LETTRE

À LA

Thérapie 2014 Mars-Avril; 69 (2): 186–188 DOI: 10.2515/therapie/2013070

RÉDACTION

© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

À propos d’un cas d’entérocolite nécrosante aiguë sous antipsychotiques Julien Nargeot, Coralie Langlet, Antoine Merlot, Marie Buard, Aurélia Mondoloni, Annie Viala et Marie-Noëlle Vacheron Centre hospitalier Sainte-Anne, Secteur 75G13, Paris, France Texte reçu le 15 avril 2013 ; accepté le 23 octobre 2013 Cas déclaré au Centre régional de pharmacovigilance de l’Hôpital européen Georges Pompidou à Paris le 31 janvier 2013 (dossier PB20130140) Résumé – L’entérocolite nécrosante aiguë (ENA) est une nécrose partielle ou totale de l’intestin grêle et/ou du colon. Nous rapportons l’observation d’un cas d’ENA sous antipsychotiques. Mots clés : entérocolite nécrosante aiguë ; antipsychotiques; quétiapine Abstract – Antipsychotics-induced Acute Necrotizing Enterocolitis: a Case Report. The acute necrotizing enterocolitis (ANE) is a partial or total necrosis of the small and large intestine. This is a case report of an antipsychotic induced ANE. Keywords: acute necrotizing enterocolitis; antipsychotics; quetiapine Abréviations : voir en fin d’article.

1. Introduction L’entérocolite nécrosante aiguë (ENA) est une nécrose partielle ou totale de l’intestin grêle et/ou du côlon, à point de départ muqueux, d’évolution transmurale, sans oblitération vasculaire mésentérique.[1] Il s’agit d’une complication exceptionnelle mais potentiellement mortelle des antipsychotiques. Nous rapportons ici l’observation d’un cas d’ENA sous antipsychotiques.

2. Observation Un homme de 44 ans est hospitalisé pour une décompensation délirante et dissociative. Il n’a pas d’antécédents médicaux particuliers. Il est suivi depuis l’âge de 23 ans pour une schizophrénie simple, relativement stabilisée depuis plusieurs années, sous olanzapine. Il y a environ 9 mois, alors que son état psychiatrique s’est dégradé, l’olanzapine est remplacée par la quétiapine LP à la posologie de 150 mg/j, en association à de l’estazolam 2mg/j. Une

décompensation délirante et dissociative massive, avec risque suicidaire majeur motive son hospitalisation. La posologie de quétiapine LP est majorée à 300 mg/j, en association à l’alprazolam 0,75 mg/j, estazolam 2 mg/j, cyamémazine 75 mg/j. À J2, en raison d’angoisses psychotiques envahissantes, le traitement est majoré : quétiapine LP 600 mg/j, cyamémazine 200 mg/j puis 450 mg/j, diazépam 30 mg/j. L’apparition de contractures musculaires conduit à la prescription de tropatépine 30 mg/j. À J4, il présente un épisode de vomissement alimentaire, avec de discrètes douleurs abdominales, sans fièvre, spontanément résolutives. À J5, il est très asthénique, pâle, se plaint de douleurs abdominales modérées et diffuses. Il n’a pas de nausées et déclare avoir eu des selles et des gaz. Sa tension artérielle est abaissée et il est apyrétique. L’examen retrouve un abdomen distendu, mais dépressible, sans défense, sensible dans son ensemble, des bruits hydro-aériques présents, une discrète hyperthermie. Quelques heures plus tard, son état se détériore : il est en état de choc mixte, septique et hypovolémique secondaire à une translocation bactérienne et à un troisième secteur. Il est transféré en urgence dans un service de réanimation chirurgicale. La tomodensitométrie abdominale montre une dilatation globale du côlon et du grêle, sans obstacle manifeste, sans pneumopéritoine ; le caecum est mesuré à 11 cm. Il y a un rehaussement des parois intestinales. Les vaisseaux mésentériques sont perméables. Une première tentative d’exsufflation par coloscopie est infructueuse. Après un lavement évacuateur, une deuxième coloscopie est effectuée, qui met en évidence une ischémie très étendue de la muqueuse du sigmoïde jusqu’au côlon transverse. Une colo-exsufflation peut être réalisée. Malheureusement, l’état général du patient se dégrade à nouveau. À J2 de son admission en réanimation, une colectomie sub-totale est réalisée, avec iléostomie et mise en place d’un dispositif d’aspiration intra-abdominale. À J4, une nouvelle laparotomie exploratrice retrouve un grêle distal ischémié sur plus d’un mètre. À J7, l’état du patient est satisfaisant, avec de bonnes constantes hémodynamiques, un sevrage des amines, un bilan biologique en amélioration. Le grêle distal est viable à l’exception d’une anse qui est réséquée ; l’anastomose iléo-sigmoïdienne peut être réalisée. L’examen anatomopathologique des pièces opératoires montre un aspect diffus d’une nécrose hémorragique de type ischémique qui intéresse toute la paroi, avec extravasation hématique diffuse dans le tissu interstitiel sous-muqueux qui est très distendu. La tomodensitométrie avec injection retrouve des vaisseaux mésentériques perméables. Il n’y a pas de trouble de la coagulation, la numération plaquettaire est normale. Le diagnostic d’infarctus mésentérique aigu par obstruction artérielle ou veineuse peut donc être éliminé. Il n’y a pas eu de prises de médicaments ni de toxiques (cocaïne, amphétamines…) vasoconstricteurs artériels. Il n’y a pas d’occlusion intestinale organique retrouvée à la tomodensitométrie ni à la coloscopie. Les critères de diagnostic positif d’ENA sont réunis. En l’absence d’une autre étiologie somatique, l’ENA semble imputable à l’association de deux antipsychotiques et d’un antimuscarinique chez notre patient. L’évolution est favorable à un mois. Aucun antipsychotique n’a été réintroduit.

