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MEDCLI-2770; No. of Pages 8 Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios Hugo del Castillo-Carnevali *, Vivencio Barrios Alonso y Jose´ Luis Zamorano Go´mez Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario Ramo´n y Cajal, Madrid. Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de mayo de 2013 Aceptado el 26 de septiembre de 2013 On-line el xxx
˜ a un papel fundamental en la aparicio´n de episodios La agregacio´n plaquetaria desempen cardiovasculares mayores (ECM) relacionados con la aterotrombosis, cobrando un mayor protagonismo tras la aparicio´n de la angioplastia con stent. El doble tratamiento antiagregante con aspirina y clopidogrel en pacientes que se han sometido a una intervencio´n coronaria percuta´nea ha demostrado ampliamente sus efectos beneficiosos en la reduccio´n de ECM en comparacio´n con aspirina sola. Estos beneficios tambie´n se han demostrado en el tratamiento a corto y largo plazo en el tratamiento conservador de pacientes con enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, a pesar de la doble antiagregacio´n, un importante nu´mero de pacientes tuvieron un nuevo ECM relacionado con una inhibicio´n plaquetaria incompleta. Muchos estudios sugieren una importante variabilidad interindividual en la respuesta a fa´rmacos antiagregantes en probable relacio´n con el uso de distintas te´cnicas de medicio´n de la agregabilidad. Por otro lado, existen artı´culos en la literatura me´dica que relacionan la menor respuesta a antiagregantes con un mayor riesgo de recurrencia de ECM. Es cada vez ma´s evidente que la resistencia al tratamiento antiplaquetario convencional es un tema clı´nicamente relevante que necesita ser tomado en cuenta para llevar a cabo un tratamiento individualizado. En este sentido, los nuevos fa´rmacos antiagregantes, como prasugrel y ticagrelor, parecen una alternativa razonable a los fa´rmacos tradicionales cuando la respuesta a estos esta´ reducida, cobrando un papel cada vez ma´s relevante en distintos documentos de consenso. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Aspirina Clopidogrel Gene´tica Individualizacio´n Factores de riesgo Resistencia Guı´as Prasugrel Ticagrelor
Antiplatelet therapy: Resistance to traditional antiaggregation drugs and role of new antiplatelet agents A B S T R A C T
Keywords: Aspirin Clopidogrel Genetics Individualization Risk factors Resistance Guidelines Prasugrel Ticagrelor
Platelet aggregation plays a key role in the development of major cardiovascular events (MACE) related to atherothrombosis. Since the appearance of coronary stenting, the importance of measuring and modulating platelet activity has considerably increased in the scientific literature during the last decade. Double antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel administrated to stent carriers has widely demonstrated its efficacy in the prevention of MACE compared with aspirin alone. These benefits are also present when a conservatory approach is chosen for acute coronary syndrome management. However, there are an important number of patients who develop MACE despite optimal dual antiplatelet therapy, most likely related to an incomplete platelet activity inhibition. Many studies suggest an important inter-individual variability in the response to the drugs, maybe related, at least in part, to the use of different assessment techniques of platelet aggregation. Other authors suggest an incomplete platelet inhibition as a possible explanation for the presence of MACE in patients under optimal antiplatelet therapy. Resistance to usual drugs has become a clinically relevant issue that requires an individual approach where new antiplatelet agents, such as prasugrel or ticagrelor, could play an important role as stated in current consensus documents. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (H. del Castillo-Carnevali). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Introduccio´n
en tromboxano A2. Este mecanismo ha sido propuesto como el ma´s importante en la accio´n antitrombo´tica de la aspirina9.
La agregacio´n plaquetaria cumple un papel crucial en la aparicio´n de episodios cardiovasculares mayores (ECM) relacionados con eventos aterotrombo´ticos, adquiriendo cada vez mayor relevancia en la era actual en la que angioplastia con stent es habitual en la pra´ctica diaria. La doble antiagregacio´n con a´cido acetilsalicı´licoy clopidogrel en pacientes que se han sometido a una intervencionismo coronario percuta´neoneo (ICP) ha demostrado ampliamente sus efectos beneficiosos a la hora de reducir de ECM en comparacio´n con a´cido acetilsalicı´lico en monoterapia. Estos beneficios tambie´n se han demostrado en el tratamiento a corto y largo plazo en el tratamiento conservador de pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, a pesar de la doble antiagregacio´n, un importante porcentaje de pacientes presentaron un nuevo ECM relacionado con una inhibicio´nn plaquetaria inadecuada. Muchos estudios sugieren una importante variabilidad interindividual en la respuesta a fa´rmacos antiagregantes, probablemente relacionada con el uso de distintas te´cnicas de medicio´n de la agregabilidad plaquetaria. Por otro lado, existen artı´culos en la literatura me´dica que relacionan la menor respuesta a antiagregantes con un mayor riesgo de recurrencia de ECM1. Es cada vez ma´s evidente que la resistencia a antiplaquetarios convencionales es un tema clı´nicamente relevante que necesita ser tomado en cuenta para llevar a cabo un tratamiento individualizado. En este sentido, los nuevos fa´rmacos antiagregantes, como