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Mise au point

Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique Assessing the cardiovascular risk in patients with systemic lupus erythematosus L. Arnaud a,∗,b,c , A. Mathian a,b,c , E. Bruckert d , Z. Amoura a,b,c a Service de médecine interne 2, Centre national de référence du lupus systémique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France b Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, 75013 Paris, France c Inserm, U1135, CIMI, 75013 Paris, France d Service d’endocrinologie, métabolisme, et prévention cardiovasculaire, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 75013 Paris, France

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a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Lupus systémique Prévention Dépistage Risque cardiovasculaire Anticorps antiphospholipides

r é s u m é L’objectif de cette mise au point est de présenter l’épidémiologie, les facteurs de risque, ainsi que les stratégies de prévention des complications cardiovasculaires au cours du lupus systémique (LS). Le surrisque cardiovasculaire observé au cours du LS est largement multifactoriel. Il résulte de l’effet synergique des facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) classiques, de la maladie per se, de ses traitements, et du risque thrombotique lié à la présence éventuelle d’aPL. Les FRCV classiques seraient plus fréquents au cours du LS que dans des populations témoins et jouent un rôle important dans le développement de la maladie athéromateuse. Cependant, ils n’expliquent pas à eux seuls la forte incidence des complications cardiovasculaires. Les données concernant les liens éventuels entre activité du LS et développement de complications cardiovasculaires sont contradictoires. Le bénéfice lié aux effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs des traitements pourrait être supérieur à l’effet pro-athérogène induit par ceux-ci. La prise en charge thérapeutique des FRCV modifiables doit être recommandée au cours du lupus, même si peu de données permettent pour l’instant d’étayer le bénéfice de ces interventions. Les outils validés en population générale ne sont pas adaptés à l’estimation du risque cardiovasculaire individuel au cours du LS, car ils sous-estiment le risque réel. Les indications des traitements et les cibles thérapeutiques optimales ne sont donc pas clairement identifiées. À l’avenir, une meilleure compréhension des déterminants du risque cardiovasculaire nous permettra de mieux identifier les patients les plus à risque, et de proposer des stratégies thérapeutiques plus pertinentes. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Systemic lupus erythematosus Cardiovascular risk factors Screening Antiphospholipid antibodies

Multiple factors contribute to the increased cardiovascular risk observed in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Among these are the so-called classical cardiovascular risk factors, the disease itself through its activity, treatments, and complications, and the thrombotic risk due to antiphospholipid antibodies (aPL). Observational studies suggest that most classical cardiovascular risk factors are observed more frequently in SLE patients than in the general population, and that these are insufficient to explain the increased cardiovascular risk observed in most studies. Given this high risk, adequate management of cardiovascular risk factors should be recommended in SLE patients. Paradoxically, the benefit due to the anti-inflammatory properties of treatments such as corticosteroids may exceed, in certain cases, their pro-atherogenic effect. Importantly, the tools that were developed for the estimation of cardiovascular risk at the individual level among the general population cannot be used reliably in SLE patients, as these tools appear to underestimate the true cardiovascular risk. The adequate indications and targets of cardiovascular treatments are therefore not fully known in SLE. A better understanding

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Arnaud). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005

