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MEDCLI-3268; No. of Pages 2 Med Clin (Barc). 2015;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Carta al Editor Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica Chronic autoimmune neutropenia in adults: Common association with IgG3 deficiency, on purpose of a case and review of the medical literature Sr. Editor: La neutropenia autoinmunitaria1, definida por la presencia de autoanticuerpos antineutro´filo contra diferentes antı´genos de superficie, mayoritariamente con funcio´n receptor Fc, representa un 30% de las neutropenias cro´nicas del adulto2 y puede ser primaria o secundaria a enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide-sı´ndrome de Felty, LES, sı´ndrome de Sjo¨gren), infecciosas (VIH, parvovirus B19) o neopla´sicas (tumor de Wilms, leucemia de linfocitos grandes granulares). La mayorı´a de los pacientes presentara´n una neutropenia leve (1.000-1.500/ul) de curso cro´nico, con una evolucio´n clı´nica benigna donde solo un 1020% presentara´n infecciones de repeticio´n, habitualmente bacterianas respiratorias, abscesos o fiebre de origen desconocido, requiriendo u´nicamente tratamiento antibio´tico. ˜ os de edad, sin ha´bitos Presentamos el caso de un varo´n de 55 an to´xicos, con el antecedente de hernia discal lumbar intervenida y ˜ o antes de la consulta actual, con una prostatitis sin germen un an una correcta evolucio´n. El paciente se habı´a remitido desde el ˜o me´dico de cabecera a Hematologı´a por neutropenia. Desde el an 2009, y sin disponer de hemogramas previos, se observaba la existencia de leucopenia con neutropenia leve, con una cifra absoluta de neutro´filos de entre 1.000-1.500/ul, con hematı´es y plaquetas normales. Aparte de los antecedentes referidos, el paciente no presentaba procesos infecciosos de repeticio´n ni en la etapa pedia´trica ni en la adulta. Por parte de Hematologı´a se confirmo´ la positividad de los anticuerpos antineutro´filo en estudio directo. Se descartaron la leucemia de linfocitos grandes granulares, ası´ como otros procesos linfoproliferativos mediante la realizacio´n de extensio´n e inmunofenotipado de sangre perife´rica, y se constato´ la normalidad de los factores de maduracio´n vitamı´nicos. Se derivo´ a Medicina Interna para valorar entidades asociadas a neutropenia autoinmunitaria, ası´ como por la reciente aparicio´n de clı´nica de fiebre. El paciente presentaba desde hacı´a un mes episodios de fiebre de hasta 38 8C, sin bacteriemia ni periodicidad cı´clica, en nu´mero de 1-2 semanales. Asociaba clı´nica intermitente de rectorragia. Se realizo´ colonoscopia, que fue normal, y TAC abdominal, que mostro´ diverticulosis. En la exploracio´n se constato´ en una de las visitas dolor en fosa ilı´aca izquierda, por lo que inicio´ ciprofloxacino y metronidazol empı´ricos, orientando el cuadro como diverticulitis, resolvie´ndose la clı´nica. Se completo´ el estudio de la neutropenia
autoinmunitaria descarta´ndose entidades siste´micas autoinmunitarias (ausencia de criterios clı´nicos, negatividad de ANA, ENA, factor reumatoide, anticuerpos antitejido), infecciones (negatividad para VIH y parvovirus B19). Finalmente, dentro del estudio de las causas de neutropenia autoinmunitaria se evaluo´ la presencia de trastornos de la inmunidad humoral o disgammaglobulinemias, observa´ndose normalidad del proteinograma y concentracio´n plasma´tica de IgG, IgM e IgA totales, pero presencia de de´ficit aislado de subclase IgG3 (13 mg/dl, normalidad: 22288 mg/dl), que, repetido a las 6 semanas, se confirmo´. ˜ ar a diferentes inmunodefiLa neutropenia puede acompan ciencias con de´ficit o alteracio´n de inmunoglobulinas3. Las inmunodeficiencias combinadas (enfermedad de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, sı´ndrome hiper-IgM ligado al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave4) y la inmunodeficiencia humoral agammaglobulinemia ligada al cromosoma X5 