prasugrel y ticagrelor, parecen una alternativa razonable a los fa´rmacos tradicionales cuando la respuesta a e´stos esta´ reducida, cobrando un papel cada vez ma´s relevante en distintos documentos de consenso2–5. Resistencia a antiagregantes: generalidades La definicio´n de este concepto no ha quedado au´n establecida, en parte, por la presencia de diversos me´todos de medida y distintos puntos de corte, ası´ como por la variabilidad interindividual en cuanto a respuesta a antiagregantes se refiere1,6. En la tabla 1 se resumen las caracterı´sticas principales de los distintos me´todos de valoracio´n de la agregabilidad plaquetaria. Es importante tener en cuenta que una prueba de laboratorio aporta diferentes valores en distintas muestras de un mismo paciente, pudiendo justificarse por el cara´cter dina´mico de la agregabilidad, influido por distintas situaciones clı´nicas como la revascularizacio´n coronaria, la insuficiencia cardiaca o la diabetes mellitus7,8. Adema´s, los factores de riesgo cardiovascular y la disfuncio´n endotelial tambie´n pueden participar en la variabilidad de la respuesta a antiagregantes. Estos aspectos se discutira´n a continuacio´n. Resistencia a aspirina La aspirina inhibe la ciclooxigenasa 1 (COX-1) presente en las plaquetas, bloqueando la transformacio´n del a´cido araquido´nico
Aspirina en la prevencio´n cardiovascular Los beneficios de la aspirina en la prevencio´n secundaria de ECM han sido ampliamente demostrados en muchos estudios relevantes. El Antithrombotic Trialist’ Collaboration publico´ un metaana´lisis incluyendo 65 estudios y ma´s de 29.000 pacientes en el que se evaluo´ la eficacia del tratamiento con aspirina frente a placebo en prevencio´n secundaria. Se observo´ que la aspirina redujo ECM en un 80% (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus cerebral no fatal). Sin embargo, tambie´n se observo´ que existe un importante grupo de pacientes que padecen nuevos ECM a pesar del tratamiento con aspirina10. Otro ejemplo relevante es el Second International Study of Infarction Survival (estudio ISIS-2), en el cual la administracio´n de 162,5 mg de aspirina demostro´ beneficios durante el infarto de miocardio agudo y tras 35 d de seguimiento postepisodio cardiaco11. En cuanto al uso de aspirina en prevencio´n primaria, ˜ ar que sigue siendo objeto de controversia. El debemos resen Physicians´ Health Study es un estudio prospectivo que demuestra los beneficios de la aspirina mediante la reduccio´n de la prevalencia del primer episodio de infarto de miocardio en varones de mediana edad que, a su vez, estudia la relacio´n entre la inflamacio´n cro´nica y la aterotrombosis12,13. Sin embargo, otros estudios recientes han rechazado el uso regular de aspirina en prevencio´n primaria ante un aumento evidente del riesgo de hemorragia. En 2011, Dorresteijn et al.14 estudiaron los efectos de la aspirina en prevencio´n primaria en mujeres. Su objetivo fue identificar aquellos pacientes que pudieran beneficiarse de la administracio´n de aspirina a dosis de 100 mg en dı´as alternos. Los autores concluyeron que el ˜ ino en la mayorı´a de tratamiento no era beneficioso, sino dan los pacientes, en los cuales la edad fue el factor ma´s influyente sobre el efecto del fa´rmaco14. En 2012, Seshasai et al.15 publican un metaana´lisis incluyendo 9 estudios aleatorizados controlados con placebo, con al menos 1.000 pacientes cada uno. El metaana´lisis mostro´ que la administracio´n de aspirina en prevencio´n primaria reduce los episodios cardiovasculares, pero no tiene un efecto significativo en la mortalidad por causa cardiovascular. Se concluyo´ que la administracio´n regular de aspirina en la profilaxis de ECM no esta´ justificada por el aumento del riesgo de hemorragias importantes. Es importante destacar que ambos estudios resaltan la necesidad de un tratamiento individualizado para realizar una adecuada prevencio´n cardiovascular evitando efectos adversos. En la tabla 2 aparecen representados los estudios ma´s relevantes en relacio´n con el papel de la aspirina en la prevencio´n cardiovascular.
Tabla 1 Caracterı´sticas de las principales formas de medicio´n de agregabilidad plaquetaria Prueba
Mecanismo de medicio´n
Caracterı´sticas relevantes
Agregometrı´a o´ptica
Respuesta a agonistas: ADP, a´cido araquido´nico, epinefrina, cola´geno Reproduccio´n de estre´s vascular
Actualmente es el patro´n oro Alto coste, lento, necesidad de personal entrenado Ra´pido, alto coste
˜ alizacio´n intracelular Medicio´n de sen
´ ptima correlacio´n con patro´n oro O Lento y caro Bajo coste, baja especificidad, permite valorar COX-2
Analizador de la funcio´n plaquetaria 100 (PFA-100) Citometrı´a de flujo Concentraciones urinarias de 11-dehidrotromboxano B2 Verify-Now
Me´todo in vivo que permite valorar actividad de ambos subtipos de ciclooxigenasa Estimulacio´n COX-1 por activadores plaquetarios
Realizable a pie de cama La resistencia a aspirina se mide en unidades ARU La resistencia a clopidogrel se mide en unidades PRU
ADP: adenosina trifosfato; ARU: aspirin reacting units; COX: ciclooxigenasa; PRU: P2Y12 reacting units.
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Tabla 2 La aspirina en la prevencio´n cardiovascular: estudios relevantes Estudio Antithrombotic Trialists´ Collaboration ISIS-211 Physicians´ Health Study 12 Dorresteijn et al.14 Seshasai et al.15
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Prevencio´n
Tratamiento
Secundaria Secundaria Primaria Primaria Primaria
Recomendado Recomendado Posibles beneficios para personas de mediana edad No recomendado No recomendado
Adaptada de Del Castillo-Carnevali et al.1.