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of the determinants of the cardiovascular risk in SLE will allow the identification and more tailored management of these high-risk patients. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Considérée initialement comme une accumulation passive de lipides dans la paroi artérielle, l’athérosclérose est progressivement devenue une maladie inflammatoire systémique à part entière, et constitue actuellement la première cause de mortalité dans les pays développés [1]. L’incidence des complications cardiovasculaires au cours des maladies auto-immunes systémiques est devenue une problématique d’autant plus cruciale que la survie des patients été profondément modifiée par la découverte des corticoïdes, puis des immunosuppresseurs. Ainsi, si la mortalité précoce au cours du lupus systémique (LS), liée à l’activité de la maladie et aux complications infectieuses, s’améliore la mortalité tardive, d’origine essentiellement cardiovasculaire [2], voit sa fréquence actuellement augmenter [3,4]. Curieusement alors que l’athérosclérose est devenue un enjeu majeur au cours du lupus, la prise en charge du risque cardiovasculaire reste insuffisante [5]. Dans cette mise au point, nous détaillerons notamment les données les plus récentes relatives à l’épidémiologie, aux facteurs de risque, à la physiopathologie, ainsi qu’aux stratégies de prévention des complications cardiovasculaires actuellement envisageables au cours du LS. 2. Épidémiologie des complications cardiovasculaires du lupus systémique La plupart des auteurs s’accordent à reconnaître l’existence d’une maladie athéromateuse précoce et de développement rapide au cours du lupus. En réalité, le sur-risque cardiovasculaire observé au cours du LS est largement multifactoriel, puisqu’il résulte de l’effet synergique des facteurs de risque cardiovasculaires classiques, de la maladie per se et de ses traitements, et aussi du risque thrombotique lié à la présence éventuelle d’anticorps antiphospholipides (aPL). Sans nier l’existence de l’athérosclérose accélérée au cours du LS, il nous paraît important de souligner que les résultats des études publiées ne sont souvent pas stratifiés sur la présence d’anticorps anti-phospholipides (aPL), et rarement ajustés sur l’existence de facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) classiques ou l’effet des traitements. 2.1. L’athérome infra-clinique Les données relatives à la présence de lésions d’athérome infra-clinique sont le plus souvent rapportées dans des études observationnelles dont la durée de suivi est trop courte pour pouvoir étudier de manière fiable le risque d’événement cardiovasculaire clinique ; les auteurs préfèrent alors étudier des paramètres intermédiaires tels que la rigidité artérielle, l’épaisseur intimamédia carotidienne, ou la présence de calcifications coronaires (score calcique coronaire). Sur la base de ces paramètres, la plupart des études concluent à l’existence d’une maladie artérielle précoce et diffuse au cours du LS. La mesure de la rigidité artérielle par l’étude de la vitesse de l’onde de pouls, marqueur indépendant de risque cardiovasculaire, est précocement perturbée au cours du LS [6–8]. Plusieurs études soulignent que les calcifications coronaires sont plus fréquentes et que le score calcique coronaire est plus élevé chez les lupiques que chez les témoins appariés [9–16]. Dans une étude descriptive utilisant la scintigraphie myocardique, 40 % des patientes présentaient des anomalies de perfusion compatibles

avec l’existence d’une ischémie myocardique latente [17,18]. Enfin, plusieurs études soulignent que la prévalence des plaques carotidiennes est plus élevée au cours du LS que chez les témoins appariés [19–22], y compris après ajustement sur les FRCV traditionnels [14]. Cependant, ce résultat n’est pas retrouvé dans toutes les études [20,23], et il n’est donc pas possible de faire formellement la part des choses entre les facteurs de risque cardiovasculaires classiques, la maladie per se, ses traitements, et le rôle des anticorps antiphospholipides dans la genèse de l’athérosclérose infra-clinique au cours du LS. 2.2. Les complications cardiovasculaires cliniques Plusieurs études cas-témoins ont montré que le risque d’infarctus du myocarde est multiplié par 2 à 10 au cours du LS, comparativement à des témoins appariés [24–27]. Le risque paraît particulièrement important chez les femmes lupiques âgées de 35 à 44 ans, pour lesquelles une étude rapporte une incidence de l’infarctus du myocarde environ 50 fois plus importante que chez les témoins appariés [27]. Dans la série rétrospective d’Esdaile et al. [26], le taux d’événement coronarien observé était 7,5 fois (IC95 % : 5,1–10,4) supérieur à celui attendu sur la base du score de Framingham, tandis que le taux d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique était 7 fois (IC95 % : 4,0–13,6) plus élevé, pour un risque absolu d’événement coronarien de 12,9 % (soit 1,5 % par an) et d’accident vasculaire cérébral ischémique de 6,1 % (soit 0,70 % par an), après un suivi moyen de 8,6 ans. Dans la cohorte de Toronto [28], 1087 lupiques ont été suivis entre 1970 et 2004 et le taux de complications cardiovasculaires observé était de 10,9 %. En France, l’étude MORTALUP d’analyse en causes multiples de décès réalisée à partir de la base nationale du centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc) a confirmé l’importance de la mortalité cardiovasculaire des patients lupiques franc¸ais. Lorsque le LS était la cause initiale de décès, les maladies cardiovasculaires étaient les principales causes associées dans la base du CépiDc. Lorsque le LS était une cause associée, les maladies cardiovasculaires étaient la cause initiale de décès la plus fréquemment rapportée. Par rapport à la population générale, cette étude met en évidence une surmortalité cardiovasculaire estimée par un Standardized Mortality Ratio (SMR, correspondant au nombre de décès observés sur le nombre de décès attendus) à 1,58 [IC95 % : 1,42–1,76], qui atteint un maximum de 5,16 [IC95 % : 3,60–7,18] pour les décès survenus avant l’âge de 40 ans [29]. Il nous paraît cependant à nouveau important de souligner que l’évaluation du sur-risque cardiovasculaire lié au lupus est rendue complexe par l’absence de prise en compte des FRCV classiques et du statut aPL des patients dans la plupart de ces études descriptives. 3. Les facteurs de risque cardiovasculaires au cours du lupus Les FRCV traditionnels ne permettent pas à eux seuls d’expliquer la forte incidence des complications cardiovasculaires au cours du LS [26,30–32]. 3.1. Les facteurs de risque cardiovasculaires classiques Les FRCV classiques, tels que l’hypertension artérielle (HTA), l’hypercholestérolémie, le tabagisme ou le syndrome métabolique sont plus fréquents au cours du LS que dans des populations

Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005

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témoins [14,28,33]. Dans une étude multicentrique prospective de Petri et al. portant sur 1342 lupiques [34], l’âge, l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie et le tabagisme mais en revanche ni le sexe masculin ni le diabète, étaient associés de manière indépendante à la survenue de complications cardiovasculaires au cours du suivi. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression à 2 ans de marqueurs d’athérosclérose infra-clinique tels que le score calcique coronaire, l’épaisseur intima-média ou la présence de plaques carotidiennes était associée de manière indépendante aux principaux FRCV classiques, tels que l’âge, l’hypercholestérolémie, l’HTA, et le tabagisme. En revanche, le diabète et l’obésité n’étaient pas associés aux trois paramètres intermédiaires précités. Enfin, l’hyperhomocystéinémie pourrait participer au sur-risque cardiovasculaire du lupus, puisque plusieurs études suggèrent qu’elle est un facteur prédictif indépendant de progression de l’athérome carotidien au cours du lupus [14,36]. Dans les paragraphes suivants, nous détaillerons les données relatives à deux FRCV classiques que sont l’HTA et l’hypercholestérolémie. 3.1.1. L’hypertension artérielle Selon les séries, l’hypertension artérielle (HTA) est retrouvée chez 10 à 60 % des patients lupiques [37–41]. Celle-ci pourrait apparaître précocement, puisque dans une cohorte internationale incluant 935 lupiques, la prévalence de l’HTA augmente de 39,2 % à l’inclusion à 58,3 % trois ans plus tard [38]. L’origine de l’HTA est multifactorielle, et est notamment favorisée par la corticothérapie, l’atteinte rénale, le sexe masculin, et certaines origines ethniques. Dans la cohorte de Baltimore [39], l’HTA est significativement plus fréquente chez les hommes que chez les femmes lupiques. Dans la série de Johnson et al. [42] la fréquence de l’HTA est significativement plus élevée chez les patients Afro-Canadiens (69,8 %), que Caucasiens (57,6 %) ou Sino-Canadiens (48,7 %). Enfin, dans la cohorte prospective de Mikdashi et al. [43], l’HTA est facteur indépendant de survenue d’AVC ischémique sévère, défini par un score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) supérieur ou égal à 6. 3.1.2. L’hypercholestérolémie Selon les séries, l’hypercholestérolémie est retrouvée chez 19 à 60 % des patients [38,40,41,44]. L’hypercholestérolémie pourrait apparaître précocement au cours du LS, peut-être du fait des traitements. Dans la cohorte internationale rapportée par Urowitz et al. [38], la fréquence de l’hypercholestérolémie passe de 36,3 % à l’inclusion à 60,1 % lors de la visite de suivi à 3 ans. L’hypercholestérolémie est un FRCV très péjoratif au cours du lupus puisque dans une étude de cohorte, les patients qui présentaient une cholestérolémie totale > 2 g/L durant les 3 premières années de la maladie avaient une incidence cumulée de complications cardiovasculaires de l’ordre de 25 % pour un période de suivi de 10 à 12 ans [45]. Dans une étude cas-témoins anglaise, l’hypercholestérolémie était associée à une augmentation de 2,67 fois (IC95 % : 1,34–5,34) du risque d’infarctus du myocarde au cours du lupus [24]. Dans la cohorte prospective de Mikdashi et al. [43], l’hypercholestérolémie était associée faiblement, mais significativement, au risque d’AVC ischémique et à sa sévérité. Enfin, comme dans toutes les maladies inflammatoires d’autres modifications qualitatives des lipoprotéines sont possibles. En particulier les HDL peuvent devenir dysfonctionnelles et perdre certaines propriétés protectrices. Il n’est toutefois pas démontré que cette « dysfonction » favorise effectivement l’augmentation du risque.

