[Assessment of endothelial function in autoimmune diseases].

G Model REVMED-4712; No. of Pages 12

ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

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Mise au point

Évaluation de la fonction endothéliale au cours des maladies auto-immunes Assessment of endothelial function in autoimmune diseases Y. Benhamou a,∗,b,c , J. Bellien a,b , G. Armengol a , E. Gomez c , V. Richard c , H. Lévesque a,c , R. Joannidès b,c a

Département de médecine interne, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France Service de pharmacologie, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France c Inserm U 1096, faculté de médecine de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen cedex, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Dysfonction endothéliale Dilatation médiée par le flux Maladies auto-immunes Syndrome des antiphospholipides

r é s u m é De nombreuses maladies inflammatoires auto-immunes ont été associées à l’apparition d’une athérosclérose accélérée ou à d’autres types de vasculopathies conduisant à une augmentation de l’incidence des maladies cardiovasculaires. Parallèlement aux facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, la dysfonction endothéliale est un élément précoce important dans la pathogenèse de l’athérosclérose, et contribue à l’initiation de la plaque et à sa progression. La dysfonction endothéliale est caractérisée par un changement du phénotype vasculaire qui aboutit à un état pro-inflammatoire, pro-adhésif et pro-coagulant. Par conséquent, l’évaluation de la dysfonction endothéliale s’articule autour de ces différents changements. Ainsi, plusieurs marqueurs biologiques sont utilisés comme indicateurs de la dysfonction endothéliale : les molécules d’adhésion solubles (ICAM-1, VCAM-1, Esélectine), les facteurs pro-thrombotiques (thrombomoduline, facteur de von Willebrand, inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1) et les cytokines inflammatoires. Concernant l’évaluation fonctionnelle de l’endothélium, la dilatation des grosses artères en réponse à l’augmentation du débit sanguin régional constitue une méthode non invasive largement utilisée dans les études physiopathologiques mais également dans des études d’intervention. Dans cette mise au point, nous détaillerons le rôle de l’endothélium, les mécanismes de sa dysfonction et les explorations dont nous disposons pour son évaluation en pratique clinique. Enfin, nous résumerons les différentes données concernant l’attente endothéliale au cours des principales maladies auto-immunes. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Endothelial dysfunction Flow-mediated dilatation Autoimmune diseases Antiphospholipid syndrome

Numerous autoimmune-inflammatory rheumatic diseases have been associated with accelerated atherosclerosis or other types of vasculopathy leading to an increase in cardiovascular disease incidence. In addition to traditional cardiovascular risk factors, endothelial dysfunction is an important early event in the pathogenesis of atherosclerosis, contributing to plaque initiation and progression. Endothelial dysfunction is characterized by a shift of the actions of the endothelium toward reduced vasodilation, a proinflammatory and a proadhesive state, and prothrombic properties. Therefore, assessment of endothelial dysfunction targets this vascular phenotype using several biological markers as indicators of endothelial dysfunction. Measurements of soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin), pro-thrombotic factors (thrombomodulin, von Willebrand factor, plasminogen activator inhibitor-1) and inflammatory cytokines are most often performed. Regarding the functional assessment of the endothelium, the flow-mediated dilatation of conduit arteries is a non-invasive method widely used in pathophysiological and interventional studies. In this review, we will briefly review the most

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Benhamou). 0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.010

Pour citer cet article : Benhamou Y, et al. Évaluation de la fonction endothéliale au cours des maladies auto-immunes. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.010


ARTICLE IN PRESS Y. Benhamou et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

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relevant information upon endothelial dysfunction mechanisms and explorations. We will summarize the similarities and differences in the biological and functional assessments of the endothelium in different autoimmune diseases. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Alors que la notion de dysfonction endothéliale (DE) au cours des pathologies cardiovasculaires est connue depuis de nombreuses années plaidant pour une situation infra-clinique qui prédispose au développement de l’athérosclérose [1–3], ce concept est beaucoup plus récent au cours des maladies auto-immunes. La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la pathologie systémique la mieux étudiée illustrant parfaitement l’intrication étroite entre dysfonction endothéliale et athérosclérose [4]. Récemment, il a été montré de façon prospective que l’atteinte endothéliale constituait un marqueur de risque prédictif de la survenue d’accidents cardiovasculaires, chez les patients atteints de PR ou de lupus érythémateux disséminé (LES) [5]. Dans ce contexte, les méthodes d’études cliniques de l’endothélium se sont considérablement développées et la dysfonction endothéliale est rapidement apparue comme un critère d’évaluation du bénéfice des différentes thérapeutiques. Cette mise au point a pour objectif de définir les mécanismes de la dysfonction endothéliale, de préciser quelles sont les méthodes d’exploration de l’endothélium disponibles et d’illustrer l’implication de la dysfonction endothéliale au cours de certaines pathologies de « l’interniste ». Il faut noter toutefois que l’évaluation de l’endothélium doit être dissociée de celle des stades plus tardifs de l’atteinte pariétale. Ainsi certains paramètres permettant une évaluation de la rigidité artérielle, comme la mesure de la vitesse de l’onde de pouls ou de l’épaisseur de l’intima-media ne seront pas développés dans ce travail. 2. Dysfonction endothéliale : définition et mécanismes L’endothélium vasculaire est constitué d’une monocouche de cellules endothéliales qui tapissent l’ensemble de l’arbre vasculaire (Tableau 1). Cependant, l’endothélium n’est pas une simple barrière anatomique, il joue un rôle important dans un grand nombre de régulations physiologiques. Il s’agit en effet, d’une structure dynamique capable de répondre à des contraintes physiques mais aussi à des stimulations autocrines ou paracrines résultant d’interactions avec des cellules et des molécules circulantes. Cette capacité de l’endothélium à s’adapter aux conditions physiologiques le rend également particulièrement sensible aux modifications pathologiques. Il constitue une première ligne de défense contre les agressions, et possède un rôle prédominant dans la régulation de la coagulation, de la modulation des réponses inflammatoires via Tableau 1 Mécanismes de la baisse de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO). Diminution de la production de NO Déficit en L-arginine Altération du transport de la L-arginine Accumulation d’inhibiteurs endogènes de la NO-synthase (ADMA) Déficit en cofacteur (tétrahydrobioptérine) Diminution de l’expression de la NO-synthase ou de la stabilité de son ARNm (baisse de la demi-vie de l’ARNm) Altérations des voies d’activation de la NO-synthase Augmentation de la dégradation du NO (stress oxydatif) Découplage de la NO-synthase Expression accrue de la NADPH oxydase Augmentation de la xanthine oxydase Augmentation de la production mitochondriale d’espèces radicalaires

