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Article original
Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales Antisynthetase syndrome with pulmonary hypertension: 4 original observations R. Lecomte a , F. Perrin a , L. Journeau a , O. Espitia a , N. Piriou b , D. Horeau-Langlard c , A. Néel a , A. Masseau a , M. Hamidou a , C. Agard a,∗,d a Service de médecine interne, pôle hospitalo-universitaire 3, centre de compétences maladies systémiques et auto-immunes rares, hôpital Hôtel-Dieu, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France b Clinique cardiologique et des maladies vasculaires, pôle hospitalo-universitaire 2, hôpital Nord Laënnec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France c Service de pneumologie, pôle hospitalo-universitaire 2, hôpital Nord Laënnec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France d Inserm UMR1087, CNRS UMR6291, unité de recherche de l’institut du thorax, équipe 2 « Signalisation et hypertension artérielle », IRS université de Nantes, 8, quai Moncousu, BP70721, 44007 Nantes cedex 1, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Hypertension pulmonaire Hypertension artérielle pulmonaire Syndrome des antisynthétases Anticorps antiARNt synthétase
r é s u m é Introduction. – Au cours du syndrome des antisynthétases (SAS), une hypertension pulmonaire (HTP) est parfois observée mais cette association reste encore peu étudiée. Cet article décrit 4 nouveaux cas et discute des mécanismes de l’HTP au cours du SAS. Observations. – Quatre patients (3 femmes, 1 homme) étaient suivis pour un SAS anti-Jo1+ (n = 3), antiPL7+ (n = 1), et anti-Ro52+ (n = 3). Devant une dyspnée à 10 ans d’évolution du SAS en moyenne, un diagnostic d’HTP pré-capillaire était fait (moyenne des PAP moyennes : 34 mmHg). Il s’agissait d’une HTAP (n = 1), d’une HTP du groupe 3 (n = 2) et d’une HTP associée à une hyperthyroïdie (n = 1). Trois patients ont rec¸u un traitement spécifique de l’HTAP, avec une évolution favorable dans 2 cas. Conclusion. – Une HTP complique 5 à 10 % des cas de SAS, elle est de mécanisme variable et doit être évoquée systématiquement devant une dyspnée inexpliquée. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Pulmonary hypertension Pulmonary arterial hypertension Antisynthetase syndrome Anti-tRNA-synthetase antibody
Introduction. – Pulmonary hypertension (PH) may occur in patients with antisynthetase syndrome (ASS) but this association is poorly studied. In this article, we report 4 new cases of PH associated with ASS, and we discuss PH mechanisms in this specific disease. Cases. – Four patients (3 females, 1 male) with confirmed ASS associated with anti-Jo1 (n = 3), anti-PL7 (n = 1), and anti-Ro52 (n = 3) antibodies were analyzed. They presented with subacute dyspnea in average ten years after they were first diagnosed as ASS. Diagnosis of pre-capillary PH was made (mean of mPAP: 34 mmHg): PAH (n = 1), group 3 PH (n = 2) and PH associated to hyperthyroidism (n = 1). Among three patients who received specific PAH therapy, two had significant improvement in both clinical and hemodynamic parameters. Conclusion. – During ASS, PH may occur in 5 to 10 % of cases, caused by various mechanisms. Unexplained dyspnea may be due to PH among ASS patients. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Agard). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013 0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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1. Introduction Le syndrome des antisynthétases (SAS) est une connectivite rare décrite depuis 1990 [1], associant pneumopathie interstitielle (PI), phénomène de Raynaud, myopathie inflammatoire, polyarthrite, hyperkératose fissuraire à des auto-anticorps antiaminoacyl transfert RNA synthétase [2]. L’anticorps (AC) le plus fréquemment retrouvé est l’anti-Jo1 [3–6]. Une hypertension pulmonaire (HTP), définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg au repos, est parfois observée au cours du SAS [7–9]. Il s’agit le plus souvent d’HTP compliquant une PI sévère (groupe 3 de la classification internationale des HTP). Il peut plus rarement s’agir d’une HTP du groupe 1 (hypertension artérielle pulmonaire, HTAP), caractérisée par un remodelage des artérioles pulmonaires tel qu’on peut le rencontrer dans la sclérodermie systémique (ScS) et l’HTAP idiopathique. Les HTP du groupe 2 peuvent s’observer en conséquence d’une atteinte myocardique du SAS, alors que les HTP du groupe 4 (post-emboliques) ou du groupe 5 (formes sans mécanisme clairement établi) sont plus exceptionnelles. La prévalence des HTP au cours du SAS semble être aux alentours de 5–10 % [8]. Dans cet article, nous rapportons 4 observations de patients suivis pour un SAS et ayant développé une HTP. Nous discuterons les principaux aspects cliniques, paracliniques et thérapeutiques de cette association et nous aborderons les différents mécanismes potentiellement responsables de la survenue d’une HTP au cours du SAS. 2. Observations Entre 2008 et 2013, nous avons identifié 4 patients suivis dans notre service pour un SAS associé à une HTP (Tableau 1). Il s’agissait de trois femmes et d’un homme dont l’âge moyen au diagnostic du SAS était de 57 ans (extrêmes : 32–64). Un patient avait d’autres maladies auto-immunes, un diabète de type 1 et une maladie de Basedow (observation no 4). Le phénotype clinique du SAS était très variable selon les patients en dehors de l’atteinte fibrosante pulmonaire constante (Tableau 1). Trois des 4 patients présentaient un phénomène de Raynaud, des mains de mécanicien et une atteinte articulaire. Une myosite, des signes cutanés de dermatomyosite, une sclérodactylie ou des télangiectasies étaient retrouvés dans la moitié des cas. Un patient présentait des calcinoses sous-cutanées. Trois patients avaient des anticorps anti-Jo1, le quatrième était anti-PL7+ (observation 3). Trois des 4 patients avaient des Ac anti-Ro52. Le délai de survenue de l’HTP par rapport au SAS était variable, la moyenne étant de 10,7 ans (extrêmes : 4–17). Chez une patiente (observation 3), le diagnostic de SAS à AC anti-PL7 a été fait a posteriori au moment du diagnostic d’HTP alors qu’elle était suivie depuis 17 ans pour une connectivite inclassée étiquetée « syndrome de chevauchement sclérodermie/polyarthrite séronégative ». Pour leur SAS, tous les patients avaient rec¸u de la prednisone, 3 avaient rec¸u du cyclophosphamide, 3 avaient rec¸u du méthotrexate. Le patient no 4 avait rec¸u différentes lignes d’immunosuppresseurs plusieurs années avant le diagnostic d’HTP. Au moment du diagnostic d’HTP, nos 4 patients étaient sous prednisone (5 à 15 mg/j), la patiente no 1 était sous mycofénolate mofétil, la patiente no 2 était sous méthotrexate et avait rec¸u des IgIV, 3 mois auparavant en raison d’une détresse respiratoire avec paralysie diaphragmatique, et la patiente no 3 était sous hydroxychloroquine. Dans tous les cas, c’est l’exploration d’une dyspnée préexistante mais en cours d’aggravation qui a conduit au diagnostic d’HTP. Les patients étaient alors en classe NYHA III (n = 2) ou IV (n = 2). Seule 1 patiente présentait des signes cliniques d’insuffisance ventriculaire droite. Il n’existait pas de signes d’activité du SAS au moment
