中国肺癌杂志2013年8月第16卷第8期

·427·

C h i n J L u n g C a n c e r, August 2013, Vol.16, No.8

DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.08.07

·综述·

二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)的抗肿瘤机制 陈兆煜 王连唐 陈雁扬 【摘要】 二甲双胍是一种传统的口服降糖药,临床上普遍用于2型糖尿病的治疗。近年来大量流行病学研究 报道二甲双胍能够降低2型糖尿病患者的肿瘤发病率,亦有研究发现二甲双胍能在代谢途径、细胞周期、氧化应 激、肿瘤干细胞转化等方面通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 信号通路,从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转化。但二甲双胍通过激活AMPK的抗肿瘤机制仍存在着争议,其 确切的作用机制有待进一步深入的研究,同时亟需大规模的临床试验来证实。 【关键词】 二甲双胍;抗肿瘤机制;腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK);代谢;细胞周期阻滞;氧化应激;肿 瘤干细胞转化

Antitumor Mechanism of Metformin via Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK) Activation Zhaoyu CHEN1, Liantang WANG2, Yanyang CHEN2

1

Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China; Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China Corresponding author: Yanyang CHEN, E-mail: [email protected] 【Abstract】 Metformin, as a traditional oral hypoglycemic agent, is commonly used in the clinical treatment for type 2 diabetes. Recently, a large number of epidemiological researches have shown that metformin could reduce the tumor morbidity of type 2 diabetes, moreover, it has also been indicated that metformin could inhibit the growth, proliferation and transformation of cancer cells in metabolic pathways, cell cycle, oxidative stress and cancer/tumor stem cells transformation via AMPK pathway activation. But the antitumor effect of metformin via AMPK activation still exists arguments, and the definite mechanism remains to be further investigated and confirmed by extensive clinical trials. 【Key words】 Metformin; Antitumor mechanism; Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK); Metabolism; Cell cycle arrest; Oxidative stress; Transformation of cancer/tumor stem cells This study was supported by the grant from Natural Science Foundation of China (to Liantang WANG)(No. 2

81172232/H1615).

二甲双胍自1957年首次应用于2型糖尿病的治疗以

主要体现在减少肝脏葡萄糖的生成、减少脂肪转化为葡

来,一直是2型糖尿病治疗的一线药物,其单独应用或者

萄糖、增加外周葡萄糖的利用、增加葡萄糖转化成非糖物

与其它口服降糖药物/胰岛素联合应用,发挥了独特的治

质、改变红细胞对葡萄糖的吸收以及降低外周甘油三酯

疗效应。二甲双胍能够缓解胰岛素抵抗,降低机体高胰岛

等 。自2005年Evans等 首次发现二甲双胍能明显地降低

素水平,但不引起血糖过低,其降低血糖的作用依赖胰岛

2型糖尿病患者肿瘤的发病率以来,已经有大量的流行病

素的存在但不刺激胰岛素的分泌,也不能在功能上替代胰

学研究 显示二甲双胍能降低2型糖尿病患者的胰腺癌、

岛素。二甲双胍对不同的组织有不同的作用,其降糖作用

肝癌、结肠癌、乳腺癌、尿道癌、子宫内膜癌等肿瘤的发病

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

率。在动物实验方面,Memmott等 以及Zhu等 的研究均 本研究受国家自然科学基金(No.81172232/H1615)资助

报道二甲双胍能够对化学致癌药物诱导的早期肿瘤起防

作者单位:510080 广州,中山大学中山医学院(陈兆煜);510080 广

治作用。本篇综述将对二甲双胍激活腺苷酸活化蛋白激酶

州,中山大学附属第一医院病理科(王连唐,陈雁扬)(通讯作者:

(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)

陈雁扬,E-mail: [email protected]