la régulation de l’adhérence et de l’activation des neutrophiles, des monocytes, et surtout dans le contrôle du tonus vasomoteur [6–8]. L’activation de l’endothélium est considérée comme une réponse adaptative normale dont la nature et la durée dépendent du type de stimulus. Chacune de ses activités est différemment régulée dans le temps et dans l’espace. Ce phénomène est connu sous le terme d’hétérogénéité de l’endothélium ou diversité vasculaire. La DE se caractérise par l’incapacité de la cellule endothéliale à maintenir ses fonctions physiologiques. Les mécanismes de la DE reposent essentiellement sur une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), principal facteur vasodilatateur libéré par l’endothélium, qui résulte d’un déséquilibre entre sa production et sa dégradation. La baisse de la biodisponibilité du NO peut être liée à une diminution de sa production, secondaire à une augmentation de synthèse d’inhibiteurs endogènes, comme la diméthylarginine asymétrique (ADMA) [9]. De la même façon, une baisse de l’expression ou une altération des voies de transduction des enzymes responsables de sa production (NO-synthase endothéliale) peuvent induire une baisse de sa biodisponibilité [10,11]. Enfin, une diminution en substrat ou cofacteur (tétrahydrobioptérine) de cet enzyme peut entraîner une production de NO plus faible [12]. Par ailleurs, le NO peut également être dégradé de façon plus marquée via une production excessive d’espèces radicalaires de l’oxygène tel l’anion superoxyde [13]. De plus, une diminution de la libération d’autres facteurs endothéliaux vasodilatateurs dérivés de l’acide arachidonique notamment la prostacycline et les acides époxyeicosatriénoiques, est également impliquée [14,15]. Enfin, une production accrue de facteurs vasoconstricteurs tels que la prostaglandine H2 , le thromboxane A2 , l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II, est également observée pouvant « antagoniser » l’action du NO. Ainsi, la DE est à l’origine principalement, d’une altération des réponses vasomotrices mais également d’une augmentation de l’adhésion des cellules inflammatoires (monocytes) et des plaquettes [16]. La diminution du NO entraîne une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion endothéliale (ICAM1, VCAM-1, E-sélectine) en favorisant l’expression et l’activation de la voie du facteur de transcription NF-kb par les espèces réactives de l’oxygène [17]. Une augmentation de l’adhésion des plaquettes à l’endothélium vasculaire est également observée, menant à l’altération de ses propriétés anticoagulantes. La dysfonction endothéliale responsable d’une augmentation de la perméabilité vasculaire, joue un rôle important dans les processus inflammatoires, les phases précoces du développement de l’athérosclérose et les processus d’angiogenèse [18]. Enfin, cette dysfonction s’accompagne de lésions structurales responsables de la production de microparticules apoptotiques d’origine endothéliale véhiculant entre autres des signaux inflammatoires et oxydatifs qui favorisent le développement de l’athérosclérose [19,20]. 3. Méthodes d’exploration de la dysfonction endothéliale en clinique L’évaluation de la fonction endothéliale en clinique pose la question de sa pertinence, de son impact dans la prise en charge des patients, de la reproductibilité des mesures et de la difficulté à diffuser les techniques utilisées en recherche. En effet, malgré le




Tableau 2 Méthodes d’exploration de la fonction endothéliale en pratique clinique. Approche biologique

Les méthodes pharmacologiques Fonction endothéliale vasomotrice des artères de résistance périphériques (pléthysmographie) Fonction endothéliale des artères de résistance cutanées in vivo (iontophorèse couplée au laser-Doppler) Fonction endothéliale vasomotrice des artères de conductance (angiographie, échographie haute-résolution, échotracking) Onde de pouls (photopléthysmographie digitale) Les méthodes utilisant un stimulus physique ou métabolique Fonction endothéliale vasomotrice des artères de conductance périphériques (FMD, hyperémie post-ischémique et chauffage cutané distal couplée à échographie haute-résolution, échotracking) EndoPAT® Le test au froid

Les facteurs vasoactifs d’origine endothéliale Vasodilatateurs : nitrates et nitrites (monoxyde d’azote), 6-kéto PGF1␣ (métabolite de la prostacycline), EETs Vasoconstricteurs : endothéline-1, angiotensine II, thromboxane A2 , radicaux libres de l’oxygène, prostaglandine H2

Dilatation débit-dépendante

4,1

Diamètre huméral (mm)

Approche fonctionnelle

3

4

Diamètre de pic

3,9

Diamètre basal Diamètre en ischémie

3,8 3,7

FMD (%) =

(diamètre basal – diamètre de pic) diamètre basal

3,6

X 100

Ischémie

3,5 0

1

2

3

4 5 Temps (min)

6

7

8

Fig. 1. Exemple d’analyse de la dilatation de l’artère humérale en réponse à l’augmentation de débit au cours d’une hyperémie post-ischémique.

Les marqueurs solubles d’activation endothéliale et d’inflammation Protéine C-réactive (CRP), TNF␣, interleukines-6 et -8, molécules d’adhésion cellulaire (sélectine P et E, ICAM, VCAM), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein)

Les marqueurs de l’hémostase Activateur tissulaire du plasminogène (tPA), inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1), facteur Von Willebrand (vWF), thrombomoduline, facteur tissulaire Les marqueurs de lésion et de régénération endothéliale Les microparticules, les cellules endothéliales circulantes et les progéniteurs endothéliaux Autres marqueurs Dérivés asymétriques de la L-arginine (ADMA), facteurs de croissance (VEGF)

développement de certains outils « clés en main », les méthodes d’exploration restent limitées à certains centres experts. Deux grandes approches permettent d’appréhender la fonction endothéliale : l’approche fonctionnelle qui étudie de façon directe la capacité vasomotrice de l’endothélium d’un segment vasculaire donné et l’approche biologique qui évalue l’endothélium vasculaire de façon indirecte au moyen d’indicateurs circulants, témoignant de son activité ou de son intégrité de façon plus globale (Tableau 2). 3.1. Méthodes fonctionnelles Elles consistent à étudier le fonctionnement de l’endothélium en mesurant les effets vasomoteurs qui accompagnent l’administration locale d’une substance pharmacologique (acétylcholine, substance P, bradykinine) ou secondaire à un stimulus physiologique (l’augmentation du débit régional secondaire à l’ischémie dans le cas de l’hyperémie post-ischémique ou à l’élévation de la température cutanée locale dans celui du chauffage cutané distal). Ces stimulations induisent la libération dans la lumière vasculaire et au sein de la paroi, de facteurs, comme le NO, qui agissent sur les cellules musculaires lisses sous jacentes en

