillary hemangioma of azygos vein. Clin Nucl Med 2014;39:e114–6. [10] Cramer DW, Hutchison GB, Welch WR, Scully RE, Knapp RC. Factors affecting the association of oral contraceptives and ovarian cancer. N Engl J Med 1982;307:1047–51. [11] Saadoun D, Cazals-Hatem D, Denninger MH, Boudaoud L, Pham BN, Mallet V, et al. Association of idiopathic hepatic sinusoidal dilatation with the immunological features of the antiphospholipid syndrome. Gut 2004;53: 1516–9. [12] Zhang L, Peng LQ, Yu JQ, Yuan HM, Chu ZG, Zeng HJ, Wei B. Ectopic pancreas in the anterior mediastinum: A report of two cases and review of the literature. Oncol Lett 2014;7:1053–6. [13] Sarinnapakorn V, Natthapongwipas P. A case of anterior mediastinum paraganglioma presented with pericardial effusion two years before symptoms of catecholamine excess: first case report in Thailand. J Med Assoc Thai 2014;97(Suppl. 11):S145–9. [14] Wang J, Fang J. Ectopic thyroid mass in the left lateral neck and anterior mediastinum: a case report. J Med Case Rep 2014;8:351. [15] Mattana J1, Kurtz B, Miah A, Singhal PC. Renal cell carcinoma presenting as a solitary anterior superior mediastinal mass. J Med 1996;27:205–10. [16] Aoyagi T, Mori I, Ueyama Y, Tamaoki N. Sinusoidal dilatation of the liver as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Hum Pathol 1989;20:1193–7. [17] Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J, Menetrier-Caux C, Schemann S, Négrier S, et al. Role of interleukin-6 in the paraneoplastic inflammatory syndrome associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer 1997;72:424–30. [18] Gil H, de Wazières B, Desmurs H, Fest T, Dupond JL. Syndrome de Stauffer révélateur d’un cancer du rein : une autre cause de syndrome inflammatoire avec cholestase anictérique. Rev Med Interne 1995;16:775–7.

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