Resistencia a aspirina y variabilidad interindividual
Hiporrespuesta a aspirina en situaciones especiales
La resistencia y la variabilidad intra/interindividual no constituyen la misma entidad16. Las caracterı´sticas farmacocine´ticas y farmacodina´micas explican la mayorı´a de los mecanismos de la variabilidad en la respuesta al fa´rmaco, incluye´ndose la resistencia en el grupo de mecanismos relacionados con aspectos farmacodina´micos. Este feno´meno depende de los cambios en la interaccio´n fa´rmaco-diana terape´utica, es estable en el tiempo y es preciso suspender el tratamiento una vez que se detecta16. Durante la u´ltima de´cada, muchos estudios han documentado la presencia de variabilidad interindividual relacionada con la accio´n del fa´rmaco, habie´ndose estudiado en pacientes con ictus cerebral, insuficiencia cardiaca y enfermedad arterial coronaria7,17.
Obesidad La obesidad modifica la farmacocine´tica de muchos fa´rmacos por los cambios en la superficie corporal, riego sanguı´neo regional, relacio´n plasma-proteı´nas, aumento del volumen de distribucio´n y diferente capacidad de eliminacio´n, tanto renal como hepa´tica26. De ahı´ que el incremento en la dosis puede ser una alternativa a considerar en los pacientes con obesidad.
Prevalencia de la resistencia a aspirina La prevalencia de la resistencia a aspirina no ha podido determinarse completamente. La falta de concordancia entre las pruebas de laboratorio ha llevado a calcular la prevalencia con un intervalo entre el 1 hasta el 60%, habie´ndose observado valores ma´s bajos usando la agregometrı´a o´ptica con a´cido araquido´nico18. Mecanismos responsables del fracaso del tratamiento La menor respuesta o la resistencia a aspirina se han propuesto como entidades multifactoriales. Entre los muchos mecanismos relacionados con la resistencia a aspirina, los ma´s importantes parecen ser el incumplimiento terape´utico, la interaccio´n farmacolo´gica, la dosis inapropiada y el metabolismo acelerado2,16,19. Por otra parte, la baja respuesta al tratamiento tambie´n ha sido relacionada con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la bomba de protones mediante mecanismos farmacocine´ticos y farmacodina´micos, respectivamente20,21. Los factores de riesgo cardiovascular, la disfuncio´n endotelial, el estado inflamatorio y la variante del gen PIA2 de la glucoproteı´na IIb/IIIa pueden contribuir al fracaso del tratamiento, tal y como se ha sugerido en diversos estudios22–25. En resumen, los mecanismos de hiporrespuesta a aspirina pueden ser clasificados de acuerdo con su relacio´n con la accio´n de COX-1 (tabla 3).
Diabetes mellitus El tratamiento con dosis bajas de aspirina ha sido recomendado en pacientes diabe´ticos independientemente de complicaciones cardiovasculares previas27. Sin embargo, este tratamiento no tiene la misma eficacia en todos los diabe´ticos, sugirie´ndose una respuesta ma´s apropiada en pacientes con enfermedad menos avanzada28. La prevalencia de la resistencia a aspirina en diabe´ticos tipo 2 ha sido estimada en un 21,5% usando PFA-10029, presentando un mecanismo de resistencia multifactorial16. La diabetes mellitus presenta un estado tromboge´nico complejo con un intercambio plaquetario aumentado. Esto puede ser causado por un aumento en el volumen y la masa plaquetaria, alteraciones en la megacariopoyesis, la interaccio´n con la obesidad y la peroxidacio´n lipı´dica. Estos factores podrı´an llevar a una acetilacio´n de la COX limitada por aspirina30; por lo tanto, una dosis baja diaria de aspirina puede ser insuficiente para alcanzar una adecuada inhibicio´n de la COX en pacientes diabe´ticos. Esta situacio´n de intercambio plaquetario incrementado lleva a modificaciones sustanciales en la farmacodina´mica de la aspirina, dando lugar a que los valores de tromboxano B2 se eleven solo 12 h despue´s de la toma de aspirina en vez de transcurridas 24 h, momento en que debe administrarse la siguiente dosis prescrita31. Se ha descrito una recuperacio´n ma´s ra´pida de la funcio´n de COX-1 en diabe´ticos, fumadores y pacientes con biomarcadores de inflamacio´n elevados32,33. Esto podrı´a implicar que una dosis baja de aspirina (75-100 mg) 2 veces al dı´a podrı´a ser una alternativa para estos pacientes en lugar de aumentar la dosis diaria de aspirina (200-320 mg)34. Hipertensio´n La eficacia del tratamiento con aspirina en prevencio´n secundaria en pacientes con hipertensio´n arterial ha sido
Tabla 3 Causas propuestas de fracaso de tratamiento Mecanismos relacionados con COX-1
Mecanismos no relacionados con COX-1
Incumplimiento terape´utico Prescripcio´n inapropiada Absorcio´n reducida AINE Polimorfismo de COX-1
Aumento de TXA2 no dependiente de COX-1 Situaciones de estre´s Inflamacio´n y disfuncio´n endotelial Factores de riesgo cardiovascular Polimorfismo GP IIIa Produccio´n aumentada de prostaglandina similar a F2 compuesta por lı´pidos derivados de la peroxidacio´n del a´cido araquido´nico
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX: ciclooxigenasa; GP: glucoproteı´na; TXA2: tromboxano A2.