du diagnostic d’HTP : les images de PI étaient stables par rapport aux précédents scanners, il n’y avait pas d’argument pour une atteinte évolutive musculaire, cutanée ou articulaire (Fig. 1). Sur le plan biologique, la fonction rénale et le bilan hépatique étaient normaux chez tous les patients. Une patiente (no 3) avait une anémie inflammatoire (CRP : 97 mg/L au diagnostic d’HTP), dans un contexte de péricardite chronique et de calcinoses souscutanées symptomatiques et surinfectées. Un patient présentait une TSH effondrée, et avait des AC anti-récepteur de la TSH permettant de retenir le diagnostic de maladie de Basedow. Le taux de CPK était normal chez les 4 patients. Au diagnostic d’HTP, le taux moyen de NT-pro BNP était de 802 ng/mL (extrêmes : 171–2268). Une hypoxémie était notée dans 2 cas : PaO2 à 7 kPa dans l’observation 1, et à 8,8 kPa dans l’observation 2. Dans tous les cas, l’échocardiographie retrouvait une élévation de la VIT (vitesse maximale du flux tricuspidien) mesurée entre 3,4 et 4 m/s, et de la PAPs, estimée entre 51 mmHg (patient 4) et 75 mmHg (patiente 2). Les tests fonctionnels respiratoires retrouvaient de fac¸on constante une diminution de la DLCO, entre 18 et 54 % de la valeur théorique. Tous les patients sauf le patient no 4 avaient un syndrome restrictif avec une CPT entre 56 et 73 % et une CVF entre 47 et 66 % des valeurs théoriques. Le cathétérisme cardiaque droit était réalisé chez tous les patients pour confirmer l’HTP. Les valeurs mesurées de PAPm étaient homogènes, relativement peu élevées, entre 33 et 37 mmHg (moyenne : 34). Dans tous les cas, l’HTP était pré-capillaire (PAPO < 15 mmHg). Chez la patiente no 3, ayant une anémie et chez le patient no 4, au diagnostic concomitant d’HTP et d’hyperthyroïdie, on notait un hyperdébit cardiaque. Les mécanismes retenus étaient variés puisque les deux premières patientes présentaient une HTP du groupe 3 (HTP compliquant la fibrose pulmonaire), la patiente 3 était considérée comme ayant une authentique HTAP du groupe 1. Le dernier patient était classé en groupe 5, associé à son hyperthyroïdie avec hyperdébit cardiaque. Sur le plan thérapeutique, 3 patients ont été mis sous traitement spécifique de l’HTAP. Pour la patiente 1, un traitement par bosentan (62,5 mg, puis 125 mg, 2 fois/j) était introduit en association au sildénafil 20 mg, 3 fois/j dès le diagnostic d’HTP. Trois mois plus tard devant une cytolyse hépatique, le bosentan a été interrompu et le sildénafil poursuivi en monothérapie. Le traitement immunosuppresseur par mycofénolate mofétil (MMF) était maintenu avec augmentation transitoire de la prednisone à la posologie de 1 mg/kg/j. Pour la patiente 2, un traitement par bosentan (62,5, puis 125 mg × 2/j) a été introduit permettant une amélioration clinique et paraclinique de la patiente. Par ailleurs, elle gardait son traitement par méthotrexate 10 mg par semaine et prednisone 15 mg/j. La patiente no 3 a été traitée par sitaxentan 100 mg/j relayé par ambrisentan 10 mg par jour en 2011. Elle était également mise sous colchicine du fait de sa péricardite, avec maintien de la prednisone 15 mg/j et de l’ hydroxychloroquine 200 mg/j. Le patient no 4 n’a pas rec¸u de traitement spécifique de l’HTAP mais a été traité par antithyroïdiens de synthèse, sans modification de sa corticothérapie. L’évolution, avec un recul moyen de 3 ans, a été variable selon les patients. À 2 ans de suivi, les 2 premières patientes étaient améliorées sur le plan clinique et sur le plan hémodynamique sous traitement. Pour la patiente 1, le cathérisme cardiaque droit retrouvait une PAPm à 21 mmHg et un index cardiaque à 3,1 L/min/m2 tandis que pour la patiente 2, le cathétérisme cardiaque droit réalisé à 1 an retrouvait une PAPm à 28 mmHg, et un index cardiaque à 2,7 L/min/m2 . Au dernier suivi (août 2014), ces 2 patientes étaient stables en classe fonctionnelle II NYHA, sous un traitement comportant MMF 1,5 g/j, prednisone 12 mg/j et sildénafil 20 mg, 3/j (patiente 1) et prednisone 7 mg/j, bosentan 125 mg × 2/j, méthotrexate 10 mg par semaine (patiente 2). La patiente 3 avait eu un cathétérisme droit de contrôle à 15 mois
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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Tableau 1 Caractéristiques des patients au diagnostic de syndrome des antisynthétases, puis au diagnostic d’hypertension pulmonaire, avec données thérapeutiques et évolutives.
Au diagnostic de SAS Sexe, âge Manifestations cliniques du SAS Fibrose pulmonaire Myosite Raynaud Main de mécanicien Signes cutanés de dermatomyosite Sclérodactylie Télangiectasies Calcinose sous-cutanée Atteinte articulaire Pathologies associées
Auto-AC Traitement du SAA
Au diagnostic d’HTP Durée d’évolution du SAS Dyspnée (stade NYHA) Signes droits PaO2 (kPa) NT-pro BNP (ng/L) Tests fonctionnels respiratoires CVF (% théorique) CPT (% théorique) DLCOc (% théorique) Hémodynamique PAPm (mmHg) PAPO (mmHg) IC (L/min/m2 ) RVP (U Wood) Type d’HTP Traitement spécifique de l’HTAP Évolution de l’HTP
Observation 1
Observation 2
Observation 3
Observation 4
F, 56 ans
F, 64 ans
F, 51 ans
H, 32 ans
Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Oui Myo-péricardite
Oui Non Oui Non Non Non Non Non Oui Hyperparathyroïdie I Cyphose Paralysie diaphragmatique Anti-Jo1
Oui Non Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Syndrome de Gerhardt
Oui Oui Non Oui Oui Non Non Non Non Diabète de type 1
Anti-PL7 Anti-Ro52 Prednisone Hydroxychloroquine
Anti-Jo1 Anti-Ro52 Prednisone Ig IV Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine Chloraminophène Ciclosporine Mycophénolate
Anti-Jo1 Anti-Ro52 Prednisone Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine
Prednisone Cyclophosphamide IgIV Méthotrexate
5 ans III Oui 7,1 2268
4 ans IV Non 8,8 387
17 ans IV Non ND 383
17 ans III Non 11,9 171
59 71 23
47 56 18
66 73 54
94 90 39
34 6 2,4 6,9 Groupe 3 Bosentan, puis sildénafil Amélioration
35 10 2,4 5,8 Groupe 3 Bosentan Amélioration
37 9 5,9 4,1 Groupe 1 Sitaxentan, puis ambrisentan Décès à 4 ans
33 12 3,8 2,7 Groupe 5 Aucun Amélioration
du diagnostic : paramètres stables avec PAPm à 36 mmHg, PAPO à 7 mmHg, IC à 4 L/min/m2 , RVP à 8,7 U Wood. Son état respiratoire est resté stable mais précaire avec une dyspnée stade IV et elle est décédée 5 ans après le diagnostic d’HTP des suites d’un sepsis sévère. Concernant la 4e observation, le traitement de son hyperthyroïdie a permis d’améliorer les paramètres hémodynamiques puisque le cathéter réalisé en euthyroïdie montrait une PAPm à 23 mmHg, une PAPO à 6 mmHg et un index cardiaque à 2,7 L/min/m2 . Lors de la dernière consultation, soit 4 ans après le diagnostic de cette HTP transitoire, il n’existait pas d’argument pour une récidive et par ailleurs, le patient était sevré en corticoïdes.