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de Framingham [46]. L’étude d’Esdaile et al. [26] montre qu’après ajustement sur l’âge, le sexe, la pression artérielle, le diabète, la cholestérolémie et le tabagisme, le risque relatif d’infarctus du myocarde est multiplié par 10,1 (IC95 % : 5,8–15,6) et celui d’AVC par 7,9 (IC95 % : 4,0–13,6) chez les lupiques, comparativement aux témoins. Après ajustement sur les FRCV traditionnels, le risque relatif d’observer des calcifications coronaires [14] est multiplié par 9,8. Les plaques d’athérome carotidien sont plus fréquentes et progressent plus rapidement au cours du lupus que chez des témoins appariés sur les FRCV traditionnels [6,19]. Ces derniers ne permettent donc pas d’expliquer à eux seuls la forte prévalence des complications cardiovasculaires au cours du LS [26,29–31]. Des facteurs propres à la maladie, mais également à ses traitements, ainsi que, comme nous l’avons précédemment souligné, à la présence éventuelle d’aPL, contribuent au sur-risque cardiovasculaire du lupus. 3.2.1. Facteurs liés à l’activité de la maladie Les données concernant le lien éventuel entre l’activité de la maladie lupique et le développement de complications cardiovasculaires sont contradictoires et doivent être interprétées avec prudence. Dans l’étude multicentrique incluant 1342 lupiques rapportés par Petri et al. [34], il existe une association indépendante entre la survenue d’événements cardiovasculaires et l’activité de la maladie évaluée par le score SLEDAI et la fraction C3 du complément. Cependant, dans l’étude d’Asanuma et al., la durée d’évolution de la maladie, son activité (score SLEDAI) étaient similaires entre les patients qui présentaient ou non des calcifications coronaires [14]. De même, plusieurs études suggèrent que la présence de plaques carotidiennes [19,36,47], le score calcique [35], et l’épaisseur intima-média carotidienne [35] ne sont pas corrélés à l’activité de la maladie lupique. Il est ainsi difficile d’affirmer formellement que l’activité de la maladie contribue directement au développement des complications cardiovasculaires. 3.2.2. Facteurs liés aux complications de la maladie Dans l’étude d’Asanuma et al., les séquelles imputables aux complications de la maladie (et à ses traitements) évaluées par le Systemic Lupus International Collaborating Clinics/ACR Damage Index (SLICC) étaient similaires entre les patients qui présentaient ou non des calcifications coronaires [14]. Plusieurs études ont montré un lien épidémiologique entre l’insuffisance rénale chronique et une augmentation des complications cardiovasculaires au cours du LS [33,48–50]. Ainsi, dans l’étude de Thompson et al. [6], l’insuffisance rénale est associée à la progression à quatre ans de l’épaisseur intima-média, y compris après ajustement sur les FRCV traditionnels. Cependant, ces données n’ont pas été confirmées dans d’autres études. Ainsi, dans l’étude de Maksimowicz-McKinnon et al. [47], l’athérome carotidien était associé à l’insuffisance rénale uniquement en analyse univariée mais pas multivariée. Dans la cohorte américaine multiethnique LUMINA [51], la présence d’une créatininémie supérieure à 124 ␮mol/L n’était pas associée à la survenue d’un événement cardiovasculaire. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression à 2 ans du score calcique coronaire, de l’épaisseur intima-média, et la présence de plaques carotidiennes n’était pas associée à l’insuffisance rénale. Ces données contradictoires suggèrent cependant que l’insuffisance rénale chronique pourrait, dans certains cas, contribuer au risque cardiovasculaire du lupus systémique, et qu’un contrôle d’autant plus strict des FRCV modifiables est nécessaire dans ce contexte.