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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ampliamente demostrada35, presentando mecanismos de resistencia relacionados con o´xido nı´trico, independientes de COX-1 y probablemente relacionados con la respuesta al tratamiento hipertensivo36,37. Insuficiencia cardiaca Se ha descrito la presencia de aumento del intercambio plaquetario en pacientes con insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, la prevalencia de resistencia a aspirina es tambie´n alta en este grupo7. Sin embargo, la prevencio´n primaria con dosis bajas de aspirina no esta´ del todo recomendada. Diferentes estudios demostraron que el tratamiento con dosis bajas de aspirina en pacientes con insuficiencia cardiaca no prevenı´a la aparicio´n de ECM, adema´s de incrementar el tiempo de hospitalizacio´n. Este efecto podrı´a ser explicado por una interaccio´n potencial con los inhibidores de la enzima de conversio´n de la angiotensina38,39. Edad El envejecimiento esta´ asociado con un incremento en la respuesta al fa´rmaco. Esto podrı´a ser explicado por una disminucio´n de la capacidad renal y hepa´tica, comorbilidades, polifarmacia y una disminucio´n de la actividad de las esterasas relacionadas con el metabolismo de la aspirina16. El fracaso del tratamiento antiplaquetario en pacientes sometidos a angioplastia sera´ discutido posteriormente. Actitud terape´utica La primera medida que se deberı´a tomar es asegurar una adecuada adherencia y evitar la interaccio´n farmacolo´gica. En segundo lugar, se debe considerar cambiar de fa´rmaco o asociar otro antiplaquetario. Otro hecho relevante es evitar, si es posible, ˜ ar las interacciones entre fa´rmacos. En el futuro podrı´an desempen un papel importante nuevas dianas terape´uticas, como el MRP-440. Respuesta disminuida a clopidogrel El clopidogrel es una tienopiridina que inhibe la actividad plaquetaria bloqueando el receptor P2Y12 de adenosina-difosfato P2Y12. Es un profa´rmaco que necesita ser metabolizado y activado en el hı´gado por la vı´a del citocromo P-450 en un ˜ adir proceso de 2 pasos. El estudio CURE demostro´ que an clopidogrel a un tratamiento con aspirina sola era superior que el placebo en el sı´ndrome coronario agudo (SCA) sin elevacio´n del ST (SCASEST)41. La respuesta disminuida a clopidogrel es una entidad frecuente, con una incidencia del 21% segu´n un metaana´lisis de pacientes que se sometieron a ICP42. Se han sugerido diversos mecanismos responsables de la reduccio´n de actividad del clopidogrel, como la falta de adherencia terape´utica, dosis inapropiada, interacciones farmacolo´gicas, gene´tica y factores de riesgo cardiovascular43. La mutacio´n de un gen del CYP2C19*2 produce disminucio´n del metabolismo de clopidogrel, con la consecuente disminucio´n de su actividad, al contrario de lo que ocurre si la mutacio´n tiene lugar en el alelo 1744,45. El estudio TRITON-TIMI-38, que comparo´ la eficacia de prasugrel frente a clopidogrel, documento´ que pacientes en el grupo de clopidogrel con la mutacio´n CYP2C19*2 alcanzaron ma´s frecuentemente la variable primaria (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus cerebral no fatal), con un riesgo relativo del 53%46,47. Recientemente, Nishio et al. publicaron un estudio en el que concluyeron que los portadores del polimorfismo del CYP2C19 que los convertı´a en grandes metabo˜ os metabolizalizadores presentaban menos ECM que los pequen dores48.
Respuesta disminuida a antiagregantes en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percuta´neo La respuesta disminuida al tratamiento antiagregante es una entidad clı´nicamente relevante, y au´n ma´s importante en pacientes con ICP, siendo un asunto tratado por diversos estudios relevantes. Geisler et al. publicaron en 2006 que la baja respuesta a clopidogrel medida por agregometrı´a o´ptica estaba asociada con un aumento del riesgo de ECM15. En 2007, Bliden et al.49 observaron un aumento significativo de episodios clı´nicos adversos en pacientes con tratamiento cro´nico con clopidogrel e hiporrespuesta medida por agregometrı´a o´ptica49. Patti et al. publicaron en 2008 el estudio ARMYDA-PRO. El objetivo del estudio era correlacionar el estado de agregacio´n plaquetaria con ECM en pacientes tratados con aspirina y clopidogrel y que se sometieron a ICP; los autores concluyen que la baja respuesta a clopidogrel se relaciona con mayores tasas de episodios adversos, incluido el infarto de miocardio entendido como elevacio´n de creatina cinasa50. Estos resultados fueron apoyados por Parodi et al. en 2011, concluyendo que la elevada actividad plaquetaria esta´ relacionada con ECM en el perı´odo precoz y tardı´o despue´s de ICP51. Uno de los estudios ma´s relevantes en relacio´n con clopidogrel es el CURRENT-OASIS-7. Se incluyeron 25.086 pacientes con SCA con intencio´n de ˜ o factorial de 2 2, aleatotratamiento invasivo, con un disen rizados a recibir dosis habituales de clopidogrel (300 mg/75 mg) o una dosis mayor (600 mg/150 mg los primeros 6 d y 75 mg posteriormente), y dosis tanto alta como baja de aspirina (300-325 mg)/(75-100 mg). La variable primaria fue el combinado de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus cerebral en los siguientes 30 d de seguimiento. El 4,2% de los pacientes con la dosis doble alcanzaron el objetivo primario respecto al 4,4% del grupo de dosis habitual. En cuanto a hemorragias mayores, el feno´meno tuvo lugar en el 2,5% en el grupo de dosis alta frente al 2% del grupo de dosis habitual. El grupo de dosis doble presento´ una reduccio´n significativa de trombosis del stent en comparacio´n con el grupo de dosis habitual (1,6 frente a 2,3% en 17.263 pacientes sometidos a angioplastia). No se encontraron diferencias significativas entre alta y baja dosis de aspirina en la aparicio´n del objetivo primario o hemorragia mayor52. En 2010 se publico´ el estudio GRAVITAS53. Se incluyeron 2.214 pacientes previamente tratados con clopidogrel que se sometieron a angioplastia. La mayorı´a de los pacientes incluidos en el estudio presento´ angina estable de bajo riesgo. La actividad plaquetaria fue medida usando la prueba Verify-Now. Los pacientes fueron aleatorizados a continuar con la misma dosis de clopidogrel (75 mg) o a recibir una dosis adicional de carga (600 mg) y 150 mg de mantenimiento. Se realizo´ un seguimiento de 6 m. No hubo diferencia en el objetivo primario combinado (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio y trombosis del stent). No se encontraron diferencias significativas en los episodios de hemorragia. Aunque la actividad plaquetaria disminuyo´ en el grupo de dosis alta, parece no tener relevancia clı´nica. Entonces, si la respuesta disminuida de aspirina y clopidogrel tiene mecanismos patoge´nicos comunes, los pacientes con resistencia a aspirina tienen un riesgo incrementado de resistencia a clopidogrel o viceversa? En otro estudio, Lev et al. compararon la respuesta a clopidogrel en pacientes respondedores a aspirina frente a no respondedores que se sometieron a angioplastia. Este estudio evidencio´ que la resistencia a clopidogrel era ma´s frecuente en pacientes con resistencia a aspirina frente a pacientes con una respuesta normal a aspirina, en pacientes que se sometieron a ICP, siendo la resistencia a aspirina ma´s frecuente en mujeres posmenopa´usicas y diabe´ticos54. ?