发挥抗肿瘤作用的机制进行讨论。

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中国肺癌杂志2013年8月第16卷第8期

1 AMPK的结构及二甲双胍激活AMPK可能的作用机制 AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,在进化上高度

C h i n J L u n g C a n c e r, August 2013, Vol.16, No.8

的作用位点以及激活方式尚未有明确的结论。 2 二甲双胍通过代谢途径抑制肿瘤的机制

保守,在能量缺乏时被激活,而在能量过度时被抑制。 AMPK的激活能够促进脂肪酸的氧化,提高胰岛素的敏

A M PK是细胞能量代谢的“感受器”,激活A M PK能

感性,改善高胰岛素血症和高血脂症,同时能抑制炎症

够抑制细胞内多种高度依赖充足三磷酸腺苷(adenosine

[6-8]

。AMPK由三个亚基组成:催化亚基(α)和两个调

triphosphate, ATP)供应的代谢过程,包括糖异生、蛋白质

节亚基(β和γ)。在哺乳类动物中,这些亚基分别由2个-3

和脂肪酸的合成、胆固醇生物合成,以及促进分解代谢过

个亚型组成(α1,α2;β1,β2;γ1,γ2和γ3)。AMPK α亚基上

程如脂肪酸β氧化和糖酵解 。

反应

[15]

第172位苏氨酸残基磷酸化后形成的p-AMPK是AMPK活

根据二甲双胍抑制肿瘤细胞代谢过程是否依赖胰

化的形式。当细胞在代谢应激下,胞内AMP的水平升高或

岛素,将抗肿瘤机制分为依赖胰岛素的间接机制和不依

者AMP/ATP的比例上升,AMP通过与γ亚基结合,促进α亚

赖胰岛素的直接机制。二甲双胍的间接机制有赖于激活

基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并抑制其解磷酸化,激

AMPK从而抑制肝脏糖异生关键基因的转录以及促进骨

活α亚基从而激活AMPK

[7,8]



骼肌摄取葡萄糖,进而降低空腹血糖和胰岛素的水平。

研 究 报 道 二甲双 胍 通 过 直 接 和 间 接 方 式 激 活

高胰岛素水平是多种肿瘤如乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等

A MPK。二甲双胍通过阻断线粒体呼吸链复合体I的电子

预后不利的因素,而二甲双胍可通过降低循环血中胰岛

传递,减少ATP的合成,使胞内A M P的水平上升,A M P/

素水平消除这些不利因素。二甲双胍的降血糖和降胰岛

ATP比例上升,从而间接激活AMPK

[9,10]

[11]

。Hawley等 的研

素效应在抗肿瘤过程中起重要作用,因为胰岛素有促进

究报道二甲双胍激活完整活细胞AMPK α亚单位第172位

细胞有丝分裂和延长细胞生存时间的作用,而肿瘤细胞

的苏氨酸残基促使AMPK磷酸化,从而直接激活AMPK,

往往表达更多的胰岛素受体,提示瘤细胞对促生长作用

但不能激活无细胞游离状态下的AMPK,因此认为二甲双

的激素非常敏感

[10]



胍可能通过作用于AMPK上游的激酶激活胞内AMPK,也

二甲双胍不依 赖胰岛素的直接 作用机制源于 通过

有可能作为一种前体药物通过修饰作用促进AMPK形成活

LK B1激活A MPK 进而抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian

性形式。与Hawley等报道的二甲双胍激活AMPK α亚单位

target of rapamycin, mTOR)信号通路从而抑制肿瘤细胞蛋

促使AMPK磷酸化不同的是,Zhang等

[12]