les relaxant. Cette réponse vasomotrice endothélium-dépendante doit être comparée à celle obtenue après administration d’un donneur exogène de NO (trinitrine, nitroprussiate de sodium) qui agit directement sur les cellules musculaires lisses et qui permet de s’assurer de leur bon fonctionnement indépendamment de l’endothélium (dilatation endothélium-indépendante). De nombreuses méthodes d’exploration sont actuellement disponibles et dépendent du type d’artères étudiées (artères de conductances ou de résistance). Nous ne détaillerons que les principales techniques utilisées in vivo pour lesquelles des données sont disponibles au cours des maladies auto-immunes. 3.1.1. L’hyperémie post-ischémique Cette technique est à ce jour la plus utilisée en pratique clinique (Fig. 1). Elle repose sur la diminution de la résistance vasculaire régionale lors de l’ischémie et sur l’hyperémie qui accompagne sa brusque suppression [21]. L’ischémie est généralement provoquée par la pose d’un brassard pneumatique au niveau du poignet ou de l’avant-bras lors de l’étude de la dilatation de l’artère radiale ou humérale en réponse à l’augmentation du débit (flow-mediated dilatation ou FMD) et à l’extrémité inférieure de la cuisse lors de l’étude de la FMD de l’artère fémorale commune. Le brassard est gonflé à une pression supérieure à la pression artérielle systolique pendant une durée de 5 minutes ce qui occasionne une ischémie, responsable d’un effondrement de la résistance en aval de ce dernier. À la fin de la période d’ischémie, le dégonflage rapide du brassard s’accompagne d’une élévation immédiate du débit, caractéristique de l’hyperémie post-ischémique. L’enregistrement de l’augmentation du diamètre artériel en réponse à l’hyperhémie repose sur l’échographie haute-résolution et sur l’échotracking vasculaire pour les artères de conductances périphériques [22]. Le caractère non invasif de cette méthode, permet de l’appliquer à des sujets asymptomatiques, de réaliser des études épidémiologiques et d’évaluer l’effet d’une thérapeutique sur l’atteinte endothéliale des artères de conductance périphériques. Un des inconvénients de cette méthodologie est sa difficulté de réalisation requérant un dispositif d’échographie performant et une période d’apprentissage longue afin d’obtenir une reproductibilité correcte. L’ensemble rend les résultats opérateur-dépendant et nécessite une standardisation stricte de la procédure. 3.1.2. Le chauffage cutané distal Cette méthode développée plus récemment permet, contrairement à l’hyperémie post-ischémique, l’augmentation progressive du débit de l’avant-bras par paliers stables [23]. L’augmentation de la température cutanée de la main au moyen d’un dispositif thermostaté s’accompagne d’une augmentation du débit artériel


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régional liée à la survenue d’une vasodilatation artériolaire cutanée responsable d’une diminution de la résistance régionale. Cette augmentation survient dès 32 ◦ C et atteint sa valeur maximale à 42 ◦ C. Comparativement à l’hyperémie post-ischémique, le chauffage cutané distal s’accompagne d’une moindre augmentation de débit (300 % vs 500 %) mais d’une plus grande augmentation de diamètre (17–22 % vs 7–10 %) soulignant l’importance de la durée d’application d’un haut niveau de débit dans l’amplitude de la dilatation débit-dépendante de ces artères. 3.1.3. La pléthysmographie L’utilisation de la méthode de pléthysmographie permet l’évaluation des effets de l’acétylcholine et d’autres substances pharmacologiques à tropisme endothélial sur la fonction vasomotrice des artères de résistance périphériques [24,25]. Son principe repose sur la mesure de l’augmentation du volume de l’avant-bras après un arrêt momentané du retour veineux au moyen d’un brassard pneumatique placé au niveau du bras et gonflé à une pression de 40 à 50 mmHg qui ne modifie pas la perfusion artérielle. Ainsi, en procédant par brèves occlusions, il est possible d’enregistrer des augmentations de volume du bras qui sont proportionnelles à son débit de perfusion. Habituellement, l’utilisation d’un second brassard gonflé à une pression supra-systolique au niveau du poignet permet d’exclure le lit vasculaire de la main durant la période de mesure du débit de l’avant-bras. La mesure des variations de volume de l’avant-bras est réalisée au moyen de dispositifs à jauges de mercure permettant la mesure précise des variations du diamètre de l’avant-bras, et le calcul se fait à partir d’abaques, des variations correspondantes de volume [24,25]. Cette approche a largement contribué à l’étude des anomalies endothéliales artériolaires rapportées chez l’homme au cours du vieillissement et dans de nombreuses situations pathologiques. Son inconvénient est essentiellement représenté par l’aspect invasif de l’administration intra-artérielle au niveau huméral des substances étudiées ce qui en limite aujourd’hui son utilisation. 3.1.4. L’iontophorèse Cette technique permet d’évaluer la fonction endothéliale des artères de résistance cutanées. Cette évaluation spécifique repose sur l’administration d’agents pharmacologiques tels que l’acétylcholine et le nitroprussiate de sodium qui migrent à travers la peau sous l’effet d’un micro-courant électrique. L’utilisation couplée de la technique de laser-Doppler, qui mesure les variations de flux sanguin cutané, permet l’évaluation non invasive de la vasodilatation endothélium-dépendante et indépendante [26,27]. Cette technique permet également une approche thérapeutique ciblée sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Ainsi par cette technique, l’impact du sildénafil a été évalué démontrant son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud [28]. De même, l’administration locale d’autre substance vasodilatatrice par iontophorèse a été évaluée chez ces patients [28,29]. 3.1.5. Pléthysmographie digitale et hyperémie post-ischémique Le dispositif EndoPAT® permet de mesurer la réactivité endothéliale des artères de résistance cutanées en utilisant la méthode de l’hyperémie post-ischémique. En effet il est possible de mesurer par méthode pléthysmographique au moyen du dispositif EndoPAT® les variations de volume de l’extrémité de l’index lors d’une hyperémie post-ischémique. Cette dernière est provoquée par la déflation d’un brassard pneumatique positionné au niveau de l’avant-bras. Cette variation de volume est assimilée à la réponse vasodilatatrice artériolaire des territoires cutanés du doigt liée à la libération de facteurs relaxants endothéliaux et en particulier au NO en réponse à cette augmentation du débit local. Le test est standardisé et sa reproductibilité est importante [30]. L’enregistrement