3. Discussion Dans ce travail, nous décrivons 4 patients ayant développé une HTP au décours d’un SAS. Le tableau de nos patients est celui décrit habituellement dans le SAS, avec une prédominance féminine, évaluée à 71 % dans une série de 233 patients [10] et à 94 % dans la série nationale de 16 patients ayant une HTP au cours d’un SAS [8]. L’âge moyen de survenue était de 57 ans dans notre série, et de 51 ans dans la série nationale de Hervier et al. [8]. La PI, présente chez tous nos patients, est fréquente au cours du SAS, concernant 70 à 90 % des cas [11,12]. Comme décrit dans la littérature, il s’agit majoritairement d’une PI non spécifique
(PINS) (60 % des cas), moins souvent d’une pneumopathie organisée cryptogénique (POC) ou d’une pneumopathie interstitielle usuelle (PIU) [12]. Bien que celle-ci puisse survenir à tout moment dans l’évolution et peut être pauci, voire asymptomatique [12,13], il semble que l’atteinte interstitielle soit souvent précoce [12]. Cela contraste donc avec l’atteinte vasculaire pulmonaire qui semble plus tardive : dans chacun de nos cas, l’HTP a été diagnostiquée plusieurs années (4 à 17 ans) après le diagnostic de SAS. Les autres atteintes sont inconstantes et le phénotype clinique du SAS est hétérogène. Les patients ayant un SAS anti-PL7+ et antiPL12+ ont davantage de PI que les patients anti-Jo1+, 80 % versus 67 % dans une série et jusqu’à 93 % chez les patients ayant des antiPL7 [13]. Seuls 2 de nos patients présentaient un tableau de myosite. Inversement, l’atteinte musculaire est moins fréquente chez les patients ayant des anti-PL7/PL12 que chez les patients ayant des anti-Jo1 (50 % versus 81 % des cas) [14]. Enfin, l’association à un cancer est décrite mais semble faible. Là encore, sa fréquence semble dépendre du type d’anticorps. Elle serait plus fréquente chez les patients ayant un anticorps anti-Jo1 qu’avec ceux ayant un antiPL7/PL12 (13,3 % versus 5 %) [14]. Il semble que chacun des AC antisynthétases puisse s’associer à une HTP. Le phénotype clinique des patients ayant un SAA compliqué d’HTP n’est pas très différent des autres, même si les polyarthralgies semblent moins fréquentes chez les patients ayant une HTP [8]. Trois de nos patients avaient un auto-AC anti-Ro52, cet AC étant retrouvé chez 6/16 patients dans la série de Hervier et al. [8].
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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Fig. 1. Aspects tomodensitométriques de l’atteinte interstitielle pulmonaire au moment du diagnostic d’hypertension pulmonaire chez 4 patients avec syndrome des antisynthétases.
Deux de nos patients présentaient une péricardite, atteinte classique du SAS à AC anti-PL7 [15], estimée à 20 % dans une étude récente [13]. Enfin, 2 patientes avaient des signes de ScS. Dans la littérature, certains patients ayant développé une HTP au cours d’un SAS présentent des signes de ScS. Dans la série franc¸aise de 16 patients avec HTP-SAS, 8 avaient des signes cliniques orientant vers une ScS, dont 1 avait un AC anti-topoisomérase-1 et 1 autre un AC anti-RNP [8]. Les HTP sont des complications rares mais classiques des connectivites. Même si les causes de dyspnée d’aggravation progressive sont diverses au cours du SAS (PI, infection, myocardiopathie, myopathie des muscles respiratoires, anémie), une HTP doit être systématiquement suspectée [16]. C’est la ScS qui comporte le plus de risque de développer une HTP [17]. Elle représente actuellement la deuxième cause la plus fréquente d’HTAP après l’HTAP idiopathique. La prévalence de l’HTAP au cours de la ScS est d’environ 10 % et elle est une complication de mauvais pronostic. La fréquence de l’HTP au cours du SAS est sous-évaluée car elle n’est pas dépistée de manière systématique. Le Tableau 2 récapitule l’ensemble des cas publiés d’HTP associée au SAS. La prévalence de l’HTP chez les patients ayant un SAA est estimée à 7,9 % dans l’étude franc¸aise multicentrique récente de Hervier et al., mais 45 % des patients avec suspicion échographique d’HTP n’ont pas eu d’exploration hémodynamique [8]. Dans nos observations, l’HTP est toujours survenue alors que le SAS était en rémission, en particulier sur le plan musculaire et interstitiel pulmonaire. Le SAS est un modèle de maladie complexe, pouvant comporter une atteinte cardio-respiratoire et s’associer à une HTP dont les mécanismes sont difficiles à appréhender et nos observations en sont une illustration [18]. Au cours du SAS, on peut identifier des HTP du groupe 1 (HTAP, comme dans notre observation no 3), du groupe 2 (post-capillaire), du groupe 3 (PI, cas le plus fréquent, comme dans nos observations no 1 et 2), du groupe
4 (post-embolique), mais également du groupe 5 (observation no 4). Notre quatrième observation rappelle que le bilan étiologique d’une HTP doit être exhaustif. En effet, notre patient présentait une HTP secondaire à un hyperdébit cardiaque sur hyperthyroïdie. Il semble que la majorité des HTP associées au SAS corresponde à des HTP du groupe 3 (Tableau 2), associée à une PINS souvent extensive et sévère [11]. Par contre, la PI n’est pas systématiquement évolutive au moment du diagnostic d’HTP (observations no 1 et 2). Dans la série franc¸aise de 16 patients avec HTP pré-capillaire au cours d’un SAS, une PI était notée dans 100 % des cas. Néanmoins, 3 des 16 patients avaient une PI peu sévère (CVF et CPT > 80 %), faisant suspecter une authentique artériolopathie pulmonaire primitive comme on peut le voir dans les HTAP idiopathiques ou associées à la ScS (Tableau 2). Prouver formellement qu’il existe une atteinte vasculaire pulmonaire spécifique n’est pas simple dans un contexte de SAS. Cette atteinte vasculaire pulmonaire peut être suggérée par l’existence d’une HTP « disproportionnée » par rapport à la PI (PAPm ≥ 35 mmHg avec CVF et CPT à 60–70 %) [19]. Ce cas de figure concernait notre observation no 3. L’argument principal en faveur d’une authentique HTAP serait de constater une amélioration clinique et hémodynamique sous le seul traitement spécifique de l’HTAP [7,8,20]. Il n’y a pas de données concernant la pathogénie de l’HTAP au cours du SAS. Les mêmes mécanismes que ceux décrits dans l’HTAP idiopathique sont probablement en cause : dysfonction endothéliale, excès de vasoconstriction (excès d’endothéline-1, défaut de NO), prolifération des cellules musculaires lisses de la média des artérioles pulmonaires. Un rôle joué par l’inflammation et l’autoimmunité est suspecté. In vitro, il a été montré que le sérum de patients atteints de SAS est susceptible d’activer les cellules endothéliales [21]. Dans les cas publiés, comme dans 3 de nos observations, les traitements spécifiques de l’HTAP sont souvent utilisés, associant