的研究认为二甲

白的合成。A MPK 通过磷酸化激活肿瘤抑制基因结节性

双胍是通过与AMPK的γ亚基结合从而激活AMPK,该研究

硬化复合物2(tuberous sclerosis complex 2, TSC2),从而对

用分子对接研究方法得出AMPK γ亚基第181位精氨酸残

mTOR起负调控作用。mTOR是多种生长因子和营养物信

基、第251位苏氨酸残基和第271位苏氨酸残基可以与二甲

号的调控和整合的重要分子,同时也是磷脂酰肌醇-3-羟激

双胍形成氢键的结论,但二甲双胍结合AMPK γ亚基后是

酶-蛋白质激酶B/Akt(phosphatidylinositol-3-kinase-protein

否直接诱导AMPK磷酸化从而激活AMPK仍未知。

kinase B/Akt, PI3K-PKB/Akt)信号通路的重要分子,而PI3K-

A M PK是肿瘤抑制因子肝激酶B1(liver k inase B1,

PKB/Akt信号通路在人类肿瘤细胞中往往是失控的,导致

LKB1)(也称丝氨酸-苏氨酸激酶11)的下游作用因子,能

肿瘤细胞的快速生长和增殖。二甲双胍激活AMPK从而抑

够在LKB1发生突变并失去功能时抑制肿瘤细胞的生长,

制mTOR信号通路,引起mTOR下游的分子磷酸化失活:翻

同时通过提高细胞能量代谢检测点的阈值对μTOPX1、

译起始因子4E结合蛋白(4E-binding proteins, 4E-BPs)和核

π53、脂肪酸合成酶和其它调节细胞生长和代谢的分子起

糖体S6激酶(ribosomal protein S6 kinases, S6Ks),抑制肿瘤

[13]

[14]

作用 。但Xiao等 报道在LKB1敲除的宫颈癌细胞株中,

细胞蛋白的合成;同时也抑制了PI3K-PKB/Akt信号通路,从

细胞对二甲双胍的敏感性降低,在LKB1表达的情况下,二

而抑制肿瘤细胞的生长和增殖 。

[10]

甲双胍能诱导肿瘤细胞凋亡。诱导LKB1缺陷细胞LKB1表

综上所述,依赖胰岛素的间接机制强调二甲双胍作用

达或者LKB1异位表达的情况下,二甲双胍能够增进AMPK

于生物机体的整体发挥抑癌作用,而不依赖胰岛素的直接

的激活,细胞对二甲双胍的敏感性也增加。但至今无相关

机制则认为二甲双胍直接作用于肿瘤细胞,通过激活肿瘤

报道有直接的证据证明LKB1上存在二甲双胍的作用靶点。

细胞内代谢途径的相关分子,影响代谢需要的分子来抑制

目前,学界普遍认为A MPK是二甲双胍的靶分子,但确切

肿瘤细胞的生长和增殖。

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然而肿瘤细胞主要通过糖酵解途径产生能量,而正

于AMPK的激活。与Lin等的报道相反,Lee等

[22]

认为二甲

常细胞主要通过三羧酸循环产生能量,因此肿瘤细胞在

双胍抑制ROS的产生依赖于AMPK的激活。二甲双胍通过

缺血缺氧的应激情况下比正常细胞更具有存活和增殖的

诱导亚铁血红素加氧酶1和内生性抗氧化剂硫氧化还原蛋

优势

[16]

。另一方面肿瘤细胞利用葡萄糖作为能源物质,其 [17]