Article publié par EDP Sciences

Entérocolite nécrosante aiguë sous antipsychotiques

3. Discussion Dans ce cas clinique, on peut retrouver plusieurs facteurs favorisant l’ENA, à savoir l’association de deux antipsychotiques (quétiapine et cyamémazine) et d’un antiparkinsonien antimuscarinique (tropatépine). Une telle association de psychotropes à posologie élevée n’est pas inhabituelle dans les phases aiguës où le risque suicidaire est élevé, avec une agitation psychomotrice et une angoisse majeures. Une étude rétrospective de la base nationale de pharmacovigilance française a été réalisée sur une période de 10 ans ; il y était répertorié 38 cas d’ENA dues aux antipsychotiques.[2] Le mode de déclaration spontanée à la pharmacovigilance aboutit probablement à une sous-évaluation du nombre d’ENA. Les auteurs retrouvaient un âge moyen de 40,9 ans ± 13,9. Les patients étaient traités pour schizophrénie dans 36,8 % des cas, pour une autre psychose dans 15,8 %, trouble bipolaire dans 7,9 %, retard mental dans 7,9 %. Plus de la moitié des patients (55,2 %) recevaient plus d’un antipsychotique. Les plus fréquemment impliqués sont la lévomépromazine, la cyamémazine, la clozapine, et l’halopéridol. Il n’a pas été retrouvé de cas publiés d’ENA sous aripiprazole en monothérapie, et dans une étude,[3] cette molécule n’était pas associée au risque d’iléus. Dans 68,4 % des cas, une phénothiazine était prescrite. La durée de prescription des antipsychotiques impliqués variaient de 6 jours à 20 ans (durée médiane : 35 jours).[2] La recherche bibliographique ne retrouve qu’un cas d’ENA concernant la quétiapine,[4] mais l’interrogation de la base de pharmacovigilance par les pharmaciens du centre de pharmacovigilance de l’hôpital Georges Pompidou permet de recenser 8 cas de colite ischémique et 2 cas d’occlusion intestinale sous quétiapine, dont 1 cas en monothérapie, avec évolution fatale dans 3 cas. Il faut évoquer également le rôle de la norquétiapine, métabolite actif de la quétiapine, ayant également un effet antimuscarinique. Dans 65,8 % des cas, un médicament antimuscarinique autre qu’un antipsychotique était associé, incluant principalement les antiparkinsoniens, mais aussi l’alimémazine, l’amitriptyline, la clomipramine, l’hydroxyzine, la carbamazépine, l’acéprométazine. Notre patient recevait 2 antipsychotiques, dont une phénothiazine, associée à un antimuscarinique antiparkinsonien (tropatépine). Dans l’étude de Peyrière et al., il n’était pas démontré de relation de dose-dépendance avec la survenue d’une ENA. Toutefois, une autre étude concernant la clozapine montrait que des doses plus élevées étaient prescrites chez les patients décédés.[5] La symptomatologie clinique est peu spécifique, ne reflétant pas la gravité des lésions.[6] Dans un premier temps, les symptômes digestifs prédominent : douleurs abdominales, vomissements, diarrhée fétide ou sanglante. À la phase d’état, les signes digestifs sont souvent moins intenses, contrastant avec une sévère altération de l’état général, évoluant vers un état de choc. Les vomissements sont inconstants (20 %),[2] la fièvre n’est présente que dans 18 à 46 % des cas,[2,7] l’abdomen est météorisé, distendu, avec un syndrome occlusif inconstant, parfois sur fécalome. L’évolution est fatale dans