3.2. Les facteurs de risque cardiovasculaires liés au lupus per se Dans une étude de cohorte prospective, l’incidence des événements cardiovasculaires observés à 10 ans au cours du lupus était supérieure à celle prédite par les FRCV traditionnels, selon le score

3.2.3. Facteurs liés aux traitements Les traitements du LS influencent la survenue des complications cardiovasculaires [52], puisque les corticoïdes favorisent l’HTA, la prise de poids, le diabète et induisent une dyslipidémie

Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005

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caractérisée par une augmentation des taux de cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides [53]. Ainsi, certaines études retrouvent une association entre corticothérapie et athérosclérose au cours du lupus [30,31,48]. Cependant dans l’étude d’Asanuma et al., il n’existe pas de différence significative de dose cumulée de corticoïdes entre les patients lupiques avec et sans calcifications coronaires [14]. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression à 2 ans du score calcique coronaire, de l’épaisseur intima-média, et la présence de plaques carotidiennes n’était pas associée à la dose cumulée de corticoïdes. Dans l’étude de Roman et al., la dose moyenne de corticoïdes est significativement plus faible chez les patients avec plaques carotidiennes que sans plaque [19]. Ainsi, le bénéfice lié aux effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs de la corticothérapie pourrait, dans certains cas, et par un meilleur contrôle de l’activité de la maladie, être supérieur à l’effet proathérogène induit par le traitement. Les interactions complexes qui existent entre les FRCV classiques, la maladie per se, ses traitements, et les aPL expliquent que l’évaluation du risque cardiovasculaire individuel est extrêmement difficile au cours du LS.

4. Évaluation du risque cardiovasculaire individuel au cours du lupus Les stratégies de prévention du risque cardiovasculaire en population générale reposent actuellement sur l’estimation du risque cardiovasculaire individuel, à l’aide d’algorithmes tels que le score de Framingham ou l’indice Européen SCORE, et sur une intervention graduée en fonction du risque estimé [54]. Comme discuté plus haut, les outils validés en population générale ne sont pas adaptés à l’estimation du risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique car ils sous-estiment le risque réel [26,33,46]. Plusieurs alternatives sont alors envisageables : utiliser les scores déjà validés en population générale sans facteur correctif, ce qui ne permet de dépister que les patients à très haut risque cardiovasculaire ; utiliser les scores validés en population générale et considérer le lupus systémique comme un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire [26,33], à l’instar de ce qui a été proposé par les rhumatologues franc¸ais dans la polyarthrite rhumatoïde [55] ; utiliser un coefficient multiplicateur (× 2) pour le poids de chaque item qui constituent le score de Framingham, ce qui permet de doubler la sensibilité de ce score au prix d’une réduction modérée de sa spécificité [56]. En ce qui concerne le score Européen SCORE [54], une recommandation de l’EULAR pour la polyarthrite rhumatoïde [57] propose d’utiliser un coefficient multiplicateur (× 1,5) à appliquer au risque d’événement à 10 ans, mais cette attitude issue d’un consensus d’expert n’a pas été évaluée au cours du lupus systémique et ne peut donc être recommandée. Enfin, il est possible d’utiliser un score spécifique du risque cardiovasculaire du lupus, dérivé de l’observation d’une cohorte multicentrique de patients [34], en gardant en tête que ce score n’est pas validé et que sa pertinence clinique n’est donc pas formellement établie. À côté des approches cherchant à prédire le risque cardiovasculaire individuel à l’aide de scores, certains auteurs ont proposé d’utiliser la quantification de la dysfonction endothéliale et de la rigidité artérielle comme marqueurs de risque cardiovasculaire au cours du LS [58,59]. La standardisation des techniques permettant l’étude des biomarqueurs endothéliaux reste cependant un pré-requis majeur avant que ceux-ci ne puissent être utilisés pour prédire le risque cardiovasculaire à l’échelon individuel au cours du LS [60].

5. Prise en charge thérapeutique des FRCV au cours du lupus Plusieurs études soulignent l’insuffisance de prise en charge des FRCV classiques au cours du lupus systémique [5].