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Série de cas Cavagna L. et al. Arthritis Care Res 2011 [20] (2 cas sur 18) Hervier B. et al. Eur Respir J 2013 [8] (16 cas sur 203)
Total
Moyennes
Délai SAS-HTP (mois)
Anticorps
PID
PAPm
Type d’HTPa
Traitement spécifique de l’HTAP
Introduction ou modification d’un traitement CTC et/ou IS
Évolution
Recul (mois)
H
53
108
Anti-PL12
Oui
56
3
Béraprost, puis sildénafil
Non
3
F F
62 56
36 0
Anti-Jo1 Anti-Jo1
Oui Oui
ND ND
1 1
Bosentan Sildénafil, puis tréprostinil
CTC + CYC CTC + CYC
En attente de greffe ND Décès à M12
12 12
F
69
0
Anti-Jo1
Oui
50
1 et/ou 3
Sildénafil
CTC + AZA
ND
2
F F
69 13
48 6
Anti-PL7 Anti-Jo1
Oui Oui
34 27
3 3
Sildénafil Non
Non CTC + CYC + IGIV
ND Greffe en urgence
24 6
H F
56 78
84 72
Anti-Jo1 Anti-Jo1
OuiOui 25 25
3 1
Sildénafil Sildénafil
Non Non
ND ND
8 ND
F
35
47
Anti-Jo1
Oui
45
3
Sitaxentan + sildénafil
CTC + MTX
ND
209
F F F F F F F F F F H F F F F 3H 21F
61 52 49 63 56 62 66 63 48 76 70 53 46 76 51
93 23 65 156 141 41 36 134 179 106 58 7 72 21 202
Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-PL12 Anti-Jo1 Anti-PL7 Anti-PL12 Anti-PL12 Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-EJ Anti-PL12 Anti-PL12 Anti-PL7 Anti-Jo1 Anti-Jo1, n = 14, anti-PL12n = 6, anti-PL7n = 3, anti-EJ n = 1
Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui 100 %
33 42 44 41 36 39 47 33 51 71 45 28 37 55 49
1 3 3 3 1 1 1 3+4 3 1 3 3 1 3 3 Groupe 3, n = 15 Groupe 1, n = 10 Groupe 4, n = 1
Non Bosentan Époprosténol + sildénafil + bosentan Bosentan Bosentan + sildénafil Bosentan Bosentan + sildénafil + tréprostinil Bosentan Bosentan Non Iloprost Non Bosentan + sildénafil Ambrisentan + sildénafil Ambrisentan + sildénafil Oui 20/24
CTC CTC + MTX CTC + AZA CTC + MTX CTC CTC + CYC CTC + CYC CTC + MMF CTC + MTX CTC + AZA Non MMF CTC + CYC CTC + AZA CTC + AZA Oui 19/24
ND ND Décès Décès Décès ND Décès ND Décès Décès ND ND Décès ND ND Décès 8/24
36 58 26 60 15 86 29 12 18 0 2 17 55 62 9
57,6 ± 14
72,2 ± 57
41,5 ± 11
33 ± 45
H : homme ; F : femme ; HTP : hypertension pulmonaire ; SAS : syndrome des antisynthétases ; PID : pneumopathie interstitielle diffuse ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; CTC : corticoïde ; IS : immunosuppresseur ; CYC : cyclophosphamide ; AZA : azathioprine ; IGIV : immunoglobulines polyvalentes ; MTX : méthotrexate ; MMF : mycophénolate mofétil ; ND : donnée non disponible. a Correspond aux groupes d’HTP selon la classification internationale des hypertensions pulmonaires 2013. Les patients avec capacité vitale forcée (CVF) supérieure à 70 % ont été classés en groupe 1 (HTAP).
ARTICLE IN PRESS
Taniguchi Y. et al., 2010 [7] Chatterjee S. et al., 2010 [29] Erc¸en Diken et al., 2013 [23] Foris V et al., 2013 [22] Hayes D Jr. et al., 2013 [30]
Âge au diagnostic d’HTP (ans)
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Synthèse des cas isolés publiés Handa T. et al., 2005 [9]
Sexe
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Tableau 2 Synthèse des données publiées concernant la survenue d’une hypertension pulmonaire au cours du syndrome des antisynthétases.
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souvent un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (sildénafil ou tadalafil) à un antagoniste des récepteurs de l’endothéline-1 (bosentan, ambrisentan) [22–25]. Certains patients ont même rec¸u un prostanoïde (époprosténol, tréprostinil, iloprost). Il n’existe pas d’étude randomisée ayant exclusivement sélectionné des patients porteurs d’un SAS et dans les essais thérapeutiques ayant permis la mise sur le marché des traitements sus-cités, les patients sont majoritairement des sclérodermiques, sans cas de SAS. Contrairement au traitement de la PID associée au SAS, la place des immunosuppresseurs (IS) dans le traitement de l’HTP associée au SAS n’est pas connue. Parfois, les patients sont déjà sous IS pour le SAS lui-même quand est diagnostiquée l’HTP. Les IS communément prescrits sont l’azathioprine (24), le méthotrexate, le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, ou les inhibiteurs de la calcineurine, voire le rituximab [7,22,25–30]. Chez les patients ayant une PID associée au SAS, la corticothérapie reste le traitement de première ligne mais la réponse dépend du type d’atteinte interstitielle : on note une meilleure réponse lorsqu’il s’agit d’une PINS ou d’une POC que lorsqu’il s’agit d’une PIU [12]. Un traitement par cyclophosphamide est fréquemment associé avec des arguments en faveur de son efficacité dans une étude réc¸ente : 18 patients inclus avec une amélioration ou une guérison de la PID dans 72 % des cas [12]. Ces traitements ont été utilisés dans la PI ou l’atteinte musculaire du SAS mais leur efficacité dans l’HTP est incertaine, voire nulle [22]. Le pronostic de l’HTP au cours du SAS reste imprécis mais la mortalité semble importante. Dans la série franc¸aise, la survie à 3 ans était de 58 % [8]. Dans notre présent travail, seule une patiente est décédée au bout de 4 ans d’évolution. Dans l’observation no 1, la PAPm s’est presque normalisée sous sildénafil avec un recul actuel de 24 mois. Dans l’observation no 2, la PAPm était passée de 35 à 28 mmHg, et l’index cardiaque de 2,4 à 2,7 L/min/m2 sous bosentan, avec un suivi de 20 mois. 4. Conclusion Une HTP peut apparaître au cours d’un SAS mais sa prévalence exacte n’est pas bien connue à ce jour. Il n’y a actuellement pas de recommandation pour effectuer un dépistage systématique de l’HTP dans cette connectivite. L’intérêt d’une échocardiographie annuelle de dépistage, comme c’est le cas pour la ScS, mériterait d’être évalué. Notre expérience montre que le SAS peut générer une HTP par des mécanismes variés mais il existe d’authentiques HTAP du groupe 1 éligibles aux traitements spécifiques de l’HTAP.