白来抑制ROS的产生和NADPH氧化酶4(NADPH oxidase

对葡萄糖的摄取和糖酵解总维持在较高的水平 。因此,

4, Nox4)的表达,AMPK的抑制剂compound C以及AMPK

AMPK的激活能够抑制肿瘤细胞的代谢过程,从而抑制肿

干扰RNA能够阻断二甲双胍的上述抑制作用,AMPK的另

瘤细胞快速生长和增殖所需大量能量的生成,以及减少合

一种激活剂AICAR产生类似于二甲双胍的抑制作用。

成其生长和增殖所需的物质,这可能是抑制肿瘤细胞生长

目前关于二甲双胍能够通过调节氧化应激阻止正常

和增殖的机制之一。但这种让肿瘤“饥饿”的方法可能只能

细胞或者肿瘤细胞突变已经得到大多数实验的证实,存在

延缓肿瘤的生长,不能最终杀灭肿瘤,这种机制在抑制肿

争议的是二甲双胍是否通过激活AMPK来调节氧化应激。

瘤中发挥的作用还需要进一步确定。

Lin等[21]和Lee等[22]的研究结果之所以不同,是否因为所研 究的细胞对二甲双胍的敏感性存在差异,或者是他们所研

3 二甲双胍通过激活AMPK 减少氧化应激发挥抗肿瘤作用

究的细胞的AMPK的表达和活化存在差别,暂时还无法确 定。二甲双胍也有可能激活或者抑制AMPK信号通路上的

活性氧(reactive oxygen species, ROS)主要包括氧离

其它分子来发挥类似于激活AMPK的作用。

子、过氧化物和自由基等含氧元素的有机物和无机物,由

与上述二甲双胍激活A MPK抑制肿瘤的报道相反,

于种种原因导致ROS产生增多或机体清除ROS能力的下

Jeon等[23]的研究显示能量和代谢应激状况下,胞内ATP含

降,机体就会出现氧化应激(oxidative stress),可导致机体

量下降促进A MPK的激活,但A MPK的激活非但不能杀

组织脂质过氧化水平升高,引起DNA氧化损伤和蛋白质的

死肿瘤细胞,反而通过氧化还原反应的调节延长肿瘤细

表达异常,可导致基因突变,而基因突变直接参与了细胞

胞的生存时间。在应激条件下,产生NA DPH的磷酸戊糖

[18]

癌变发生过程 。二甲双胍能够抑制线粒体复合体I,使得

的代谢途径被损害,但AMPK通过抑制乙酰辅酶A羧化酶

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,

1(acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)和ACC2,减少脂肪酸

N A DH)氧化减少,从而 减少电子 进 入电子传 递链,使

合成过程中的NADPH的消耗和增加脂肪酸的氧化以增加

得烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n icot i na m ide aden i ne

NADPH的生成,从而维持胞内NADPH的平衡。而NADPH

dinucleotide phosphate, NADPH)含量的上升,进而减少

的平衡在能量应激的情况下能降低过氧化氢的含量从而

ROS的产生

[19]

。肿瘤细胞的细胞色素C氧化酶异常过度活

够使肿瘤细胞存活下来以及诱导肿瘤细胞的代谢适应。

化,线粒体氧化活动选择性地增强,而细胞色素C氧化酶

上述两种观点存在分歧,可能是这些学者各自的研

和NADH的活性可以被电子链转移抑制剂如二甲双胍所抑

究条件有所差异造成的。肿瘤细胞在生长过程中对葡萄

[20]

[18]

[17]

制 。Algire等 发现将细胞暴露于二甲双胍环境下,二甲

糖的摄取以及糖酵解总能维持在比较高的水平 ,而Jeon

双胍通过降低细胞内ROS的水平,从而减少DNA的损伤,



减少细胞突变率。

激,是在葡萄糖剥夺的条件下进行的研究,因而这可能

关于二甲双胍是否通过激活A MPK抑制ROS的产生 存在比较多的争议。Lin等

[21]

报道二甲双胍减少ROS的生

[23]

的研究是基于实体瘤在生长过程中需要克服代谢应

是他们得出不一样的结论的原因。而其它的研究不涉及 到葡萄糖剥夺,均在正常培养状态下进行研究,比较符 [23]

成不依赖A MPK的激活,而是通过抑制信号转导与转录

合肿瘤在机体内的环境。另外Jeon等

激活因子3 (signal transducer and activator of transcription

物实验,其是否能在实验动物身上得到相同的结果仍未

3, Stat3)的磷酸化以及白介素6 (interleukin-6, IL-6)的

知,按照他们的研究结果可以推知缺血缺氧激活AMPK,

表达从而减少ROS的产生;A MPK的一个激活剂5-氨基

实体瘤生长速度将比原来的快,但Memmott等 以及Zhu

咪唑-4甲酰胺-1β核苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide-

等 分别研究二甲双胍对化学诱癌物质诱导的肺癌和乳腺

1β riboside, AICAR)却不能产生类似的作用,敲除LKB1-

癌的抑制作用,他们的研究结果均是二甲双胍抑制了早

A MPK的肿瘤细胞或者mTOR受抑制的肿瘤细胞中,二甲

期肿瘤的生长,但所诱导的实体肿瘤未达到肿瘤内部细

双胍对Stat3磷酸化和IL-6表达的抑制作用不受影响,说明

胞缺血缺氧的状态,因而他们的研究与Jeon等 的研究可

二甲双胍抑制IL-6/Stat3信号通路减少ROS的产生不依赖

能没有可比性。因此二甲双胍激活AMPK与肿瘤发生发

的研究未涉及动

[4]

[5]

[23]