5.1. Traitement des FRCV classiques et modifiables La prise en charge thérapeutique adaptée des FRCV modifiables doit être recommandée au cours du lupus, même si peu de données permettent pour l’instant d’étayer le bénéfice de ces interventions. Les études publiées concernent essentiellement la prescription de statines au cours du lupus, et le résultat des essais randomisés est décevant. 5.1.1. Statines Une méta-analyse de 27 essais randomisés [61] réalisés en prévention primaire en population générale a montré qu’une réduction de 1 mmol/L (0,39 g/L) du taux de LDL-cholestérol réduisait le risque d’accident cardiovasculaire majeur de 21 %. Les essais randomisés ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité des statines au cours du lupus systémique sont peu nombreux et largement décevants. Dans l’essai randomisé Lupus Atherosclerosis Prevention Study (LAPS) publié en 2011 [40], Petri et al. ont évalué l’efficacité de l’atorvastatine (40 mg/j) contre placebo chez 200 lupiques. Au terme d’un suivi de 2 ans, il n’existait pas de différence significative du score calcique coronaire (p = 0,62), de l’épaisseur intima-media (p = 0,24) ou de l’activité de la maladie évaluée par le score SLEDAI moyen (p = 0,92) et l’EVA médecin (p = 0,19). En analyse post-hoc, il existait une différence significative (p = 0,014) entre la proportion de patients pour lesquels l’épaisseur intima-média était inchangée, s’aggravait, ou s’améliorait entre les 2 bras de l’étude. Cependant, il n’existait pas de différence concernant la proportion de patients qui développaient des plaques d’athérome carotidien (p = 0,77). Plus récemment, les auteurs de l’essai atherosclerosis prevention in pediatric lupus erythematosus (APPLE) [41], dans lequel 221 lupiques âgés de 15 à 21 ans ont été randomisés pour recevoir de l’atorvastatine (à posologie variable en fonction du poids) ou un placebo, n’ont pas réussi à montrer de différence significative sur le critère principal de jugement (épaisseur intima-média carotidienne moyenne) entre les deux bras de l’étude, au terme des 3 ans de suivi. Enfin, dans un essai randomisé [62] évaluant l’efficacité de la rosuvastatine (10 mg/j) contre placebo, il existait une diminution non significative de l’épaisseur intima-média carotidienne au terme des 2 ans de suivi. En conclusion, aucun des 3 essais randomisés évaluant l’intérêt des statines sur des paramètres intermédiaires du risque cardiovasculaire au cours du LS n’a atteint son critère de jugement principal. Il convient de noter que les durées d’observations étaient certainement trop courtes et le nombre de patients inclus trop faibles pour réussir à démontrer un effet bénéfique des statines dans ce contexte. Ainsi, quelques données récentes issues d’analyses post-hoc semblent montrer un effet bénéfique de ces médicaments dans certains sous-groupes de patients lupiques. Dans une analyse post-hoc [63] de l’étude APPLE [41] publiée récemment, les auteurs montrent l’existence d’une réduction significative de l’épaisseur intima-média carotidienne dans le sous-groupe des patients pubères avec CRP ultrasensible ≥ 1,5 mg/L, et identifient ces patients comment étant ceux qui pourrait potentiellement bénéficier le plus du traitement par statine. Une seconde étude suggère l’existence d’un effet bénéfique potentiel des statines au cours du lupus. Il s’agit de l’analyse posthoc [64] de l’essai randomisé ALERT [65], qui évaluait l’effet de la fluvastatine (40–80 mg/j) contre placebo en termes de risque cardiovasculaire dans les 7 à 8 ans suivant une transplantation rénale. Dans cette analyse en sous-groupe, les 23 patients lupiques randomisés dans le bras fluvastatine avaient un risque d’événement cardiovasculaire 27 fois plus faible (IC95 % : 5,9–119,4) que les 10 patients lupiques randomisés dans le bras placebo. Il convient néanmoins d’interpréter ces résultats à la lumière des très faibles effectifs inclus, et du contexte particulier qu’est la transplantation rénale, en raison du très haut risque cardiovasculaire qui lui est associé.

Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005

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Malgré le manque de preuve objective, il paraît nécessaire de proposer une prise en charge adaptée de la dyslipidémie au cours du LS. Les recommandations franc¸aises de 2005 prenant en compte le nombre de FRCV pour décider de l’introduction d’un traitement par statine ne sont plus disponibles sur le site de la Haute Autorité de santé. Les recommandations Européennes de 2011 [54] proposent d’évaluer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans à l’aide de l’équation SCORE, et d’introduire une statine avec un objectif de LDL-cholestérol inférieur à 1,15 g/L chez les patients à risque cardiovasculaire modéré (risque SCORE > 1 % et < 5 %) ; inférieur à 1 g/L chez les patients à haut risque cardiovasculaire (SCORE ≥ 5 % et < 10 %, ou augmentation majeure d’un seul FRCV) ; ou inférieur à 0,7 g/L chez les patients à très haut risque cardiovasculaire (SCORE ≥ 10 %, diabète de type 1 ou 2 avec atteinte d’organe, insuffisance rénale modérée à sévère). Ces recommandations proposent de ne pas prescrire systématiquement une statine au cours des maladies auto-immunes, en l’absence de dyslipidémie. Cependant, comme mentionné plus haut, l’équation SCORE sous-estime vraisemblablement le risque cardiovasculaire au cours du LS. Enfin, un groupe d’auteur franc¸ais recommande d’obtenir un taux de LDL-cholestérol inférieur à 1 g/L en prévention primaire, et inférieur à 0,7 g/L en prévention secondaire au cours du LS [66], mais il est important de souligner que les essais thérapeutiques réalisés jusqu’à présent n’ont pas été conc¸us pour comparer l’intérêt d’abaisser le taux de LDL-cholestérol en dessous de valeurs cibles prédéfinies, à l’échelon individuel. Les indications des statines et les cibles lipidiques optimales ne sont pas donc pas clairement identifiées au cours du lupus systémique. Une évolution récente est marquée par l’abandon progressif de la notion de cible lipidique optimale. Dans les dernières recommandations américaines [67], la posologie de statine est modulée pour obtenir une réduction ≥ 50 %, comprise entre 30 et 50 %, ou < 30 % du taux de LDL-cholestérol selon l’existence d’une pathologie cardiovasculaire cliniquement patente, la présence d’un taux de LDL-cholestérol > 1,90 g/L à la prise en charge initiale, ou par un risque cardiovasculaire individuel ≥ 7,5 % à 10 ans [68]. Ceci nous ramène indirectement à la complexité de la prédiction du risque cardiovasculaire à l’échelon individuel au cours du LS.

5.1.2. Prise en charge thérapeutique des autres FRCV modifiables Il n’existe pas de données permettant de recommander des stratégies spécifiques de prise en charge des autres FRCV modifiables au cours du lupus. Le diabète est plus fréquent au cours

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du lupus que chez les témoins sans lupus, mais son traitement n’a pas de particularité. Il a été montré que l’utilisation de traitements antihypertenseurs réduit le risque de survenue d’événements cardiovasculaires au cours du LS [69], et il pourrait être préférable d’utiliser un bloqueur du système angiotensine-angiotensine en première intention, mais cette attitude n’est pas validée. Dans l’étude multicentrique de 1342 patients lupiques rapportée par Petri et al. [34], le tabagisme était indépendamment associé à la survenue de complications cardiovasculaires. De plus, le rôle du tabagisme dans le développement de l’athérosclérose est bien établi, et il paraît donc indispensable de recommander le sevrage définitif du tabac au cours du lupus systémique. 5.1.3. Intérêt du traitement antiagrégant plaquettaire Plusieurs méta-analyses [70] suggèrent que l’aspirine prescrite à posologie anti-agrégante diminue la fréquence des événements cardiovasculaires en prévention primaire et secondaire en population générale, au prix d’un risque hémorragique modérément mais significativement accru. Au cours du lupus, une analyse de décision suggère un bénéfice du traitement par aspirine, ce d’autant plus que les patients sont porteurs d’un aCL ou d’un anticoagulant circulant [71]. Les recommandations actuelles [72] proposent d’introduire l’aspirine en prévention primaire chez les patients lupiques porteurs d’un aCL persistant à titre modéré à élevé ou d’un anticoagulant circulant. Cependant, nous avons récemment montré dans une méta-analyse [73], que si l’aspirine réduit significativement le risque thrombotique global au cours du lupus systémique, ce résultat repose en grande partie sur le poids des études de moindre qualité méthodologique et que les recommandations internationales [72] reposent surtout sur un avis d’experts. 5.2. Contrôle de l’activité du lupus Des données observationnelles suggèrent que l’hydroxychloroquine pourrait avoir un effet protecteur sur le risque l’athérosclérose [19,74,75] et de thrombose [76] au cours du lupus systémique. Cet effet pourrait être en partie médié par une amélioration du profil lipidique [77–80], mais aussi par un meilleur contrôle de l’activité globale de la maladie [81]. Dans des modèles in vitro ou murins, l’hydroxychloroquine limite la formation des complexes entre les aPL et la ␤2GPI [82], réduit l’activation plaquettaire induite par les aPL [83], et limite la

Fig. 1. Facteurs de risque cardiovasculaires identifiés au cours du lupus systémique.

Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005

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formation des thrombi [84]. Ceci suggère qu’à l’exception des rares contre-indications, les lupiques devraient être systématiquement traités par hydroxychloroquine. Enfin, de rares données issues d’un modèle d’athérogenèse animale [85,86] suggèrent que le mycophénolate mofétil pourrait avoir un effet anti-athérogène propre, indépendant du contrôle de l’activité de la maladie ; ces résultats ne sont pour l’instant pas confirmés par une analyse en sous-groupe réalisée à partir de la cohorte de Kiani et al. [87].

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6. Conclusions [13]

Tandis que le risque cardiovasculaire apparaît globalement majoré au cours du lupus systémique, le rôle des FRCV classiques, de l’activité de la maladie, de l’effet des traitements et de la présence éventuelle d’aPL n’ont été pris en compte que de manière très inconstante dans les études publiées. Une meilleure compréhension des déterminants du risque cardiovasculaire au cours du lupus (Fig. 1) nécessite désormais la mise en œuvre d’études collaboratives de grands effectifs, prenant systématiquement en compte les différents facteurs confondants identifiés dans cette mise au point. La mortalité cardiovasculaire est en effet la seule cause de mortalité dont la fréquence s’accroît au cours du lupus ; une meilleure compréhension des déterminants du risque cardiovasculaire nous permettra d’identifier les cibles thérapeutiques les plus pertinentes au cours du lupus systémique.

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Déclaration d’intérêts [20]

Zahir Amoura a effectué des interventions ponctuelles rémunérées (expertises/conseils, études cliniques) dans le domaine du lupus systémique et a bénéficié de prises en charge de formations et de congrès par GSK, UCB, Amgen, Biogen Idec, Actelion, BMS, Teva, Roche, et Astra Zeneca. Laurent Arnaud a effectué des interventions ponctuelles rémunérées (expertises/conseils, études cliniques) dans le domaine du lupus systémique et a bénéficié de prises en charge de formations ou de congrès par Adelphivalues, Amgen, Lilly, GSK, LFB, RaisonDeSanté. Eric Bruckert a réalisé des présentations orales et a participé ponctuellement à des réunions de Merck, Pfizer, Astra Zeneca, Danone, Sanofi-Avantis, MSDSchering Plough, Servier, Genfit, Aegerion, Amgen. Alexis Mathian a effectué des interventions ponctuelles rémunérées (conférences, expertises/conseils) dans le domaine du lupus systémique et a bénéficié de prises en charge de congrès par Roche, Actelion, GSK, Neovacs et RaisonDeSanté. Références [1] Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340(2): 115–26. [2] Urowitz MB, Bookman AA, Koehler BE, Gordon DA, Smythe HA, Ogryzlo MA. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med 1976;60(2):221–5. [3] Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006;54(8):2550–7. [4] Bjornadal L, Yin L, Granath F, Klareskog L, Ekbom A. Cardiovascular disease a hazard despite improved prognosis in patients with systemic lupus erythematosus: results from a Swedish population based study 1964–95. J Rheumatol 2004;31(4):713–9. [5] Urowitz MB, Gladman DD, Ibanez D, Berliner Y. Modification of hypertension and hypercholesterolaemia in patients with systemic lupus erythematosus: a quality improvement study. Ann Rheum Dis 2006;65(1):115–7. [6] Thompson T, Sutton-Tyrrell K, Wildman RP, Kao A, Fitzgerald SG, Shook B, et al. Progression of carotid intima-media thickness and plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008;58(3):835–42. [7] Theodoridou A, Bento L, D’Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Prevalence and associations of an abnormal ankle-brachial index in systemic lupus erythematosus: a pilot study. Ann Rheum Dis 2003;62(12):1199–203. [8] Rajagopalan S, Somers EC, Brook RD, Kehrer C, Pfenninger D, Lewis E, et al. Endothelial cell apoptosis in systemic lupus erythematosus: a common

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Pour citer cet article : Arnaud L, et al. Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005