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Déclaration d’intérêts
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales Antisynthetase syndrome with pulmonary hypertension: 4 original observations R. Lecomte a , F. Perrin a , L. Journeau a , O. Espitia a , N. Piriou b , D. Horeau-Langlard c , A. Néel a , A. Masseau a , M. Hamidou a , C. Agard a,∗,d a Service de médecine interne, pôle hospitalo-universitaire 3, centre de compétences maladies systémiques et auto-immunes rares, hôpital Hôtel-Dieu, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France b Clinique cardiologique et des maladies vasculaires, pôle hospitalo-universitaire 2, hôpital Nord Laënnec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France c Service de pneumologie, pôle hospitalo-universitaire 2, hôpital Nord Laënnec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France d Inserm UMR1087, CNRS UMR6291, unité de recherche de l’institut du thorax, équipe 2 « Signalisation et hypertension artérielle », IRS université de Nantes, 8, quai Moncousu, BP70721, 44007 Nantes cedex 1, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Hypertension pulmonaire Hypertension artérielle pulmonaire Syndrome des antisynthétases Anticorps antiARNt synthétase
r é s u m é Introduction. – Au cours du syndrome des antisynthétases (SAS), une hypertension pulmonaire (HTP) est parfois observée mais cette association reste encore peu étudiée. Cet article décrit 4 nouveaux cas et discute des mécanismes de l’HTP au cours du SAS. Observations. – Quatre patients (3 femmes, 1 homme) étaient suivis pour un SAS anti-Jo1+ (n = 3), antiPL7+ (n = 1), et anti-Ro52+ (n = 3). Devant une dyspnée à 10 ans d’évolution du SAS en moyenne, un diagnostic d’HTP pré-capillaire était fait (moyenne des PAP moyennes : 34 mmHg). Il s’agissait d’une HTAP (n = 1), d’une HTP du groupe 3 (n = 2) et d’une HTP associée à une hyperthyroïdie (n = 1). Trois patients ont rec¸u un traitement spécifique de l’HTAP, avec une évolution favorable dans 2 cas. Conclusion. – Une HTP complique 5 à 10 % des cas de SAS, elle est de mécanisme variable et doit être évoquée systématiquement devant une dyspnée inexpliquée. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Pulmonary hypertension Pulmonary arterial hypertension Antisynthetase syndrome Anti-tRNA-synthetase antibody
Introduction. – Pulmonary hypertension (PH) may occur in patients with antisynthetase syndrome (ASS) but this association is poorly studied. In this article, we report 4 new cases of PH associated with ASS, and we discuss PH mechanisms in this specific disease. Cases. – Four patients (3 females, 1 male) with confirmed ASS associated with anti-Jo1 (n = 3), anti-PL7 (n = 1), and anti-Ro52 (n = 3) antibodies were analyzed. They presented with subacute dyspnea in average ten years after they were first diagnosed as ASS. Diagnosis of pre-capillary PH was made (mean of mPAP: 34 mmHg): PAH (n = 1), group 3 PH (n = 2) and PH associated to hyperthyroidism (n = 1). Among three patients who received specific PAH therapy, two had significant improvement in both clinical and hemodynamic parameters. Conclusion. – During ASS, PH may occur in 5 to 10 % of cases, caused by various mechanisms. Unexplained dyspnea may be due to PH among ASS patients. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Agard). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013 0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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1. Introduction Le syndrome des antisynthétases (SAS) est une connectivite rare décrite depuis 1990 [1], associant pneumopathie interstitielle (PI), phénomène de Raynaud, myopathie inflammatoire, polyarthrite, hyperkératose fissuraire à des auto-anticorps antiaminoacyl transfert RNA synthétase [2]. L’anticorps (AC) le plus fréquemment retrouvé est l’anti-Jo1 [3–6]. Une hypertension pulmonaire (HTP), définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg au repos, est parfois observée au cours du SAS [7–9]. Il s’agit le plus souvent d’HTP compliquant une PI sévère (groupe 3 de la classification internationale des HTP). Il peut plus rarement s’agir d’une HTP du groupe 1 (hypertension artérielle pulmonaire, HTAP), caractérisée par un remodelage des artérioles pulmonaires tel qu’on peut le rencontrer dans la sclérodermie systémique (ScS) et l’HTAP idiopathique. Les HTP du groupe 2 peuvent s’observer en conséquence d’une atteinte myocardique du SAS, alors que les HTP du groupe 4 (post-emboliques) ou du groupe 5 (formes sans mécanisme clairement établi) sont plus exceptionnelles. La prévalence des HTP au cours du SAS semble être aux alentours de 5–10 % [8]. Dans cet article, nous rapportons 4 observations de patients suivis pour un SAS et ayant développé une HTP. Nous discuterons les principaux aspects cliniques, paracliniques et thérapeutiques de cette association et nous aborderons les différents mécanismes potentiellement responsables de la survenue d’une HTP au cours du SAS. 2. Observations Entre 2008 et 2013, nous avons identifié 4 patients suivis dans notre service pour un SAS associé à une HTP (Tableau 1). Il s’agissait de trois femmes et d’un homme dont l’âge moyen au diagnostic du SAS était de 57 ans (extrêmes : 32–64). Un patient avait d’autres maladies auto-immunes, un diabète de type 1 et une maladie de Basedow (observation no 4). Le phénotype clinique du SAS était très variable selon les patients en dehors de l’atteinte fibrosante pulmonaire constante (Tableau 1). Trois des 4 patients présentaient un phénomène de Raynaud, des mains de mécanicien et une atteinte articulaire. Une myosite, des signes cutanés de dermatomyosite, une sclérodactylie ou des télangiectasies étaient retrouvés dans la moitié des cas. Un patient présentait des calcinoses sous-cutanées. Trois patients avaient des anticorps anti-Jo1, le quatrième était anti-PL7+ (observation 3). Trois des 4 patients avaient des Ac anti-Ro52. Le délai de survenue de l’HTP par rapport au SAS était variable, la moyenne étant de 10,7 ans (extrêmes : 4–17). Chez une patiente (observation 3), le diagnostic de SAS à AC anti-PL7 a été fait a posteriori au moment du diagnostic d’HTP alors qu’elle était suivie depuis 17 ans pour une connectivite inclassée étiquetée « syndrome de chevauchement sclérodermie/polyarthrite séronégative ». Pour leur SAS, tous les patients avaient rec¸u de la prednisone, 3 avaient rec¸u du cyclophosphamide, 3 avaient rec¸u du méthotrexate. Le patient no 4 avait rec¸u différentes lignes d’immunosuppresseurs plusieurs années avant le diagnostic d’HTP. Au moment du diagnostic d’HTP, nos 4 patients étaient sous prednisone (5 à 15 mg/j), la patiente no 1 était sous mycofénolate mofétil, la patiente no 2 était sous méthotrexate et avait rec¸u des IgIV, 3 mois auparavant en raison d’une détresse respiratoire avec paralysie diaphragmatique, et la patiente no 3 était sous hydroxychloroquine. Dans tous les cas, c’est l’exploration d’une dyspnée préexistante mais en cours d’aggravation qui a conduit au diagnostic d’HTP. Les patients étaient alors en classe NYHA III (n = 2) ou IV (n = 2). Seule 1 patiente présentait des signes cliniques d’insuffisance ventriculaire droite. Il n’existait pas de signes d’activité du SAS au moment