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Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Abordaje de la hiporrespuesta a clopidogrel Como ocurre con la aspirina, la hiporrespuesta a clopidogrel se explica por diversos mecanismos. La primera accio´n terape´utica a llevar a cabo es asegurar la adherencia terape´utica y la prescripcio´n adecuada. Adema´s, es esencial evitar las interacciones farmacolo´gicas con inhibidores de la bomba de protones, y otros fa´rmacos con metabolismo hepa´tico vı´a CYP-45055. El tratamiento individualizado podrı´a ser una opcio´n interesante para pacientes con resistencia a clopidogrel, considera´ndose el incremento de dosis en pacientes seleccionados. Asimismo, los nuevos antiagregantes como prasugrel y ticagrelor podrı´an ser una solucio´n para un grupo importante de pacientes no respondedores a clopidogrel. El prasugrel es una nueva tienopiridina, un profa´rmaco que tiene como objetivo terape´utico el P2Y12, como clopidogrel. TRITON-TIMI-38 documento´ una eficacia superior de prasugrel frente a clopidogrel en pacientes con SCA. Los beneficios fueron au´n mayores en la poblacio´n diabe´tica. A pesar de una reduccio´n de los episodios isque´micos, prasugrel presento´ un aumento del riesgo de hemorragia, y mucho ma´s importante en pacientes ˜ os, con un peso menor de 60 kg y pacientes con mayores de 75 an ictus cerebral previo. Por lo tanto, parece que estos grupos no deberı´an recibir prasugrel, que podrı´a ser el fa´rmaco de eleccio´n en pacientes jo´venes, diabe´ticos con SCA agudo y anatomı´a coronaria conocida46.La actividad de prasugrel no se ve afectada por el alelo CYP2C19*2, probablemente por un papel poco relevante de CYP2C19 en el metabolismo de prasugrel. El efecto antiplaquetario de este fa´rmaco es suficientemente fuerte a pesar de la presencia de CYP2C19 mutado56. El ticagrelor es un nuevo fa´rmaco antiplaquetario, no tienopiridı´nico, que inhibe el receptor P2Y12 de adenosina-difosfato. No es un profa´rmaco y parece tener una eficacia similar al prasugrel y superior al clopidogrel57. El efecto del ticagrelor es reversible, debiendo ser administrado cada 12 h. Este hecho hace que ticagrelor sea u´til en pacientes que van a ser sometidos a cirugı´a. No se han descrito interacciones entre ticagrelor y la pe´rdida de ˜ able cifra de funcio´n de los alelos CYP2C191. Dada la no desden pacientes resistentes a clopidogrel, prasugrel y ticagrelor esta´n adquiriendo cada vez un protagonismo mayor en la pra´ctica clı´nica habitual, segu´n se expondra´ a continuacio´n. Nuevos antiagregantes: estudios relevantes Prasugrel TRITON-TIMI-38 Estudio aleatorizado, doble ciego, que incluyo´ a ma´s de 13.000 pacientes con SCA de moderado-alto riesgo que iban a someterse a cateterismo cardiaco, a recibir prasugrel (60 mg carga y 10 mg mantenimiento) o clopidogrel (300 mg/75 mg). El perı´odo de seguimiento fue de 6 a 12 m con una variable primaria combinada consistente en muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal. La variable principal de seguridad fue la presencia de hemorragias mayores. El grupo clopidogrel vio reducida la
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frecuencia con la que se produjo el objetivo primario combinado, y hubo menor presencia de infarto no fatal, necesidad de revascularizacio´n urgente y trombosis del stent. No se observo´ reduccio´n estadı´sticamente significativa de la mortalidad total, objetiva´ndose mayores tasas de hemorragia en el grupo prasugrel. El beneficio del prasugrel fue ma´s evidente en poblacio´n diabe´tica, sin encontrarse relacio´n con el grado de enfermedad. Por otro lado, los autores destacan 3 subgrupos en los que el beneficio del tratamiento con prasugrel no supera al riesgo de hemorragia, que son: pacientes con ictus o accidente isque´mico transitorio previo, ˜ os58. bajo peso (menos de 60 kg) o edad superior a 75 an TRILOGY59 Estudio doble ciego, aleatorizado, en el que se incluyeron 7.243 pacientes con SCA sin elevacio´n del ST subsidiarios de tratamiento me´dico a recibir prasugrel (10 mg) o clopidogrel (75 mg). Todos ˜ os y estaban en tratamiento previo con ellos tenı´an menos de 75 an aspirina. El seguimiento fue de 30 m. En un ana´lisis secundario se ˜ os estudio´ un segundo grupo de 2.083 pacientes mayores de 75 an aleatorizados a recibir prasugrel a dosis de 5 mg o clopidogrel a dosis de 75 mg. La variable primaria fue la compuesta de muerte cardiovascular, infarto o ictus, que se cumplio´ en un 13,9% en el grupo prasugrel y en un 16% en el grupo clopidogrel, sin ser estadı´sticamente significativa. Las tasas de hemorragia amenazante no se diferenciaron de manera relevante en ambos grupos estudiados. La agregabilidad plaquetaria se vio ma´s reducida en el grupo prasugrel. Los autores concluyen que el prasugrel no se muestra superior al clopidogrel a la hora de reducir ECM en pacientes subsidiarios de tratamiento me´dico. Este feno´meno contrasta con los resultados del TRITON-TIMI-38, en el que el prasugrel se mostro´ superior al clopidogrel. Esto puede deberse a que la angioplastia incrementa de manera significativa la actividad plaquetaria, siendo el escenario ideal para la accio´n antiplaquetaria ma´s potente del prasugrel Ticagrelor PLATO Estudio multice´ntrico, aleatorizado, doble ciego que comparo´ el tratamiento con ticagrelor (180 mg de carga y 90 mg/12 h de mantenimiento) y clopidogrel (300-600 mg de carga y 75 mg/24 h de mantenimiento) en 18.624 pacientes con SCA tanto con elevacio´n como sin elevacio´n del segmento ST y programados o no para tratamiento invasivo, realiza´ndose un seguimiento a 12 m. El objetivo primario fue el compuesto por muerte de causa vascular, infarto o ictus. El grupo ticagrelor alcanzo´ dicho objetivo en un 9,8%, mientras que el porcentaje para el grupo clopidogrel fue del 11,7%. En cuanto a cada uno de los componentes individuales del objetivo primario, el ticagrelor se mostro´ superior a clopidogrel a la hora de prevenir infarto y muerte vascular, pero no ocurrio´ lo mismo con el ictus. En cuanto a hemorragias, no se encontraron diferencias estadı´sticamente significativas en ambos grupos. Sin embargo, se observo´ mayor nu´mero de hemorragias no