simultané du signal au niveau du bras controlatéral permet de s’assurer de l’absence de modifications du signal basal lors du test. Les limitations de la méthode sont essentiellement liées au fait que le stimulus hyperémique lui-même n’est pas mesuré avec le risque potentiel d’attribuer une diminution de la réponse vasodilatatrice à une baisse du stimulus. Il a été également montré que seulement 50 % de la réponse dilatatrice était liée au NO et était supprimée par des inhibiteurs en administration locale lors d’une ischémie de 5 minutes, alors que cette inhibition supprime la totalité de la réponse vasodilatatrice de l’artère radiale ou de l’artère humérale lors de l’hyperémie post-ischémique distale de même durée [31]. Ces limitations ne remettent pas en cause l’intérêt de la mesure dont la valeur pronostique en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire est bien établie mais doit conduire à une interprétation nuancée en termes de réactivité endothéliale [32]. 3.1.6. Les autres explorations D’autres explorations sont disponibles en clinique mais sont de pratique moins courante ou exclusivement réservées à l’atteinte coronaire. Nous citerons le test au froid [33] qui consiste à immerger la main dans la glace fondante ce qui entraîne une stimulation aiguë du système sympathique caractérisée par une augmentation de la pression artérielle systémique et de la consommation myocardique en oxygène. Au niveau coronaire, la majoration des besoins métaboliques s’accompagne alors d’une libération locale de substances vasodilatatrices (adénosine), responsables d’un effondrement des résistances artériolaires et d’une augmentation du débit dans le cadre de l’autorégulation du débit coronaire [34]. La FMD des coronaires péricardiques peut alors être mesurée de façon invasive par angiographie haute-résolution. Au niveau vasculaire périphérique, l’enregistrement des variations d’amplitude de l’onde de pouls en réponse à l’inhalation de salbutamol, qui induit une vasodilatation en partie NO-dépendante, mesurée par tonométrie radiale ou par photopléthysmographie digitale, peut constituer une approche non invasive de la fonction endothéliale. Cependant, cette réponse n’est diminuée que d’environ 40 % par l’administration d’un inhibiteur de la NOsynthase en physiologie [35,36]. 3.2. Les méthodes biologiques Il s’agit avant tout de dosages de facteurs circulants libérés par l’endothélium ou impliqués dans la régulation de son activité (Tableau 2). Ces dosages sanguins ou urinaires peuvent nécessiter des conditions délicates de prélèvement ou d’analyse souvent non disponibles en routine. 3.2.1. Les facteurs vasomoteurs d’origine endothéliale La biodisponibilité du NO ne peut être directement mesurée chez l’homme car il est rapidement métabolisé. En revanche, le dosage des nitrates et de façon plus spécifique des nitrites, qui reflètent une partie de la dégradation du NO endothélial est possible par chimioluminescence ou par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse [37,38]. Leur mesure est difficilement applicable en clinique de routine car elle est soumise à des contraintes diététiques très strictes et à des variations interindividuelles parfois élevées [39]. Des dosages du GMP cyclique urinaire, second messager du NO, ont également été développés comme index de génération de NO mais ils reflètent d’avantage l’activité du facteur atrial natriurétique que celle de la NO-synthase [40]. L’endothéline-1 est également accessible. Cependant, il existe une mauvaise corrélation entre les taux circulants et les taux tissulaires de ce facteur qui peut rendre délicate l’analyse des résultats et expliquer son faible pouvoir prédictif au plan épidémiologique [41–44]. Son élévation dans certaines pathologies inflammatoires et son évolution sous l’effet des traitements peut cependant fournir




parfois des informations utiles quant aux mécanismes impliqués dans ces situations [45,46]. L’ADMA est un inhibiteur endogène de la NO-synthase synthétisé par les cellules endothéliales. Une élévation du taux circulant d’ADMA, mesurée par chromatographie liquide haute-performance ou technique Elisa, est observée dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires et au cours de l’insuffisance rénale chronique. Des corrélations entre ces taux, la réduction de l’excrétion urinaire des nitrates et la dysfonction endothéliale ont été rapportés au cours de la maladie athéroscléreuse [9,44,47]. 3.2.2. Les marqueurs solubles d’activation endothéliale et d’inflammation Les molécules d’adhésion intercellulaire et vasculaire (ICAM-1, VCAM-1) et les sélectines P et E sont exprimées à la surface des cellules endothéliales. Elles témoignent de l’activation endothéliale et participent aux processus de recrutement, d’adhésion et de transmigration des leucocytes dans l’espace subintimal [48,49]. La protéine C-réactive (CRP) est un marqueur d’inflammation d’origine hépatique qui favorise la synthèse endothéliale des molécules d’adhésion et le recrutement des monocytes à sa surface [49,50]. Au cours de la maladie athéroscléreuse, sa concentration plasmatique est inversement corrélée à la réactivité endothéliale artériolaire de l’avant-bras [50–52]. Néanmoins, son taux peut être influencé par de multiples phénomènes inflammatoires extravasculaires qui rendent son interprétation parfois difficile surtout au cours des poussées des maladies auto-immunes. Le TNF␣ (tumor necrosis factor) est une cytokine proinflammatoire libérée par les cellules endothéliales et les monocytes dont l’effet in vitro réduit la demi-vie de l’ARN messager codant pour la NO-synthase [53]. De plus, l’élévation des taux plasmatiques de TNF␣ après perfusion chez le sujet sain est fortement corrélée à la diminution de la dilatation endothélium-dépendante confirmant in vivo l’effet délétère de ce facteur sur la fonction endothéliale [54]. L’administration d’antagonistes des récepteurs au TNF en thérapeutique, a permis d’améliorer la dysfonction endothéliale de patients atteints de différentes maladies auto-immunes et principalement la PR [55]. 3.2.3. Les marqueurs de l’hémostase L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI-1), le facteur Willebrand (vWF), le facteur tissulaire, sont autant de facteurs libérés par les cellules endothéliales en réponse à une stimulation. Leur sécrétion ne paraît pas être corrélée de façon franche avec les troubles de la réactivité endothéliale [56]. Par contre, des taux élevés de ces protéines ont été observés dans l’athérosclérose [57]. Un intérêt prédictif et pronostic d’évènements cardiovasculaires leur est également attribué [58].