du diagnostic d’HTP : les images de PI étaient stables par rapport aux précédents scanners, il n’y avait pas d’argument pour une atteinte évolutive musculaire, cutanée ou articulaire (Fig. 1). Sur le plan biologique, la fonction rénale et le bilan hépatique étaient normaux chez tous les patients. Une patiente (no 3) avait une anémie inflammatoire (CRP : 97 mg/L au diagnostic d’HTP), dans un contexte de péricardite chronique et de calcinoses souscutanées symptomatiques et surinfectées. Un patient présentait une TSH effondrée, et avait des AC anti-récepteur de la TSH permettant de retenir le diagnostic de maladie de Basedow. Le taux de CPK était normal chez les 4 patients. Au diagnostic d’HTP, le taux moyen de NT-pro BNP était de 802 ng/mL (extrêmes : 171–2268). Une hypoxémie était notée dans 2 cas : PaO2 à 7 kPa dans l’observation 1, et à 8,8 kPa dans l’observation 2. Dans tous les cas, l’échocardiographie retrouvait une élévation de la VIT (vitesse maximale du flux tricuspidien) mesurée entre 3,4 et 4 m/s, et de la PAPs, estimée entre 51 mmHg (patient 4) et 75 mmHg (patiente 2). Les tests fonctionnels respiratoires retrouvaient de fac¸on constante une diminution de la DLCO, entre 18 et 54 % de la valeur théorique. Tous les patients sauf le patient no 4 avaient un syndrome restrictif avec une CPT entre 56 et 73 % et une CVF entre 47 et 66 % des valeurs théoriques. Le cathétérisme cardiaque droit était réalisé chez tous les patients pour confirmer l’HTP. Les valeurs mesurées de PAPm étaient homogènes, relativement peu élevées, entre 33 et 37 mmHg (moyenne : 34). Dans tous les cas, l’HTP était pré-capillaire (PAPO < 15 mmHg). Chez la patiente no 3, ayant une anémie et chez le patient no 4, au diagnostic concomitant d’HTP et d’hyperthyroïdie, on notait un hyperdébit cardiaque. Les mécanismes retenus étaient variés puisque les deux premières patientes présentaient une HTP du groupe 3 (HTP compliquant la fibrose pulmonaire), la patiente 3 était considérée comme ayant une authentique HTAP du groupe 1. Le dernier patient était classé en groupe 5, associé à son hyperthyroïdie avec hyperdébit cardiaque. Sur le plan thérapeutique, 3 patients ont été mis sous traitement spécifique de l’HTAP. Pour la patiente 1, un traitement par bosentan (62,5 mg, puis 125 mg, 2 fois/j) était introduit en association au sildénafil 20 mg, 3 fois/j dès le diagnostic d’HTP. Trois mois plus tard devant une cytolyse hépatique, le bosentan a été interrompu et le sildénafil poursuivi en monothérapie. Le traitement immunosuppresseur par mycofénolate mofétil (MMF) était maintenu avec augmentation transitoire de la prednisone à la posologie de 1 mg/kg/j. Pour la patiente 2, un traitement par bosentan (62,5, puis 125 mg × 2/j) a été introduit permettant une amélioration clinique et paraclinique de la patiente. Par ailleurs, elle gardait son traitement par méthotrexate 10 mg par semaine et prednisone 15 mg/j. La patiente no 3 a été traitée par sitaxentan 100 mg/j relayé par ambrisentan 10 mg par jour en 2011. Elle était également mise sous colchicine du fait de sa péricardite, avec maintien de la prednisone 15 mg/j et de l’ hydroxychloroquine 200 mg/j. Le patient no 4 n’a pas rec¸u de traitement spécifique de l’HTAP mais a été traité par antithyroïdiens de synthèse, sans modification de sa corticothérapie. L’évolution, avec un recul moyen de 3 ans, a été variable selon les patients. À 2 ans de suivi, les 2 premières patientes étaient améliorées sur le plan clinique et sur le plan hémodynamique sous traitement. Pour la patiente 1, le cathérisme cardiaque droit retrouvait une PAPm à 21 mmHg et un index cardiaque à 3,1 L/min/m2 tandis que pour la patiente 2, le cathétérisme cardiaque droit réalisé à 1 an retrouvait une PAPm à 28 mmHg, et un index cardiaque à 2,7 L/min/m2 . Au dernier suivi (août 2014), ces 2 patientes étaient stables en classe fonctionnelle II NYHA, sous un traitement comportant MMF 1,5 g/j, prednisone 12 mg/j et sildénafil 20 mg, 3/j (patiente 1) et prednisone 7 mg/j, bosentan 125 mg × 2/j, méthotrexate 10 mg par semaine (patiente 2). La patiente 3 avait eu un cathétérisme droit de contrôle à 15 mois
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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Tableau 1 Caractéristiques des patients au diagnostic de syndrome des antisynthétases, puis au diagnostic d’hypertension pulmonaire, avec données thérapeutiques et évolutives.
Au diagnostic de SAS Sexe, âge Manifestations cliniques du SAS Fibrose pulmonaire Myosite Raynaud Main de mécanicien Signes cutanés de dermatomyosite Sclérodactylie Télangiectasies Calcinose sous-cutanée Atteinte articulaire Pathologies associées
Auto-AC Traitement du SAA
Au diagnostic d’HTP Durée d’évolution du SAS Dyspnée (stade NYHA) Signes droits PaO2 (kPa) NT-pro BNP (ng/L) Tests fonctionnels respiratoires CVF (% théorique) CPT (% théorique) DLCOc (% théorique) Hémodynamique PAPm (mmHg) PAPO (mmHg) IC (L/min/m2 ) RVP (U Wood) Type d’HTP Traitement spécifique de l’HTAP Évolution de l’HTP
Observation 1
Observation 2
Observation 3
Observation 4
F, 56 ans
F, 64 ans
F, 51 ans
H, 32 ans
Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Oui Myo-péricardite
Oui Non Oui Non Non Non Non Non Oui Hyperparathyroïdie I Cyphose Paralysie diaphragmatique Anti-Jo1
Oui Non Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Syndrome de Gerhardt
Oui Oui Non Oui Oui Non Non Non Non Diabète de type 1
Anti-PL7 Anti-Ro52 Prednisone Hydroxychloroquine
Anti-Jo1 Anti-Ro52 Prednisone Ig IV Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine Chloraminophène Ciclosporine Mycophénolate
Anti-Jo1 Anti-Ro52 Prednisone Cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine
Prednisone Cyclophosphamide IgIV Méthotrexate
5 ans III Oui 7,1 2268
4 ans IV Non 8,8 387
17 ans IV Non ND 383
17 ans III Non 11,9 171
59 71 23
47 56 18
66 73 54
94 90 39
34 6 2,4 6,9 Groupe 3 Bosentan, puis sildénafil Amélioration
35 10 2,4 5,8 Groupe 3 Bosentan Amélioration
37 9 5,9 4,1 Groupe 1 Sitaxentan, puis ambrisentan Décès à 4 ans
33 12 3,8 2,7 Groupe 5 Aucun Amélioration
du diagnostic : paramètres stables avec PAPm à 36 mmHg, PAPO à 7 mmHg, IC à 4 L/min/m2 , RVP à 8,7 U Wood. Son état respiratoire est resté stable mais précaire avec une dyspnée stade IV et elle est décédée 5 ans après le diagnostic d’HTP des suites d’un sepsis sévère. Concernant la 4e observation, le traitement de son hyperthyroïdie a permis d’améliorer les paramètres hémodynamiques puisque le cathéter réalisé en euthyroïdie montrait une PAPm à 23 mmHg, une PAPO à 6 mmHg et un index cardiaque à 2,7 L/min/m2 . Lors de la dernière consultation, soit 4 ans après le diagnostic de cette HTP transitoire, il n’existait pas d’argument pour une récidive et par ailleurs, le patient était sevré en corticoïdes.