comienzan en la infancia con hipogammaglobulinemias graves y neutropenia de diferentes etiologı´as (autoinmunitaria, infecciosa, de´ficit medular). La variable comu´n, como inmunodeficiencia ma´s frecuente en la poblacio´n adulta, se presenta con neutropenia de forma usual, siendo habitualmente autoinmunitaria6. El de´ficit conge´nito IgG3 es el menos frecuente dentro de los subtipos de IgG7. Se detecta ma´s frecuentemente en adultos, que pueden padecer infecciones respiratorias recurrentes tı´picamente por Moraxella sp., e infecciones cuta´neas recidivantes como erisipela por Streptococcus pyogenes. Los pacientes con de´ficit conge´nito de IgG3 no tendrı´an mayor prevalencia de neutropenia segu´n los pocos casos publicados hasta el momento8. En cambio, los estudios que han evaluado poblaciones con neutropenia cro´nica del adulto, de cualquier etiologı´a, han encontrado un de´ficit de IgG3 asociado frecuentemente. Karlstro¨m et al.8 analizaron 30 pacientes con neutropenia cro´nica del adulto (con 8 casos de causa autoinmunitaria) y casi la mitad de ellos asociaban un de´ficit de IgG3 (47% de los pacientes), feno´meno que se mantuvo en un largo ˜os de seguimiento. La tasa de infecciones fue similar perı´odo de an entre aquellos con o sin de´ficit de IgG3. Otro estudio con 83 pacientes con neutropenia cro´nica del adulto9, todos de etiologı´a idiopa´tica, mostro´ una disminucio´n significativa de los niveles de IgG3 (p < 0,001) respecto al grupo control, adema´s de un incremento de IgA en aquellos con neutropenia ma´s grave. Respecto a la posible explicacio´n de esta asociacio´n, 2 estudios9,10 demostraron co´mo en las formas idiopa´ticas de neutropenia cro´nica, considerada un sı´ndrome mielodispla´sico de los progenitores medulares de granulocitos, los pacientes tenı´an niveles elevados de TGFB1 en suero, y adema´s las ce´lulas madre mesenquimales de me´dula o´sea producı´an un exceso del mismo; sabemos que esta citocina puede disminuir la produccio´n de IgG3 e incrementar el cambio de isotipo a IgA en linfocitos B. No hay estudios fisiopatolo´gicos similares en formas autoinmunitarias de neutropenia cro´nica. En conclusio´n, hemos constatado a trave´s de la descripcio´n de un caso y la revisio´n bibliogra´fica que la neutropenia cro´nica del
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Pardos-Gea J, et al. Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002
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adulto de cualquier etiologı´a, en nuestro caso, autoinmunitaria, ˜ arse de un de´ficit aislado de IgG3, que no cambiara´ podra´ acompan la evolucio´n clı´nica de estos pacientes, que seguira´ siendo, en general, indolente, con poca prevalencia de infecciones de repeticio´n, y que probablemente sea secundaria a la alteracio´n en el perfil inmunolo´gico de secrecio´n de citocinas (incremento de ˜ ar a la neutropenia cro´nica, aunque TGFB1), que puede acompan esta explicacio´n fisiopatolo´gica basada en las formas idiopa´ticas no ha sido corroborada en la neutropenia cro´nica de etiologı´a autoinmunitaria. Bibliografı´a 1. Lalezari P, Jiang AF, Yegen L, Santorineou M. Chronic autoimmune neutropenia due to anti-NA2 antibody. N Engl J Med. 1975;293:744–7. 2. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther. 2005;7:208–14. 3. Rezaei N, Farhoudi A, Pourpak Z, Aghamohammadi A, Moin M, Gharagozlou M, et al. Neutropenia in patients with primary antibody deficiency disorders. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3:77–81. 4. Stephan JL, Vlekova V, Le Deist F, Blanche S, Donadieu J, de Saint-Basile G, et al. Severe combined immunodeficiency: A retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr. 1993;123:564–72. 5. Plo Rodrı´guez F, Garcı´a Rodrı´guez MC, Ferreira Cerda´n A, Fonta´n Casariego G. Neutropenia como manifestacio´n precoz de una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Descripcion de cuatro pacientes. An Esp Pediatr. 1999;51: 235–40.