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展的关系仍需更全面的研究来证实。

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胞从G 0 期/G1期的阻滞状态重新进入细胞周期,说明二甲 双胍通过阻滞肿瘤细胞的细胞周期从而抑制肿瘤细胞的

4

二甲双胍激活AMPK 通过阻滞肿瘤细胞的细胞周期发

增殖依赖AMPK的激活。 也有关于二甲双胍阻滞肿瘤细胞周期不依赖A MPK

挥抗肿瘤作用

[28] 激活的报道,Ben等 报道二甲双胍并不诱导细胞的凋亡,

二甲双胍不经由p21和p27阻滞肿瘤细胞的细胞周

而是阻滞细胞周期使细胞停留在G 0 期/G1期,这种阻滞作

期并诱导其凋亡,而是通过下调细胞周期蛋白D1(cyclin

用伴随着细胞周期蛋白cyclin D1表达量和pRb磷酸化水平

D1)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase

的大幅度降低以及p27 蛋白表达量的上升,用siRNA阻断

4, CDK4)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(cyclin-dependent

AMPK信号通路,不能逆转二甲双胍的抗肿瘤细胞增殖的

kinase 6, CDK6)蛋白的表达,以及降低视网膜母细胞瘤

作用。因此二甲双胍阻滞肿瘤细胞周期依赖AMPK的激活

蛋白(retinoblastoma protein, Rb)磷酸化水平,导致肿瘤细

和不依赖AMPK的激活这两种机制可能同时存在,但尚未

胞阻滞于G 0 期/G1期。Cyclin D1和pRb是细胞周期的两个

有关于这两种机制共存的报道。

kip

主要的调节蛋白,cyclin D1通过与CDK4/CDK6结合,激活

此外,关于二甲双胍阻滞肿瘤细胞的细胞周期的研究

CDK4/CDK6复合体,从而使pRb磷酸化,进而使转录因子

中,二甲双胍是否特异性的阻滞肿瘤细胞仍未知。另外Luo

E2F释放出来,激活G1期/S期转换所需的基因。二甲双胍



通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达以及上调促凋亡

瘤重量比对照组轻69.3%,但二甲双胍不能抑制肿瘤的继

蛋白Bax的表达诱导肿瘤细胞的凋亡。另外,二甲双胍诱

续增大,因此二甲双胍通过阻滞肿瘤细胞周期的抗肿瘤机

导肿瘤细胞的细胞周期阻滞于G 0 期/G1期,伴随着A MPK

制仍需深入研究。

[24]

还报道肿瘤移植的动物模型中,二甲双胍干预组的肿

的激活以及mTOR和S6Ks的抑制,但不清楚AMPK的激活 在二甲双胍阻滞肿瘤细胞周期以及诱导凋亡中发挥何种 [24]

。与上述报道有所不同的是,Zhuang等

作用

[25]

报道二甲

5

二甲双胍抑制肿瘤干细胞的转化从而选择性杀死肿瘤

干细胞

双胍诱导的细胞周期阻滞需要大量的CDK抑制因子结合 CDK2和激活A MPK以及下调cyclin D1的表达量,A MPK

二甲双胍能抑制肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)

激活后导致cyclin D1的mRNA和蛋白表达下降,缺乏cyclin

的转化。CSCs转化为成熟肿瘤细胞过程中迅速出现炎症

Kip1

Cip1

的抑制作

反应,CSCs的炎症因子基因的表达升高,如Let-7 miR NA

用降低,从而使这两种CDK抑制因子释放出来,它们通过

家族成员IL-1α、IL-1β、IL-6和血管内皮生长因子(vascular

与cyclinE/CDK2结合,进而抑制肿瘤细胞从G1期向S期的

endothelial growth factor, VEGF)基因表达升高,Stat3的磷

转化,抑制细胞的增殖。而对二甲双胍不敏感的细胞中,

酸化程度也增高。CSCs炎症基因表达升高与NF-κB/IκB复

D1的情况下引起对CDK抑制因子p27

其p27

K ip1

和p21

Cip1

和p21

的表达水平比较低,与此相对应的是,

多种类型的肿瘤不表达p27

K ip1

[26] 。Zhao等 进一步阐明二

[29] 合体的解离有关 。NF-κB与IκB解离后进入细胞核,激活

炎症相关基因,使TNF-α、IL-α、IL-1β、IL-6、IL-10等炎症 [30]