5

leur numération est l’immuno-séparation magnétique [64]. Des méthodes utilisant la cytométrie de flux ont également été récemment développées [65]. Une élévation de leur nombre signe une atteinte endothéliale et a été rapportée dans de nombreuses situations pathologiques associées à une atteinte vasculaire cible (syndromes coronaires aigu, rickettsioses, maladie de Behçet, syndrome des antiphospholipides) [61,66–68]. Il s’agit d’un marqueur qui permet d’identifier des patients à haut risque vasculaire et de suivre l’évolution de traitements à visée de protection endothéliale [68]. Les MP sont des fragments membranaires de plus petite taille libérés dans le milieu extracellulaire notamment lors des processus d’activation ou d’apoptose [69]. Elles sont caractérisées par la présence constitutive de phosphatidylsérine à leur surface, ainsi que de divers antigènes exprimés par leur cellule d’origine. Elles peuvent être d’origine plaquettaire, leucocytaire ou endothéliale et ont été décrites pour la première fois lors de pathologies autoimmunes chez des patients porteurs d’un anticoagulant circulant de type lupique [59]. Les MP véhiculent une activité pro-coagulante et sont incriminées dans diverses pathologies pro-thrombotiques [67,70]. Des travaux récents ont montré que les MP pouvaient exercer un effet pathogène sur les fonctions vasculaires en altérant la vasorelaxation dépendante du NO au cours de certaines pathologies [71,72]. Les PEC sont définis comme des cellules circulantes immatures caractérisées par leur origine médullaire et leur tropisme pour les sites de néovascularisation. Leur présence témoigne de la régénération vasculaire. Les progéniteurs sont capables de générer in vitro, des colonies endothéliales à fort potentiel de prolifération, et de participer à la croissance vasculaire ou à la réparation de l’endothélium selon un processus de vasculogenèse [73]. Au cours du diabète, ou lors du vieillissement, le nombre des PEC circulants est diminué et leur propriété angiogénique est réduite [74]. Plus récemment, une corrélation entre des mesures non invasives de la vasomotricité endothéliale et l’activité des PEC a été soulignée [75]. Ces données indiquent que les PEC participent à l’homéostasie vasculaire en contribuant de façon basale à la régénération de l’endothélium [76]. Ces différents marqueurs permettent une évaluation systémique non invasive de la fonction endothéliale. Cependant, ils ne permettent pas l’identification des territoires atteints et n’ont pas toujours de spécificité vasculaire. De plus, ils indiquent plutôt un état d’activation de l’endothélium et non pas obligatoirement un état de dysfonction ce qui ne préjuge pas du degré d’altération de la réponse fonctionnelle associée.

4. Dysfonction endothéliale et maladies auto-immunes 4.1. Polyarthrite rhumatoïde (PR) et spondylarthropathies

3.2.4. Les marqueurs de lésion et régénération endothéliales Les réponses de l’endothélium à une agression ont permis d’introduire les notions de lésion endothéliale et de régénération endothéliale. Ainsi, il est possible de quantifier des microparticules (MP) qui résultent de processus d’activation ou d’apoptose [59,60], des cellules endothéliales circulantes (CEC) qui se détachent de la paroi vasculaire [60], et des progéniteurs endothéliaux (PEC) d’origine médullaire impliqués dans les mécanismes de réparation endothéliale [61–63]. L’équilibre entre lésion et régénération endothéliale conditionne de façon essentielle le maintien de l’intégrité de l’endothélium. Les CEC sont définies comme des cellules matures exprimant des marqueurs endothéliaux de surface (vWF, CD31, CD144, CD146) dont la taille varie de 10 à 50 ␮m [60]. Contrairement aux PEC, elles sont incapables de donner naissance à des colonies de cellules à haut potentiel prolifératif. La technique de référence pour

La PR est la pathologie inflammatoire auto-immune la mieux étudiée en matière de fonction endothéliale. Les patients atteints de PR ont un risque de décès trois fois supérieur à celui des témoins appariés et les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité chez ces patients [77]. Des marqueurs d’activation endothéliale sont incriminés dans la genèse du développement de la plaque d’athérome au cours de la PR. Ainsi, il a été objectivé des taux circulants de molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, sélectine E) significativement plus élevés chez les patients atteints de PR comparativement aux témoins [78]. Le niveau plasmatique de sélectine E est corrélé avec l’activité de la maladie et se corrige sous traitement anti-inflammatoire [79,80]. De même, l’existence d’un profil cytokinique pro-inflammatoire avec élévation entre autres des taux de TNF-␣ témoigne en partie de l’existence d’une DE [81]. Les marqueurs de la coagulation ont été




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moins étudiés, mais il semblerait que des taux élevés de thrombomoduline et de facteur Willebrand soient associés à l’activité de la maladie et à la survenue d’évènements cardiovasculaires [80,82,83]. De façon plus récente, des quantités importantes de PEC ont été détectées dans la synovite des patients atteints de PR, alors que leur nombre est diminué dans le sang périphérique. Un tel recrutement s’explique par la nécessité de revasculariser des zones ischémiques au sein de la synoviale. Toutefois, cette diminution des progéniteurs en périphérie est associée à une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire au cours de la maladie et est corrélée de façon inverse avec le score DAS-28 [84–86]. Enfin la mise en évidence d’une baisse de la FMD par un test d’hyperhémie post-ischémique confirme l’atteinte directe de l’endothélium. Ces altérations endothéliales sont retrouvées précocement dans l’histoire de la PR ainsi que dans des PR peu actives [87,88]. De plus, une association positive a été retrouvée entre le degré de FMD et la présence d’anticorps anti-CCP ainsi que de celle du facteur rhumatoïde (IgM) chez les patients atteints de PR [89]. Des corrélations entre la FMD et l’augmentation de l’épaisseur intima-media carotidienne ainsi que l’élévation de la vitesse de l’onde de pouls confirme le continuum entre dysfonction endothéliale et athérosclérose [90]. Néanmoins, des conclusions divergentes proviennent des différentes études d’intervention utilisant des biothérapies anti-TNF␣ au cours de la PR. Ainsi, l’amélioration de la FMD et la normalisation des taux des marqueurs circulants d’atteinte endothéliale (ADMA) sous traitement ne sont pas retrouvées par tous les auteurs du fait entre autres d’une durée de traitement et du type de traitements utilisés différents [91–93]. Récemment, des données encourageantes sur l’amélioration de la FMD ont été obtenues avec le rituximab [94]. Ces derniers résultats sont à ce jour, uniques en matière de maladies auto-immunes et plaident pour une stratégie de protection endothéliale agressive au cours de ces pathologies. Les données concernant les spondylarthropathies sont nettement moins nombreuses et parfois controversées. Néanmoins, il a été montré une élévation des taux de CRP, de TNF␣ et d’ADMA au cours des spondylarthropathies, ainsi qu’une altération significative de la FMD comparativement à des témoins sains [95–97]. À ce jour, peu d’études cliniques ont couplé une approche mixte associant l’évaluation de la FMD et des marqueurs d’athérosclérose (épaisseur intima-media) et de rigidité artérielle comme la vitesse de l’onde de pouls (VOP). Les publications disponibles attestent toutes d’une altération de la FMD, par contre certaines ne retrouvent pas d’augmentation de l’IMT ou de la VOP [95,98]. Il pourrait s’agir de stades évolutifs différents de la maladie comme d’une hétérogénéité en fonction des sous-groupes de spondylarthropathies. Au cours du rhumatisme psoriasique, la baisse de la FMD est également confirmée [99] ainsi que sa correction sous traitement par anti-TNF␣ [100]. 4.2. Lupus érythémateux disséminé (LES) À l’instar de la PR, une des principales causes de mortalité au cours du LES est la survenue d’une maladie cardiovasculaire [101]. Actuellement, la prévalence d’événements coronariens (infarctus du myocarde et angor) est de 6–10 % pour toute tranche d’âge chez ces patients [102]. Ainsi, les patients lupiques sont cinq à dix fois plus à risque d’un événement coronarien que la population générale [103,104]. L’existence au cours du LES d’une activation du système immunitaire et d’une inflammation chronique explique en partie la DE et l’apparition d’une athérosclérose accélérée. La présence dans la paroi artérielle de dépôts de complexes immuns circulants pourrait également faciliter l’accumulation locale du cholestérol [105]. De nombreux marqueurs d’activation endothéliale ont été retrouvés au cours du LES. Ainsi, des taux circulants plus importants

de molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine) ont été observés chez les patients lupiques comparativement aux témoins. De nombreux marqueurs pro-athérogènes ont souvent été retrouvés en excès (IL-6, VEGF, homocystéine) mais ils ne répondent pas stricto sensu à la définition de marqueurs endothéliaux [106]. Depuis une dizaine d’années, plusieurs équipes ont mis en évidence une élévation des taux de MP d’origine endothéliale au cours du lupus, plaidant pour l’existence d’une activation endothéliale [107,108]. Toutefois le lien entre activité de la maladie et les marqueurs de dysfonction endothéliale reste difficile à établir, même si dernièrement Parker et al. ont mis en évidence sur une série de 22 patients lupiques qu’un meilleur contrôle de l’activité évalué par le BILAG était associé à une diminution du taux de MP d’origine endothéliale et à une augmentation de la FMD [109]. Néanmoins dans certaines formes cliniques notamment neuropsychiatrique il semblerait qu’une réduction des MP soit observée [110]. À ce jour les données restent tout de même controversées puisque le taux des MP semblait augmenté dans d’autres études [111], la difficulté étant de bien différencier les MP d’origine endothéliale de celles d’autres origines. Au plan fonctionnel, c’est en 2002 que la première étude a mis en évidence l’existence d’une altération de la FMD au cours du LES [112]. Depuis, ce résultat a été rapporté dans de nombreuses séries même si initialement l’altération de la FMD n’était observée dans certaines études que chez les patients avec atteinte coronarienne. Par la suite, des études excluant spécifiquement les patients avec facteurs de risque cardiovasculaires ou avec une athérosclérose symptomatique ont pu confirmer l’atteinte endothéliale propre du LES [113–116]. De façon plus récente, cette altération de la FMD a être corrélée au degré d’activité de la maladie (SLEDAI) [117]. De même, une étude retrouve une association entre le degré de dysfonction endothéliale et le taux d’anticorps anti-DNA, le taux de C3 et la présence de complexes immuns circulants, ces résultats mériteront d’être confirmés par d’autres séries plus importantes [118]. 4.3. Syndrome des antiphospholides (SAPL) L’activation des cellules endothéliales a parfaitement été documentée depuis le travail princeps de Pierrangeli et al. qui démontrait pour la première fois que, l’incubation ex vivo d’anticorps antiphospholipides (APL) provenant de patients souffrant d’un SAPL en présence de cellules endothéliales d’origine humaine conduisait à l’apparition d’une DE caractérisée par une augmentation de la sélectine E et de l’adhésion leucocytaire [119,120]. Par la suite, au plan biologique, plusieurs travaux ont permis de démonter l’apparition d’un phénotype pro-coagulant (surexpression du facteur tissulaire et modulation du système protéine C/S) [120–123], pro-inflammatoire (élévation des taux d’IL-6, d’IL-1 et du TNF␣) [124] et pro-adhésif (élévation d’ICAM, VCAM-1 et sélectine E) [125,126] chez des patients avec SAPL. Ainsi, au cours du SAPL, l’activation endothéliale permet l’adhésion et l’activation d’autres cellules telles que les plaquettes et les monocytes qui contribuent à l’état d’hypercoagulabilité et par conséquent à la formation des thromboses. De plus, l’activation des cellules endothéliales engendre la formation des MP. La recherche de ces MP au cours du SAPL s’est récemment répandue et permet de fournir des données pertinentes dans l’implication des cellules endothéliales au cours du SAPL. Les premières données publiées à la fin des années 1990, avançaient une élévation du taux de MP dans une cohorte de patients porteurs d’un anticoagulant circulant comparativement au taux d’une population témoin appariée [59]. Ces résultats étaient d’autant plus significatifs dans le sous-groupe de patients ayant déjà présenté une manifestation thrombotique. Par la suite d’autres études ont confirmé ces résultats en insistant sur le fait que la simple présence