6. Conley ME, Park CL, Douglas SD. Childhood common variable immunodeficiency with autoimmune disease. J Pediatr. 1986;108:915–22. 7. Oxelius VA, Hanson LA, Bjo¨rkander J, Hammarstro¨m L, Sjo¨holm A. IgG3 deficiency: Common in obstructive lung disease. Hereditary in families with immunodeficiency and autoimmune disease. Monogr Allergy. 1986;20:106–15. 8. Karlstro¨m R, Gustafson R, Palmblad J. Chronic mild neutropenia in adults: Relation to IgG3 deficiency and infection susceptibility. J Intern Med. 2001;250:342–7. 9. Papadaki HA, Palmblad J, Kapsimali V, Anagnou NP, Eliopoulos GD. Increased serum IgA and decreased IgG3 strongly correlate with increased serum TGFbeta1 levels in patients with nonimmune chronic idiopathic neutropenia of adults. Eur J Haematol. 2000;65:237–44. 10. Stavroulaki E, Kastrinaki MC, Pontikoglou C, Eliopoulos D, Damianaki A, Mavroudi I, et al. Mesenchymal stem cells contribute to the abnormal bone marrow microenvironment in patients with chronic idiopathic neutropenia by overproduction of transforming growth factor-b1. Stem Cells Dev. 2011;20: 1309–18.
˜ anob y Antonio Sanjosea Jose´ Pardos-Geaa,*, Gonzalo Artaza Min a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a b Servicio de Hematologı´a, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J. Pardos-Gea).
Co´mo citar este artı´culo: Pardos-Gea J, et al. Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002
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Carta al Editor Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica Chronic autoimmune neutropenia in adults: Common association with IgG3 deficiency, on purpose of a case and review of the medical literature Sr. Editor: La neutropenia autoinmunitaria1, definida por la presencia de autoanticuerpos antineutro´filo contra diferentes antı´genos de superficie, mayoritariamente con funcio´n receptor Fc, representa un 30% de las neutropenias cro´nicas del adulto2 y puede ser primaria o secundaria a enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide-sı´ndrome de Felty, LES, sı´ndrome de Sjo¨gren), infecciosas (VIH, parvovirus B19) o neopla´sicas (tumor de Wilms, leucemia de linfocitos grandes granulares). La mayorı´a de los pacientes presentara´n una neutropenia leve (1.000-1.500/ul) de curso cro´nico, con una evolucio´n clı´nica benigna donde solo un 1020% presentara´n infecciones de repeticio´n, habitualmente bacterianas respiratorias, abscesos o fiebre de origen desconocido, requiriendo u´nicamente tratamiento antibio´tico. ˜ os de edad, sin ha´bitos Presentamos el caso de un varo´n de 55 an to´xicos, con el antecedente de hernia discal lumbar intervenida y ˜ o antes de la consulta actual, con una prostatitis sin germen un an una correcta evolucio´n. El paciente se habı´a remitido desde el ˜o me´dico de cabecera a Hematologı´a por neutropenia. Desde el an 2009, y sin disponer de hemogramas previos, se observaba la existencia de leucopenia con neutropenia leve, con una cifra absoluta de neutro´filos de entre 1.000-1.500/ul, con hematı´es y plaquetas normales. Aparte de los antecedentes referidos, el paciente no presentaba procesos infecciosos de repeticio´n ni en la etapa pedia´trica ni en la adulta. Por parte de Hematologı´a se confirmo´ la positividad de los anticuerpos antineutro´filo en estudio directo. Se descartaron la leucemia de linfocitos grandes granulares, ası´ como otros procesos linfoproliferativos mediante la realizacio´n de extensio´n e inmunofenotipado de sangre perife´rica, y se constato´ la normalidad de los factores de maduracio´n vitamı´nicos. Se derivo´ a Medicina Interna