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36,8 % à 48 % des cas.[2,7] Une acidocétose métabolique est parfois retrouvée, ce qui est un signe évocateur d’ENA et de gravité.[6] Le mécanisme physiopathologique dépend principalement de l’action périphérique antimuscarinique des antipsychotiques, souvent accentuée par l’association à d’autres molécules antimuscariniques. Il en résulte une diminution du péristaltisme intestinal avec stase stercorale, provoquant une distension colique. L’augmentation de la pression intra-luminale entraîne une ischémie muqueuse par thrombose des capillaires sous-muqueux. La pullulation microbienne peut aggraver la nécrose, jusqu’à la perforation.[2,8] Un état de choc est souvent associé ; la baisse du débit de perfusion mésentérique aggrave alors les lésions par ischémie. L’implication préférentielle des molécules à forte activité antimuscarinique (clozapine, phénothiazine) est en faveur de cette hypothèse. L’action antidopaminergique des antipsychotiques pourrait également inhiber la vasodilatation des artères mésentériques.[9] Certains antipsychotiques ont des propriétés antisérotoninergiques. En bloquant les récepteurs 5HT3, ils induiraient une diminution du péristaltisme intestinal, de la sécrétion muqueuse, de la perception douloureuse et de la sensibilité intestinale à la distension.[2,10,11] Les récepteurs 5HT2 joueraient un rôle dans la modulation de la sensation viscérale.[10] La constipation, qui peut résulter de l’activité antimuscarinique des psychotropes, est un facteur de risque de colite ischémique ;[12] elle doit être recherchée et traitée chez les patients recevant des antipsychotiques.[13,14] Les patients schizophrènes ont un risque accru de constipation, due aux antipsychotiques et aux médicaments antimuscariniques associés, mais aussi à un régime alimentaire pauvre en fibres, un style de vie plus sédentaire, une inactivité physique,[15] qui sont en lien avec les signes négatifs de la maladie. L’activité antimuscarinique est importante avec la clozapine, l’olanzapine, et à un moindre degré, la quétiapine.[16] La constipation est dose-dépendante pour la quétiapine.[17] Il faut noter que notre patient ne présentait pas de constipation chronique. Mais l’augmentation récente de la posologie de quétiapine pendant l’hospitalisation a pu intervenir dans la survenue de l’ENA. Enfin, un autre facteur pouvant expliquer la sévérité des ENA et la difficulté de leur diagnostic est la perception altérée de la douleur chez les patients schizophrènes.[18,19] De plus, certains antipsychotiques, antidépresseurs, anticonvulsivants ont des effets antalgiques.[2] Cette perception altérée de la douleur, associée à l’absence de rapport spontané de symptômes, est retrouvée dans le cas de notre patient.

4. Conclusion L’ENA est une complication rare des antipsychotiques et de sombre pronostic. Le diagnostic est difficile étant donnée la banalité des signes digestifs rencontrés ; leur association à une rapide altération de l’état général et des constantes hémo dynamiques doit alerter le clinicien. La prévention de l’ENA devrait être favorisée par la limitation

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à un seul antipsychotique, le plus souvent possible et à l’arrêt des antimuscariniques, habituellement inutiles au long cours. Les équipes soignantes et les patients doivent être sensibilisés à la recherche de la constipation (chronique, récente depuis 48 heures, actuelle). Celle-ci doit être traitée par une prescription de laxatifs, variable selon le stade de la constipation, associée à une meilleure hydratation, un régime riche en fibres, à de l’exercice physique et à une kinésithérapie adaptée. Il faut prévoir une réévaluation quotidienne de ces mesures thérapeutiques en fonction de leur efficacité sur la reprise d’un transit intestinal normal. L’ENA est une urgence médico-chirurgicale, qu’il faut savoir anticiper et diagnostiquer afin d’éviter une évolution spontanément défavorable.

Remerciements Nous remercions les pharmaciens du centre régional de pharmacovigilance de l’Hôpital européen Georges Pompidou à Paris. Conflits d’intérêts. Aucun. Abréviations. ENA : entérocolite nécrosante aiguë.

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