Tabla 4 Principales caracterı´sticas de los estudios con nuevos antiagregantes comparados con clopidogrel Estudio
TRITON
TRILOGY
PLATO
˜o An Fa´rmaco Poblacio´n Dosis clopidogrel Abordaje me´dico CABG Mediana seguimiento
2007 Prasugrel SCA invasivo 300/75 mg 0% 2,7% 14,5 m
2012 Prasugrel SCA conservador 300/75 mg 100% 0% 17,1 m
2009 Ticagrelor SCA invasivo/conservador 600-300/75 mg 16,9% 10,2% 9m
CABG: coronary artery by-pass grafting; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
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Prasugrel
-Triton y trilogy -Síndrome coronario agudoabordaje invasivo -Jóvenes -Diabéticos -Ausencia de tratamiento previo con clopidogrel
Ticagrelor
-Plato -Síndrome coronario agudo- abordaje conservador e invasivo -Ictus previo -Tratamiento previo con clopidogrel
Figura 1. Papel del prasugrel y el ticagrelor en la pra´ctica clı´nica actual.
relacionadas con CABG (incluyendo hemorragias intracraneales) en el grupo ticagrelor. Este beneficio neto del ticagrelor frente al clopidogrel puede estar en relacio´n con una mayor potencia a la hora de inhibir la actividad plaquetaria. Otra ventaja relativa al tratamiento con ticagrelor es, tal y como se ha mencionado previamente, que su accio´n no se ve modificada por CYP2C19, lo que hace menos probable la aparicio´n de resistencias, a diferencia de lo que ocurre con el clopidogrel56. En la tabla 4 se resumen las principales caracterı´sticas de los estudios para nuevos antiagregantes. Papel de los nuevos antiplaquetarios en los documentos de consenso actuales sobre sı´ndrome coronario agudo La aparicio´n de los nuevos antiplaquetarios, ası´ como los resultados de los diferentes estudios, han producido un impacto importante en los distintos documentos de consenso sobre el tratamiento del SCA. Guı´a de pra´ctica clı´nica de la American Heart Association (AHA) para el tratamiento del sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST 20132 En este documento de consenso se establece un grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B para la administracio´n de dosis de carga de prasugrel (60 mg) tan pronto como sea posible, o en el momento de la angioplastia, seguido de dosis de mantenimiento de 10 mg/d tras implante de stent. Este mismo grado de recomendacio´n se establece para ticagrelor, con dosis de carga de 180 mg seguido de 90 mg/12 h como dosis de mantenimiento. Actualizacio´n de 2012 de las guı´as ACCF/AHA 2007 para el tratamiento de la angina inestable y el sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST3 En este documento de consenso se destaca la utilidad del prasugrel en aquellos pacientes con SCASEST tras la angioplastia con grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B. El papel del prasugrel se destaca en pacientes con anatomı´a coronaria conocida a los que se va a realizar angioplastia, no debie´ndose demorar su administracio´n ma´s de una hora. En cuanto al ticagrelor, su administracio´n se recomienda en pacientes con SCASEST que van a ser sometidos a angioplastia, pudiendo iniciar el tratamiento tanto antes como despue´s de la misma. Asimismo, tambie´n se recomienda tratamiento con ticagrelor en pacientes con SCASEST
que van a recibir tratamiento conservador. Todo ello con grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B. Guı´as ESC para sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST 20124 En este documento de consenso se recomienda el prasugrel periprocedimiento en pacientes que no esta´n en tratamiento con clopidogrel y no cumplen criterios de alto riesgo de hemorragia (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IB). El ticagrelor se recomienda en todos los pacientes con sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IB). Destaca en este artı´culo la recomendacio´n de administrar clopidogrel periprocedimiento cuando no este´n disponibles ni prasugrel ni ticagrelor o estos este´n contraindicados (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IC). Guı´as de pra´ctica clı´nica de la ESC para el tratamiento del sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST5 Destaca la recomendacio´n I, nivel de evidencia B, para ticagrelor, a las dosis previamente mencionadas, en todos los pacientes con SCA, independientemente o no de si van a ser sometidos a tratamiento invasivo o si esta´n en tratamiento previo con clopidogrel en cuyo caso, debe ser interrumpido. En el caso del prasugrel, el nivel de evidencia y grado de recomendacio´n es similar (IB) para las dosis previamente mencionadas, recomenda´ndose especialmente en pacientes diabe´ticos que van a someterse a tratamiento invasivo, y debiendo evitarse en aquellos subgrupos con alto riesgo de hemorragia. En la figura 1 se resume brevemente el papel de los nuevos antiagregantes en la pra´ctica clı´nica actual). Conclusiones El tratamiento antiplaquetario es un pilar fundamental en el tratamiento del SCA y en la prevencio´n secundaria de ECM. A lo largo de la historia han sido varios los fa´rmacos que han competido ˜ ar a la aspirina en la pra´ctica clı´nica, siendo el por acompan clopidogrel el ma´s utilizado. Sin embargo, tanto la aspirina como el clopidogrel presentan una importante variabilidad interindividual que depende de distintos factores incluyendo un importante papel de la gene´tica, sobre todo para el clopidogrel. El prasugrel y el ticagrelor son 2 nuevos antiplaquetarios cuyo protagonismo es cada vez mayor en los distintos documentos de