para valorar entidades asociadas a neutropenia autoinmunitaria, ası´ como por la reciente aparicio´n de clı´nica de fiebre. El paciente presentaba desde hacı´a un mes episodios de fiebre de hasta 38 8C, sin bacteriemia ni periodicidad cı´clica, en nu´mero de 1-2 semanales. Asociaba clı´nica intermitente de rectorragia. Se realizo´ colonoscopia, que fue normal, y TAC abdominal, que mostro´ diverticulosis. En la exploracio´n se constato´ en una de las visitas dolor en fosa ilı´aca izquierda, por lo que inicio´ ciprofloxacino y metronidazol empı´ricos, orientando el cuadro como diverticulitis, resolvie´ndose la clı´nica. Se completo´ el estudio de la neutropenia
autoinmunitaria descarta´ndose entidades siste´micas autoinmunitarias (ausencia de criterios clı´nicos, negatividad de ANA, ENA, factor reumatoide, anticuerpos antitejido), infecciones (negatividad para VIH y parvovirus B19). Finalmente, dentro del estudio de las causas de neutropenia autoinmunitaria se evaluo´ la presencia de trastornos de la inmunidad humoral o disgammaglobulinemias, observa´ndose normalidad del proteinograma y concentracio´n plasma´tica de IgG, IgM e IgA totales, pero presencia de de´ficit aislado de subclase IgG3 (13 mg/dl, normalidad: 22288 mg/dl), que, repetido a las 6 semanas, se confirmo´. ˜ ar a diferentes inmunodefiLa neutropenia puede acompan ciencias con de´ficit o alteracio´n de inmunoglobulinas3. Las inmunodeficiencias combinadas (enfermedad de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, sı´ndrome hiper-IgM ligado al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave4) y la inmunodeficiencia humoral agammaglobulinemia ligada al cromosoma X5 comienzan en la infancia con hipogammaglobulinemias graves y neutropenia de diferentes etiologı´as (autoinmunitaria, infecciosa, de´ficit medular). La variable comu´n, como inmunodeficiencia ma´s frecuente en la poblacio´n adulta, se presenta con neutropenia de forma usual, siendo habitualmente autoinmunitaria6. El de´ficit conge´nito IgG3 es el menos frecuente dentro de los subtipos de IgG7. Se detecta ma´s frecuentemente en adultos, que pueden padecer infecciones respiratorias recurrentes tı´picamente por Moraxella sp., e infecciones cuta´neas recidivantes como erisipela por Streptococcus pyogenes. Los pacientes con de´ficit conge´nito de IgG3 no tendrı´an mayor prevalencia de neutropenia segu´n los pocos casos publicados hasta el momento8. En cambio, los estudios que han evaluado poblaciones con neutropenia cro´nica del adulto, de cualquier etiologı´a, han encontrado un de´ficit de IgG3 asociado frecuentemente. Karlstro¨m et al.8 analizaron 30 pacientes con neutropenia cro´nica del adulto (con 8 casos de causa autoinmunitaria) y casi la mitad de ellos asociaban un de´ficit de IgG3 (47% de los pacientes), feno´meno que se mantuvo en un largo ˜os de seguimiento. La tasa de infecciones fue similar perı´odo de an entre aquellos con o sin de´ficit de IgG3. Otro estudio con 83 pacientes con neutropenia cro´nica del adulto9, todos de etiologı´a idiopa´tica, mostro´ una disminucio´n significativa de los niveles de IgG3 (p < 0,001) respecto al grupo control, adema´s de un incremento de IgA en aquellos con neutropenia ma´s grave. Respecto a la posible explicacio´n de esta asociacio´n, 2 estudios9,10 demostraron co´mo en las formas idiopa´ticas de neutropenia cro´nica, considerada un sı´ndrome mielodispla´sico de los progenitores medulares de granulocitos, los pacientes tenı´an niveles elevados de TGFB1 en suero, y adema´s las ce´lulas madre mesenquimales de me´dula o´sea producı´an un exceso del mismo; sabemos que esta citocina puede disminuir la produccio´n de IgG3 e incrementar el cambio de isotipo a IgA en linfocitos B. No hay estudios fisiopatolo´gicos similares en formas autoinmunitarias de neutropenia cro´nica. En conclusio´n, hemos constatado a trave´s de la descripcio´n de un caso y la revisio´n bibliogra´fica que la neutropenia cro´nica del