甲双胍激活A MPK信号通路阻滞肿瘤细胞的细胞周期发

基因表达增多

挥的作用:二甲双胍诱导A MPK磷酸化,从而抑制下游的

核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB),氧化应激产生的ROS

mTOR,进而引起mTOR下游的靶分子40S核糖体S6激酶1

作为第二信使通过氧化NF-κB的半胱氨酸SH基团或者使

(ribosomal S6 kinase 1, S6K1)、真核细胞转录起始因子4E

NF-κB泛素化激活NF-κB[31,32]。因此NF-κB的激活与炎症因

结合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding

子的表达存在正反馈的作用。NF-κB在机体的免疫和炎症

protein 1, eIF4E-BP1)、S6解磷酸化,发现cyclin D1的表达

反应中发挥着关键的作用,而二甲双胍能下调CSCs的炎症

下降,同时处于G 0 期/G1期肿瘤细胞的比例升高,因此提出

因子基因的表达

二甲双胍通过激活A MPK从而抑制mTOR,导致mTOR下

制NF-κB下游分子IκB的磷酸化,从而抑制了NF-κB/IκB复

游的靶分子解磷酸化,进而下调cyclin D1,将肿瘤细胞阻

合体的解离,CSCs的转化受到抑制。同时NF-κB能在诱导

滞于G 0 期/G1期。然而Zhao等报道的证据并不充分,Chen

CSCs转化的15 min内被检测到,表明二甲双胍抑制CSCs

[27]

。多种炎症因子如IL-1α和TNF-α能激活

[29]

。二甲双胍能抑制NF-κB的活性以及抑

用AMPK的抑制剂compound C与二甲双胍共处理肿

的转化发生于炎症反应的触发阶段,当CSCs的炎症反应

瘤细胞或者用siRNA敲除肿瘤细胞的AMPK可以使肿瘤细

触发后再增加二甲双胍这个处理因素,发现二甲双胍不能



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阻断CSCs的转化,进一步说明了二甲双胍抑制CSCs的转 [29]

机制互相交联,形成一个网络,共同作用于肿瘤细胞。另外

化发生于炎症反应的早期 ,反过来也说明二甲双胍抑制

流行病学所研究的是二甲双胍降低2型糖尿病患者的肿瘤

CSCs转化过程中的炎症反应与已表达炎症的效应分子如

发病率,其是否降低非2型糖尿病的其他患者或者健康人

TNF-α、IL-α、IL-1β、IL-6、IL-10无关,可能只是通过抑制

的肿瘤发病率仍未知,暂缺相关的前瞻性的研究结果,此

NF-κB/IκB复合体的解离从而抑制上述炎症基因的表达,

种研究也存在一个难题:不患2型糖尿病的其它患者或者

从源头上抑制CSCs转化过程中的炎症反应,抑制CSCs的

健康人是否愿意在未知肿瘤发生风险和非高血糖以及胰

转化。

岛素抵抗的前提下服用这种降糖药物。目前二甲双胍尚未

二甲双胍能够选择性地杀伤CSCs。CSCs与非肿瘤

进入临床试验阶段,能否真正在人体身上发挥抗肿瘤作用

干细胞相比,其NF-κB的激活程度更高,而Let-7、IL-6

亟需大规模的临床研究来验证。随着对二甲双胍抗肿瘤的

及其它炎症因子的表达相对较低

[33]

。二甲双胍通过抑制

CSCs的炎症反应选择性地杀死CSCs而对非肿瘤干细胞无 此作用

认识的逐步加深,这些难题将会被陆续攻破,继而为肿瘤 患者带来福音。

[31]