d’APL de façon permanente suffisait à générer des MP [67,127]. Toutefois, le rôle pathogène exact de ces MP au cours du SAPL reste à définir même si à elles seules, les MP exercent un effet proinflammatoire et surtout pro-coagulant majeur [128]. La question d’un véritable rôle ou d’une simple signature d’agression endothéliale reste ouverte et constitue un champ de recherche important. Par contre, les données concernant les progéniteurs endothéliaux et les cellules circulantes ne sont pas superposables à celles des MP. En effet, aucune différence n’a été retrouvée dans la quantification des cellules endothéliales circulantes dans une étude comparant 26 sujets SAPL à 30 témoins appariés [129]. De façon similaire, au cours d’une étude de faible effectif (7 SAPL et 14 témoins), aucune différence n’était retrouvée ni pour les CEC ni pour les progéniteurs, remettant en cause la notion d’altération du profil de vasculocompétence des sujets SAPL [130]. Par ailleurs, la mise en évidence d’une DE clinique au cours du SAPL a été longtemps sujette à controverse. En effet l’étude de la FMD n’a pas toujours apporté des résultats homogènes. Ainsi alors qu’en 2004, les premières données démontraient une altération de la FMD dans des groupes hétérogènes de patients (formes primaires et secondaires, atteintes veineuses, artérielles et obstétricales), une étude cas-témoins regroupant des patients homogènes atteints de SAPL primaire ne retrouvait pas de différence entre les groupes ni sur les valeurs de FMD ni sur les dosages de biomarqueurs endothéliaux (sélectine P, CD40L soluble, vWF) [130–132]. Ce n’est que récemment, grâce au travail de l’équipe de Charakida, que l’existence d’une altération de la FMD au sein d’une cohorte de 77 patients atteints d’un SAPL primaire artériel, veineux ou obstétrical voire d’APL sans thrombose, a pu être montrée [133]. Nous avons récemment confirmé l’existence d’une DE au sein d’une cohorte homogène de patients porteurs d’un SAPL artériel primaire (baisse de la FMD et des nitrites plasmatiques, élévation du facteur tissulaire circulant) ainsi que l’existence d’une élévation du niveau de stress oxydant qui est associée à d’autres indicateurs d’athérosclérose infra-clinique (augmentation de l’IMT) et à une augmentation de la rigidité des artères élastiques proximales comme l’aorte (augmentation de la VOP). De plus, nous avons pu mettre en évidence l’implication des récepteurs toll-like 2 et 4 (TLR) dans l’apparition de cette DE (surexpression des TLR2 et TLR4 et augmentation de la réactivité des TLR 2 et 4). Ceci a été confirmé par le fait que l’injection à des souris c57bl6 d’APL, purifiés issus de patients, entraînait l’apparition d’une DE qui ne survenait pas lorsque l’injection se faisait à des souris génétiquement déficientes en TLR2 et 4. Ces travaux ont permis de montrer qu’au cours du SAPL, il existe une intrication entre dysfonction endothéliale, stress oxydatif et athérosclérose accélérée qui repose en grande partie sur l’activation des TLR. Ainsi, une prise en charge thérapeutique ciblée sur la voie des TLR pourrait améliorer le retentissement vasculaire présent au cours du SAPL et probablement dans d’autres maladies auto-immunes (article soumis). 4.4. Sclérodermie systémique (ScS) La physiopathologie de la ScS associe des phénomènes vasculaires, des anomalies immunologiques et un dysfonctionnement des fibroblastes. La vasculopathie décrite au cours de la ScS résulte d’une activation endothéliale précoce. L’augmentation des molécules d’adhésion ainsi qu’une élévation des taux de CRP confirment cette activation première et auraient à ce stade, un rôle majeur en favorisant le recrutement de leucocytes activés dans les tissus cibles [134]. La présence à des taux élevés de facteurs anti-angiogéniques, (thrombospondin-1, angiostatin, CXC chemokine ligand 4, IL 4) sécrétés par les cellules endothéliales activées bloque la prolifération des cellules endothéliales et induit leur apoptose [135,136]. Les molécules de la coagulation tels que le facteur Willebrand et la thrombomoduline ont également été retrouvées augmentées au

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cours de la ScS [137,138]. Enfin, au plan biologique, l’ET-1 joue un rôle crucial dans la pathogénie de la ScS. De nombreux travaux ont montré que les taux plasmatiques d’ET-1 étaient élevés au cours de la ScS, qu’ils étaient corrélés au degré de sévérité de l’atteinte vasculaire périphérique et que l’ET-1 stimulait la production de matrice extracellulaire par les fibroblastes constituant ainsi un des liens entre les anomalies vasculaires et pro-fibrotiques caractéristiques de la ScS [46,139]. Outre ses effets mitogéne, pro-fibrosant et vasoconstricteurs, l’ET-1 favorise l’apoptose des cellules endothéliales [140]. De même, l’utilisation de bloqueurs mixte des récepteurs de l’ET1 s’est avérée bénéfique dans l’hypertension artérielle pulmonaire liée à la maladie comme dans la prévention des ulcères cutanés bien que leur bénéfice dans la progression de la fibrose interstitielle pulmonaire reste discuté [141,142]. Les données concernant l’élévation du nombre de PEC au cours de la ScS sont controversées car les études disponibles retrouvent des résultats contradictoires probablement du fait de stades différents de la maladie [143,144]. Enfin, l’étude de la FMD confirme une atteinte fonctionnelle de l’endothélium avec une baisse significative de cette réponse chez les patients atteints de ScS et une corrélation entre cette baisse de la FMD et les taux de nitrates plasmatiques et de VCAM-1 [145–147]. Par ailleurs, plus que dans toute autre maladie auto-immune, la présence d’anticorps anti-cellules endothéliales (AECA), semble jouer un rôle important au cours de la ScS. Tout d’abord, la prévalence des ces anticorps y est élevée, variant de 22 à 86 % selon les séries [148]. Ensuite, des associations entre leur présence et des atteintes vasculaires périphériques et pulmonaires ont été observées [149,150]. Cependant, le rôle pathogène de ces anticorps reste encore à déterminer précisément en clinique même si les cibles antigéniques sont connues (topoisoémrase-1 et CENP-B) [151,152]. Néanmoins, des travaux expérimentaux sur des lignées de cellules endothéliales ont démontré que l’incubation de ces cellules en présence des AECA induisait une production importante des molécules d’adhésion ICAM-1, VCAM-1 et sélectine E, ainsi que d’ET-1 [153,154] expliquant en partie leur implication dans la pathogénie de la ScS. De plus, les AECA induisent dans des modèles animaux de sclérodermie, une apoptose des cellules endothéliales [155,156]. 4.5. Maladie de Behçet (MB) Bien que plus rare, la maladie de Behçet (MB) a fait l’objet de nombreux travaux en matière de fonction endothéliale. Tout d’abord, au plan biologique, les taux de nitrites et de nitrates plasmatiques apparaissent diminués au cours de la maladie [157,158] du fait d’une élévation notable du niveau de stress oxydant. Les taux d’ADMA sont quant à eux augmentés mais de façon plus prononcée dans les formes de MB avec atteinte vasculaire [157]. Les molécules d’adhésion ainsi que l’ET-1 sont augmentées au cours de la MB et sont positivement corrélées à l’activité de la maladie [159]. Les paramètres de coagulation directement en lien avec la fonction endothéliale sont également perturbés avec un profil d’hypercoaguabilité franc aussi bien dans les formes dites « oculaires » que dans les formes avec thrombose [160]. Les PEC sont quant à eux diminués au cours de la MB, cette baisse étant corrélée à l’ancienneté de la maladie ainsi qu’a son activité [74]. À l’inverse, le nombre des CEC est plus élevé chez les patients atteints de MB comparativement aux contrôles appariés. Cette majoration des CEC semble plus marquée lors des poussées de la maladie [161]. Au plan fonctionnel, l’altération de la FMD est retrouvée par tous les auteurs et demeure plus importante dans les formes avec atteintes vasculaires [162,163]. De façon similaire à ce qui a été réalisé au cours de la PR, des études d’intervention ont récemment été publiées. Ainsi, une supplémentation par vitamine D semblerait améliorer la FMD des patients [164] et un traitement par nebivolol l’améliorerait franchement [165]. Une meilleure compréhension des mécanismes