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consenso. Aunque el prasugrel, al ser una tienopiridina, es susceptible a variabilidad de la respuesta mediada por CYP2C19, esta es menor que para el clopidogrel; no se ha visto dicho efecto para ticagrelor. Tras los distintos estudios realizados, las guı´as de pra´ctica clı´nica recomiendan el uso de ambos antiagregantes con grado de recomendacio´n I, especificando distintas circunstancias en las que se indica su administracio´n en funcio´n de los resultados de los estudios. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Del Castillo-Carnevali H, Alonso VB, Saba´n-Ruiz J, Go´mez JL. Poor response to antiplatelet drugs. An Important issue in drug-eluting stents. Curr Clin Pharmacol. 2013;8:340–9. 2. 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Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios Hugo del Castillo-Carnevali *, Vivencio Barrios Alonso y Jose´ Luis Zamorano Go´mez Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario Ramo´n y Cajal, Madrid. Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de mayo de 2013 Aceptado el 26 de septiembre de 2013 On-line el xxx
˜ a un papel fundamental en la aparicio´n de episodios La agregacio´n plaquetaria desempen cardiovasculares mayores (ECM) relacionados con la aterotrombosis, cobrando un mayor protagonismo tras la aparicio´n de la angioplastia con stent. El doble tratamiento antiagregante con aspirina y clopidogrel en pacientes que se han sometido a una intervencio´n coronaria percuta´nea ha demostrado ampliamente sus efectos beneficiosos en la reduccio´n de ECM en comparacio´n con aspirina sola. Estos beneficios tambie´n se han demostrado en el tratamiento a corto y largo plazo en el tratamiento conservador de pacientes con enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, a pesar de la doble antiagregacio´n, un importante nu´mero de pacientes tuvieron un nuevo ECM relacionado con una inhibicio´n plaquetaria incompleta. Muchos estudios sugieren una importante variabilidad interindividual en la respuesta a fa´rmacos antiagregantes en probable relacio´n con el uso de distintas te´cnicas de medicio´n de la agregabilidad. Por otro lado, existen artı´culos en la literatura me´dica que relacionan la menor respuesta a antiagregantes con un mayor riesgo de recurrencia de ECM. Es cada vez ma´s evidente que la resistencia al tratamiento antiplaquetario convencional es un tema clı´nicamente relevante que necesita ser tomado en cuenta para llevar a cabo un tratamiento individualizado. En este sentido, los nuevos fa´rmacos antiagregantes, como prasugrel y ticagrelor, parecen una alternativa razonable a los fa´rmacos tradicionales cuando la respuesta a estos esta´ reducida, cobrando un papel cada vez ma´s relevante en distintos documentos de consenso. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Aspirina Clopidogrel Gene´tica Individualizacio´n Factores de riesgo Resistencia Guı´as Prasugrel Ticagrelor
Antiplatelet therapy: Resistance to traditional antiaggregation drugs and role of new antiplatelet agents A B S T R A C T
Keywords: Aspirin Clopidogrel Genetics Individualization Risk factors Resistance Guidelines Prasugrel Ticagrelor
Platelet aggregation plays a key role in the development of major cardiovascular events (MACE) related to atherothrombosis. Since the appearance of coronary stenting, the importance of measuring and modulating platelet activity has considerably increased in the scientific literature during the last decade. Double antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel administrated to stent carriers has widely demonstrated its efficacy in the prevention of MACE compared with aspirin alone. These benefits are also present when a conservatory approach is chosen for acute coronary syndrome management. However, there are an important number of patients who develop MACE despite optimal dual antiplatelet therapy, most likely related to an incomplete platelet activity inhibition. Many studies suggest an important inter-individual variability in the response to the drugs, maybe related, at least in part, to the use of different assessment techniques of platelet aggregation. Other authors suggest an incomplete platelet inhibition as a possible explanation for the presence of MACE in patients under optimal antiplatelet therapy. Resistance to usual drugs has become a clinically relevant issue that requires an individual approach where new antiplatelet agents, such as prasugrel or ticagrelor, could play an important role as stated in current consensus documents. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (H. del Castillo-Carnevali). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Introduccio´n
en tromboxano A2. Este mecanismo ha sido propuesto como el ma´s importante en la accio´n antitrombo´tica de la aspirina9.