参 考 文 献

二甲双胍与传统杀肿瘤药物联合用药明显抑制肿瘤 的生长,这可能跟二甲双胍选择性杀伤CSCs有关。CSC细

1

metformin: therapeutic and cellular mechanisms. Drugs, 1999, 58(Suppl

胞膜上大多表达ATP-cassette(ABC)家族膜转运蛋白,这 类蛋白能将细胞毒素和抗肿瘤药物泵出细胞外,对多种化 疗药物产生耐药性;同时CSCs大多处于细胞周期的G0 期, 通过休眠状态来逃避化疗药物的攻击;CSCs DNA修复机 制的强激活从而引起治疗的失败

1): 31-39, 75-82. 2

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced

3

Rizos CV, Elisaf MS. Metformin and cancer. Eur J Pharmacol, 2013,

risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 2005, 330(7503): 1304-1305.

[34]

。二甲双胍与传统杀肿

瘤药物(阿霉素、顺铂)联合用药使移植到小鼠体内的肿

705(1-3): 96-108. 4

3(9): 1066-1076.

[35]

抑制CSCs的转化有关。传统杀肿瘤药物杀灭肿瘤细胞,而 CSCs继续转化为成熟肿瘤细胞,表现为肿瘤的体积仍增

Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, et al. Metformin prevents tobacco carcinogen--induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res (Phila), 2010,

瘤的体积不明显增大,而单用传统杀肿瘤药物或者单用二 甲双胍则肿瘤体积继续增大 ,这种现象可能与二甲双胍

W ier nsperger N F, Ba i ley CJ. T he a nt i hy perg lycaem ic ef fec t of

5

Zhu Z, Jiang W, Thompson MD, et al. Metformin as an energy restriction

6

Zhang ZJ, Zheng ZJ, Shi R, et al. Metformin for liver cancer prevention

mimetic agent for breast cancer prevention. J Carcinog, 2011, 10: 17. in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J

大,而联合二甲双胍后,二甲双胍抑制CSCs的转化,这可

Clin Endocrinol Metab, 2012 ,97(7): 2347-2353.

能是肿瘤体积不明显增大的原因。 上述这些研究都没涉及到二甲双胍是否通过激活 CSCs的AMPK来抑制CSCs的转化,但二甲双胍抑制CSCs [36] 与NF-κB有关,Ji等 报道在巨噬细胞中,A MPK的激活

7

of cellular energy. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007, 8(10): 774-785. 8

S55-S59. 9

El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, et al. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain

中的炎症因子水平,从而阻止CSCs的转化。二甲双胍抑制 CSCs的转化过程是否激活了AMPK还有待证实。

Carling D, Sanders MJ, Woods A. The regulation of A MP-activated protein kinase by upstream kinases. Int J Obes (Lond), 2008, 32(Suppl 4):

能够抑制NF-κB的活化,因而提示二甲双胍可能通过激活 CSCs中的AMPK来抑制NF-κB的活化,降低CSCs转化过程

Hardie DG. AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians

complex I. J Biol Chem, 2000, 275(1): 223-228. 10 Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment. BMC Med, 2011, 9: 33.

6 结语

11

Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, et al. The antidiabetic drug metformin activates the A MP-activated protein kinase cascade via an adenine

二甲双胍通过激活AMPK信号通路发挥抗肿瘤的作 用得到大量研究的证实,可能存在通过代谢途径抑制肿 瘤、减少氧化应激发挥抗肿瘤、阻滞肿瘤细胞的细胞周

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(收稿:2013-05-06 修回:2013-07-01)

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Cite this article as: Chen ZY, Wang LT, Chen Y Y. Antitumor mechanism of metformin via adenosine monophosphate-activated protein kinase (A MPK) activation. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2013, 16(8): 427-432. [陈兆煜,王连唐,陈雁扬. 二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的抗肿瘤机制. 中国肺癌杂志, 2013, 16(8): 427-432.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.08.07.

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(本文编辑 丁燕)

[Antitumor mechanism of metformin via adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activation].

二甲双胍是一种传统的口服降糖药,临床上普遍用于2型糖尿病的治疗。近年来大量流行病学研究报道二甲双胍能够降低2型糖尿病患者的肿瘤发病率,亦有研究发现二甲双胍能在代谢途径、细胞周期、氧化应激、肿瘤干细胞转化等方面通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activate...
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