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est néanmoins nécessaire avant de généraliser de telles attitudes thérapeutiques. 4.6. Syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) Les données concernant le retentissement vasculaire du SGS sont peu nombreuses et contradictoires. Une altération de la FMD a été décrite dans de petites séries de patients atteints d’une forme primaire alors qu’elle était absente dans une étude plus récente portant sur 45 patients [166,167]. Dans ce travail, il existait par contre une élévation significative du taux des molécules d’adhésion (ICAM-1 et VCAM-1) et une altération de la vasodilatation endothélium-indépendante [166]. Aucune association entre l’altération de la FMD et la sévérité de la maladie ou la présence des auto-anticorps n’a été jusqu’alors observée [167]. Une approche originale du rôle du NO au cours du SGS a été réalisée en mesurant les nitrites salivaires des patients qui sont plus élevés chez les patients comparativement aux témoins. Cependant, il existait également une élévation de l’expression de la NO-synthase neuronale au sein des glandes salivaires de ces patients qui pourrait expliquer ce résultat. Cette élévation du NO, également notée dans le sérum des patients, pourrait contribuer aux processus inflammatoires de la maladie en favorisant la production d’espèces radicalaires comme le peroxynitrite [168,169]. Enfin, des taux élevés de MP ont été observés au cours du SGS, mais il s’agissait exclusivement de MP d’origine plaquettaire et leucocytaire. De façon intéressante, les formes sévères de SGS avec manifestations extra glandulaires avaient des taux moindres de MP que les formes purement glandulaires [111]. Ce résultat est cohérent avec l’hypothèse d’une consommation accrue des MP au cours des formes graves des maladies systémiques. 4.7. Vascularites à ANCA Les vascularites à ANCA constituent un groupe homogène de pathologies dont l’atteinte est localisée en regard des vaisseaux de petits et moyens calibres. L’approche fonctionnelle de l’atteinte endothéliale est de ce fait délicate, car la plupart des outils d’évaluation actuellement utilisés s’intéresse plutôt aux vaisseaux dits de conduction et non pas de résistance. Ainsi, l’impact d’une dysfonction artériolaire ou capillaire sur l’évaluation des gros troncs telle que la FMD est faible. De plus, les outils spécifiques aux petits vaisseaux résistifs comme la pléthysmographie, la iontophorèse couplée au laser-Doppler ont été que très rarement évaluées dans les vascularites à ANCA. De ce fait les principales données de la littérature concernant l’évaluation endothéliale reposent sur le dosage de marqueurs solubles de dysfonction ou sur les marqueurs de vasculo-compétence. Une première étude s’est intéressée au sous-groupe de patients porteurs d’une polyangéite microscopique et a démontré un taux élevé de ICAM-1 en phase active de la maladie qui régressait après six mois de traitement immunosuppresseur en période de rémission [170]. De la même façon, une étude récente incluant 163 patients atteints d’une vascularite à ANCA, a analysé des marqueurs d’atteinte vasculaire (ICAM-3, P-sélectine, E-sélectine et thrombomoduline). Ces marqueurs avant traitement étaient tous augmentés et à 6 mois du traitement parmi les patients en rémission, tous les marqueurs à l’exception de la E-sélectine avaient diminué de façon significative. Aucune corrélation avec les scores d’activité de la maladie n’a été retrouvée [171]. Des approches basées sur le profil de vasculo-compétence ont été également réalisées. Ainsi, l’évaluation des CEC et des PEC a permis d’identifier qu’au cours des vascularites à ANCA, l’augmentation des CEC pouvait être reliée à l’activité de la maladie et surtout à son caractère localisée ou diffus. En effet dans une série de 28 patients (16 vascularites à ANCA diffuses

et 12 granulomatoses avec polyangéite localisées) le nombre de CEC/ml était significativement plus élevé dans le groupe des « vascularites à ANCA diffuses » alors que, le nombre de PEC était quant à lui diminué en présence d’une maladie diffuse [172,173]. Les données concernant l’influence des AECA au cours de la granulomatoses avec polyangéite n’ont pas permis de décrire un lien entre leur présence (20 % des patients) et la présentation clinique ni même l’activité de la maladie [174]. Dans la seule étude comparant à la fois l’atteinte endothéliale macrovasculaire (FMD) et microvasculaire (iontophorèse et laserDoppler), l’analyse des résultats portant sur 38 patients atteints d’une vascularite à ANCA et 16 patients atteints d’une vascularite primitive non liée aux ANCA a permis d’établir qu’il existait une atteinte mixte des 2 territoires vasculaires sans différence entre les 2 groupes de patients. Par ailleurs, aucune corrélation avec le score BVAS n’a été retrouvée dans le groupe ANCA+ [175]. Enfin, une étude d’intervention utilisant l’Infliximab s’est intéressée à l’évolution sous traitement de la fonction endothéliale de 14 patients suivis pour une vascularite à ANCA. L’évaluation endothéliale était réalisée au moyen de la pléthysmographie pour appréhender la fonction vasomotrice des artères de résistance en réponse à l’acétylcholine. Une amélioration de la fonction endothéliale sous Infliximab a été observée et était corrélée au score d’activité de la maladie (BVAS) [176]. 5. Conclusion Une meilleure approche tant clinique que biologique de la fonction endothéliale a permis de mettre en évidence au cours de plusieurs maladies auto-immunes l’existence d’une DE. Cette dysfonction associée à l’utilisation de thérapeutiques telles que la corticothérapie et le méthotrexate favorisent la survenue d’une athérosclérose accélérée responsable entre autre d’une augmentation notable de la morbi-mortalité cardiovasculaire de ces patients. L’utilisation de traitements ciblés tels que les anti-TNF␣ ou les anti-CD20 semble pouvoir améliorer la fonction endothéliale des patients. L’efficacité de ces thérapeutiques renforce l’idée d’une stratégie de protection endothéliale à mener en parallèle au traitement immunosuppresseurs au cours des maladies auto-immunes. Le recours aux techniques d’exploration de la fonction endothéliale doit pouvoir servir de critère d’évaluation de cette protection endothéliale. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:2673–8. [2] Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes Jr DR, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948–54. [3] Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index. Circulation 2003;108:2093–8. [4] Kerola AM, Kauppi MJ, Kerola T, Nieminen TV. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear? Ann Rheum Dis 2012;71:1606–15. [5] Kiss E, Soltesz P, Der H, Kocsis Z, Tarr T, Bhattoa H, et al. Reduced flowmediated vasodilation as a marker for cardiovascular complications in lupus patients. J Autoimmun 2006;27:211–7. [6] Arnal JF, Dinh-Xuan AT, Pueyo M, Darblade B, Rami J. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell Mol Life Sci 1999;55:1078–87.




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