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Pardos-Gea J, et al. Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002
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adulto de cualquier etiologı´a, en nuestro caso, autoinmunitaria, ˜ arse de un de´ficit aislado de IgG3, que no cambiara´ podra´ acompan la evolucio´n clı´nica de estos pacientes, que seguira´ siendo, en general, indolente, con poca prevalencia de infecciones de repeticio´n, y que probablemente sea secundaria a la alteracio´n en el perfil inmunolo´gico de secrecio´n de citocinas (incremento de ˜ ar a la neutropenia cro´nica, aunque TGFB1), que puede acompan esta explicacio´n fisiopatolo´gica basada en las formas idiopa´ticas no ha sido corroborada en la neutropenia cro´nica de etiologı´a autoinmunitaria. Bibliografı´a 1. Lalezari P, Jiang AF, Yegen L, Santorineou M. Chronic autoimmune neutropenia due to anti-NA2 antibody. N Engl J Med. 1975;293:744–7. 2. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther. 2005;7:208–14. 3. Rezaei N, Farhoudi A, Pourpak Z, Aghamohammadi A, Moin M, Gharagozlou M, et al. Neutropenia in patients with primary antibody deficiency disorders. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3:77–81. 4. Stephan JL, Vlekova V, Le Deist F, Blanche S, Donadieu J, de Saint-Basile G, et al. Severe combined immunodeficiency: A retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr. 1993;123:564–72. 5. Plo Rodrı´guez F, Garcı´a Rodrı´guez MC, Ferreira Cerda´n A, Fonta´n Casariego G. Neutropenia como manifestacio´n precoz de una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Descripcion de cuatro pacientes. An Esp Pediatr. 1999;51: 235–40.
6. Conley ME, Park CL, Douglas SD. Childhood common variable immunodeficiency with autoimmune disease. J Pediatr. 1986;108:915–22. 7. Oxelius VA, Hanson LA, Bjo¨rkander J, Hammarstro¨m L, Sjo¨holm A. IgG3 deficiency: Common in obstructive lung disease. Hereditary in families with immunodeficiency and autoimmune disease. Monogr Allergy. 1986;20:106–15. 8. Karlstro¨m R, Gustafson R, Palmblad J. Chronic mild neutropenia in adults: Relation to IgG3 deficiency and infection susceptibility. J Intern Med. 2001;250:342–7. 9. Papadaki HA, Palmblad J, Kapsimali V, Anagnou NP, Eliopoulos GD. Increased serum IgA and decreased IgG3 strongly correlate with increased serum TGFbeta1 levels in patients with nonimmune chronic idiopathic neutropenia of adults. Eur J Haematol. 2000;65:237–44. 10. Stavroulaki E, Kastrinaki MC, Pontikoglou C, Eliopoulos D, Damianaki A, Mavroudi I, et al. Mesenchymal stem cells contribute to the abnormal bone marrow microenvironment in patients with chronic idiopathic neutropenia by overproduction of transforming growth factor-b1. Stem Cells Dev. 2011;20: 1309–18.
˜ anob y Antonio Sanjosea Jose´ Pardos-Geaa,*, Gonzalo Artaza Min a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a b Servicio de Hematologı´a, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J. Pardos-Gea).
Co´mo citar este artı´culo: Pardos-Gea J, et al. Neutropenia autoinmunitaria cro´nica del adulto: frecuente asociacio´n con de´ficit de IgG3, a propo´sito de un caso y revisio´n de la literatura me´dica. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.002