3. Discussion Dans ce travail, nous décrivons 4 patients ayant développé une HTP au décours d’un SAS. Le tableau de nos patients est celui décrit habituellement dans le SAS, avec une prédominance féminine, évaluée à 71 % dans une série de 233 patients [10] et à 94 % dans la série nationale de 16 patients ayant une HTP au cours d’un SAS [8]. L’âge moyen de survenue était de 57 ans dans notre série, et de 51 ans dans la série nationale de Hervier et al. [8]. La PI, présente chez tous nos patients, est fréquente au cours du SAS, concernant 70 à 90 % des cas [11,12]. Comme décrit dans la littérature, il s’agit majoritairement d’une PI non spécifique
(PINS) (60 % des cas), moins souvent d’une pneumopathie organisée cryptogénique (POC) ou d’une pneumopathie interstitielle usuelle (PIU) [12]. Bien que celle-ci puisse survenir à tout moment dans l’évolution et peut être pauci, voire asymptomatique [12,13], il semble que l’atteinte interstitielle soit souvent précoce [12]. Cela contraste donc avec l’atteinte vasculaire pulmonaire qui semble plus tardive : dans chacun de nos cas, l’HTP a été diagnostiquée plusieurs années (4 à 17 ans) après le diagnostic de SAS. Les autres atteintes sont inconstantes et le phénotype clinique du SAS est hétérogène. Les patients ayant un SAS anti-PL7+ et antiPL12+ ont davantage de PI que les patients anti-Jo1+, 80 % versus 67 % dans une série et jusqu’à 93 % chez les patients ayant des antiPL7 [13]. Seuls 2 de nos patients présentaient un tableau de myosite. Inversement, l’atteinte musculaire est moins fréquente chez les patients ayant des anti-PL7/PL12 que chez les patients ayant des anti-Jo1 (50 % versus 81 % des cas) [14]. Enfin, l’association à un cancer est décrite mais semble faible. Là encore, sa fréquence semble dépendre du type d’anticorps. Elle serait plus fréquente chez les patients ayant un anticorps anti-Jo1 qu’avec ceux ayant un antiPL7/PL12 (13,3 % versus 5 %) [14]. Il semble que chacun des AC antisynthétases puisse s’associer à une HTP. Le phénotype clinique des patients ayant un SAA compliqué d’HTP n’est pas très différent des autres, même si les polyarthralgies semblent moins fréquentes chez les patients ayant une HTP [8]. Trois de nos patients avaient un auto-AC anti-Ro52, cet AC étant retrouvé chez 6/16 patients dans la série de Hervier et al. [8].
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
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Fig. 1. Aspects tomodensitométriques de l’atteinte interstitielle pulmonaire au moment du diagnostic d’hypertension pulmonaire chez 4 patients avec syndrome des antisynthétases.
Deux de nos patients présentaient une péricardite, atteinte classique du SAS à AC anti-PL7 [15], estimée à 20 % dans une étude récente [13]. Enfin, 2 patientes avaient des signes de ScS. Dans la littérature, certains patients ayant développé une HTP au cours d’un SAS présentent des signes de ScS. Dans la série franc¸aise de 16 patients avec HTP-SAS, 8 avaient des signes cliniques orientant vers une ScS, dont 1 avait un AC anti-topoisomérase-1 et 1 autre un AC anti-RNP [8]. Les HTP sont des complications rares mais classiques des connectivites. Même si les causes de dyspnée d’aggravation progressive sont diverses au cours du SAS (PI, infection, myocardiopathie, myopathie des muscles respiratoires, anémie), une HTP doit être systématiquement suspectée [16]. C’est la ScS qui comporte le plus de risque de développer une HTP [17]. Elle représente actuellement la deuxième cause la plus fréquente d’HTAP après l’HTAP idiopathique. La prévalence de l’HTAP au cours de la ScS est d’environ 10 % et elle est une complication de mauvais pronostic. La fréquence de l’HTP au cours du SAS est sous-évaluée car elle n’est pas dépistée de manière systématique. Le Tableau 2 récapitule l’ensemble des cas publiés d’HTP associée au SAS. La prévalence de l’HTP chez les patients ayant un SAA est estimée à 7,9 % dans l’étude franc¸aise multicentrique récente de Hervier et al., mais 45 % des patients avec suspicion échographique d’HTP n’ont pas eu d’exploration hémodynamique [8]. Dans nos observations, l’HTP est toujours survenue alors que le SAS était en rémission, en particulier sur le plan musculaire et interstitiel pulmonaire. Le SAS est un modèle de maladie complexe, pouvant comporter une atteinte cardio-respiratoire et s’associer à une HTP dont les mécanismes sont difficiles à appréhender et nos observations en sont une illustration [18]. Au cours du SAS, on peut identifier des HTP du groupe 1 (HTAP, comme dans notre observation no 3), du groupe 2 (post-capillaire), du groupe 3 (PI, cas le plus fréquent, comme dans nos observations no 1 et 2), du groupe
4 (post-embolique), mais également du groupe 5 (observation no 4). Notre quatrième observation rappelle que le bilan étiologique d’une HTP doit être exhaustif. En effet, notre patient présentait une HTP secondaire à un hyperdébit cardiaque sur hyperthyroïdie. Il semble que la majorité des HTP associées au SAS corresponde à des HTP du groupe 3 (Tableau 2), associée à une PINS souvent extensive et sévère [11]. Par contre, la PI n’est pas systématiquement évolutive au moment du diagnostic d’HTP (observations no 1 et 2). Dans la série franc¸aise de 16 patients avec HTP pré-capillaire au cours d’un SAS, une PI était notée dans 100 % des cas. Néanmoins, 3 des 16 patients avaient une PI peu sévère (CVF et CPT > 80 %), faisant suspecter une authentique artériolopathie pulmonaire primitive comme on peut le voir dans les HTAP idiopathiques ou associées à la ScS (Tableau 2). Prouver formellement qu’il existe une atteinte vasculaire pulmonaire spécifique n’est pas simple dans un contexte de SAS. Cette atteinte vasculaire pulmonaire peut être suggérée par l’existence d’une HTP « disproportionnée » par rapport à la PI (PAPm ≥ 35 mmHg avec CVF et CPT à 60–70 %) [19]. Ce cas de figure concernait notre observation no 3. L’argument principal en faveur d’une authentique HTAP serait de constater une amélioration clinique et hémodynamique sous le seul traitement spécifique de l’HTAP [7,8,20]. Il n’y a pas de données concernant la pathogénie de l’HTAP au cours du SAS. Les mêmes mécanismes que ceux décrits dans l’HTAP idiopathique sont probablement en cause : dysfonction endothéliale, excès de vasoconstriction (excès d’endothéline-1, défaut de NO), prolifération des cellules musculaires lisses de la média des artérioles pulmonaires. Un rôle joué par l’inflammation et l’autoimmunité est suspecté. In vitro, il a été montré que le sérum de patients atteints de SAS est susceptible d’activer les cellules endothéliales [21]. Dans les cas publiés, comme dans 3 de nos observations, les traitements spécifiques de l’HTAP sont souvent utilisés, associant
Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
Série de cas Cavagna L. et al. Arthritis Care Res 2011 [20] (2 cas sur 18) Hervier B. et al. Eur Respir J 2013 [8] (16 cas sur 203)
Total
Moyennes
Délai SAS-HTP (mois)
Anticorps
PID
PAPm
Type d’HTPa
Traitement spécifique de l’HTAP
Introduction ou modification d’un traitement CTC et/ou IS
Évolution
Recul (mois)
H
53
108
Anti-PL12
Oui
56
3
Béraprost, puis sildénafil
Non
3
F F
62 56
36 0
Anti-Jo1 Anti-Jo1
Oui Oui
ND ND
1 1
Bosentan Sildénafil, puis tréprostinil
CTC + CYC CTC + CYC
En attente de greffe ND Décès à M12
12 12
F
69
0
Anti-Jo1
Oui
50
1 et/ou 3
Sildénafil
CTC + AZA
ND
2
F F
69 13
48 6
Anti-PL7 Anti-Jo1
Oui Oui
34 27
3 3
Sildénafil Non
Non CTC + CYC + IGIV
ND Greffe en urgence
24 6
H F
56 78
84 72
Anti-Jo1 Anti-Jo1
OuiOui 25 25
3 1
Sildénafil Sildénafil
Non Non
ND ND
8 ND
F
35
47
Anti-Jo1
Oui
45
3
Sitaxentan + sildénafil
CTC + MTX
ND
209
F F F F F F F F F F H F F F F 3H 21F
61 52 49 63 56 62 66 63 48 76 70 53 46 76 51
93 23 65 156 141 41 36 134 179 106 58 7 72 21 202
Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-PL12 Anti-Jo1 Anti-PL7 Anti-PL12 Anti-PL12 Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-Jo1 Anti-EJ Anti-PL12 Anti-PL12 Anti-PL7 Anti-Jo1 Anti-Jo1, n = 14, anti-PL12n = 6, anti-PL7n = 3, anti-EJ n = 1
Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui 100 %
33 42 44 41 36 39 47 33 51 71 45 28 37 55 49
1 3 3 3 1 1 1 3+4 3 1 3 3 1 3 3 Groupe 3, n = 15 Groupe 1, n = 10 Groupe 4, n = 1
Non Bosentan Époprosténol + sildénafil + bosentan Bosentan Bosentan + sildénafil Bosentan Bosentan + sildénafil + tréprostinil Bosentan Bosentan Non Iloprost Non Bosentan + sildénafil Ambrisentan + sildénafil Ambrisentan + sildénafil Oui 20/24
CTC CTC + MTX CTC + AZA CTC + MTX CTC CTC + CYC CTC + CYC CTC + MMF CTC + MTX CTC + AZA Non MMF CTC + CYC CTC + AZA CTC + AZA Oui 19/24
ND ND Décès Décès Décès ND Décès ND Décès Décès ND ND Décès ND ND Décès 8/24
36 58 26 60 15 86 29 12 18 0 2 17 55 62 9
57,6 ± 14
72,2 ± 57
41,5 ± 11
33 ± 45
H : homme ; F : femme ; HTP : hypertension pulmonaire ; SAS : syndrome des antisynthétases ; PID : pneumopathie interstitielle diffuse ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; CTC : corticoïde ; IS : immunosuppresseur ; CYC : cyclophosphamide ; AZA : azathioprine ; IGIV : immunoglobulines polyvalentes ; MTX : méthotrexate ; MMF : mycophénolate mofétil ; ND : donnée non disponible. a Correspond aux groupes d’HTP selon la classification internationale des hypertensions pulmonaires 2013. Les patients avec capacité vitale forcée (CVF) supérieure à 70 % ont été classés en groupe 1 (HTAP).
ARTICLE IN PRESS
Taniguchi Y. et al., 2010 [7] Chatterjee S. et al., 2010 [29] Erc¸en Diken et al., 2013 [23] Foris V et al., 2013 [22] Hayes D Jr. et al., 2013 [30]
Âge au diagnostic d’HTP (ans)
G Model
REVMED-4920; No. of Pages 6
Synthèse des cas isolés publiés Handa T. et al., 2005 [9]
Sexe
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Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
Tableau 2 Synthèse des données publiées concernant la survenue d’une hypertension pulmonaire au cours du syndrome des antisynthétases.
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souvent un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (sildénafil ou tadalafil) à un antagoniste des récepteurs de l’endothéline-1 (bosentan, ambrisentan) [22–25]. Certains patients ont même rec¸u un prostanoïde (époprosténol, tréprostinil, iloprost). Il n’existe pas d’étude randomisée ayant exclusivement sélectionné des patients porteurs d’un SAS et dans les essais thérapeutiques ayant permis la mise sur le marché des traitements sus-cités, les patients sont majoritairement des sclérodermiques, sans cas de SAS. Contrairement au traitement de la PID associée au SAS, la place des immunosuppresseurs (IS) dans le traitement de l’HTP associée au SAS n’est pas connue. Parfois, les patients sont déjà sous IS pour le SAS lui-même quand est diagnostiquée l’HTP. Les IS communément prescrits sont l’azathioprine (24), le méthotrexate, le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, ou les inhibiteurs de la calcineurine, voire le rituximab [7,22,25–30]. Chez les patients ayant une PID associée au SAS, la corticothérapie reste le traitement de première ligne mais la réponse dépend du type d’atteinte interstitielle : on note une meilleure réponse lorsqu’il s’agit d’une PINS ou d’une POC que lorsqu’il s’agit d’une PIU [12]. Un traitement par cyclophosphamide est fréquemment associé avec des arguments en faveur de son efficacité dans une étude réc¸ente : 18 patients inclus avec une amélioration ou une guérison de la PID dans 72 % des cas [12]. Ces traitements ont été utilisés dans la PI ou l’atteinte musculaire du SAS mais leur efficacité dans l’HTP est incertaine, voire nulle [22]. Le pronostic de l’HTP au cours du SAS reste imprécis mais la mortalité semble importante. Dans la série franc¸aise, la survie à 3 ans était de 58 % [8]. Dans notre présent travail, seule une patiente est décédée au bout de 4 ans d’évolution. Dans l’observation no 1, la PAPm s’est presque normalisée sous sildénafil avec un recul actuel de 24 mois. Dans l’observation no 2, la PAPm était passée de 35 à 28 mmHg, et l’index cardiaque de 2,4 à 2,7 L/min/m2 sous bosentan, avec un suivi de 20 mois. 4. Conclusion Une HTP peut apparaître au cours d’un SAS mais sa prévalence exacte n’est pas bien connue à ce jour. Il n’y a actuellement pas de recommandation pour effectuer un dépistage systématique de l’HTP dans cette connectivite. L’intérêt d’une échocardiographie annuelle de dépistage, comme c’est le cas pour la ScS, mériterait d’être évalué. Notre expérience montre que le SAS peut générer une HTP par des mécanismes variés mais il existe d’authentiques HTAP du groupe 1 éligibles aux traitements spécifiques de l’HTAP.
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Déclaration d’intérêts
[22]
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Lecomte R, et al. Syndrome des antisynthétases compliqué d’une hypertension pulmonaire : 4 observations originales. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.03.013