La agregacio´n plaquetaria cumple un papel crucial en la aparicio´n de episodios cardiovasculares mayores (ECM) relacionados con eventos aterotrombo´ticos, adquiriendo cada vez mayor relevancia en la era actual en la que angioplastia con stent es habitual en la pra´ctica diaria. La doble antiagregacio´n con a´cido acetilsalicı´licoy clopidogrel en pacientes que se han sometido a una intervencionismo coronario percuta´neoneo (ICP) ha demostrado ampliamente sus efectos beneficiosos a la hora de reducir de ECM en comparacio´n con a´cido acetilsalicı´lico en monoterapia. Estos beneficios tambie´n se han demostrado en el tratamiento a corto y largo plazo en el tratamiento conservador de pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, a pesar de la doble antiagregacio´n, un importante porcentaje de pacientes presentaron un nuevo ECM relacionado con una inhibicio´nn plaquetaria inadecuada. Muchos estudios sugieren una importante variabilidad interindividual en la respuesta a fa´rmacos antiagregantes, probablemente relacionada con el uso de distintas te´cnicas de medicio´n de la agregabilidad plaquetaria. Por otro lado, existen artı´culos en la literatura me´dica que relacionan la menor respuesta a antiagregantes con un mayor riesgo de recurrencia de ECM1. Es cada vez ma´s evidente que la resistencia a antiplaquetarios convencionales es un tema clı´nicamente relevante que necesita ser tomado en cuenta para llevar a cabo un tratamiento individualizado. En este sentido, los nuevos fa´rmacos antiagregantes, como prasugrel y ticagrelor, parecen una alternativa razonable a los fa´rmacos tradicionales cuando la respuesta a e´stos esta´ reducida, cobrando un papel cada vez ma´s relevante en distintos documentos de consenso2–5. Resistencia a antiagregantes: generalidades La definicio´n de este concepto no ha quedado au´n establecida, en parte, por la presencia de diversos me´todos de medida y distintos puntos de corte, ası´ como por la variabilidad interindividual en cuanto a respuesta a antiagregantes se refiere1,6. En la tabla 1 se resumen las caracterı´sticas principales de los distintos me´todos de valoracio´n de la agregabilidad plaquetaria. Es importante tener en cuenta que una prueba de laboratorio aporta diferentes valores en distintas muestras de un mismo paciente, pudiendo justificarse por el cara´cter dina´mico de la agregabilidad, influido por distintas situaciones clı´nicas como la revascularizacio´n coronaria, la insuficiencia cardiaca o la diabetes mellitus7,8. Adema´s, los factores de riesgo cardiovascular y la disfuncio´n endotelial tambie´n pueden participar en la variabilidad de la respuesta a antiagregantes. Estos aspectos se discutira´n a continuacio´n. Resistencia a aspirina La aspirina inhibe la ciclooxigenasa 1 (COX-1) presente en las plaquetas, bloqueando la transformacio´n del a´cido araquido´nico
Aspirina en la prevencio´n cardiovascular Los beneficios de la aspirina en la prevencio´n secundaria de ECM han sido ampliamente demostrados en muchos estudios relevantes. El Antithrombotic Trialist’ Collaboration publico´ un metaana´lisis incluyendo 65 estudios y ma´s de 29.000 pacientes en el que se evaluo´ la eficacia del tratamiento con aspirina frente a placebo en prevencio´n secundaria. Se observo´ que la aspirina redujo ECM en un 80% (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus cerebral no fatal). Sin embargo, tambie´n se observo´ que existe un importante grupo de pacientes que padecen nuevos ECM a pesar del tratamiento con aspirina10. Otro ejemplo relevante es el Second International Study of Infarction Survival (estudio ISIS-2), en el cual la administracio´n de 162,5 mg de aspirina demostro´ beneficios durante el infarto de miocardio agudo y tras 35 d de seguimiento postepisodio cardiaco11. En cuanto al uso de aspirina en prevencio´n primaria, ˜ ar que sigue siendo objeto de controversia. El debemos resen Physicians´ Health Study es un estudio prospectivo que demuestra los beneficios de la aspirina mediante la reduccio´n de la prevalencia del primer episodio de infarto de miocardio en varones de mediana edad que, a su vez, estudia la relacio´n entre la inflamacio´n cro´nica y la aterotrombosis12,13. Sin embargo, otros estudios recientes han rechazado el uso regular de aspirina en prevencio´n primaria ante un aumento evidente del riesgo de hemorragia. En 2011, Dorresteijn et al.14 estudiaron los efectos de la aspirina en prevencio´n primaria en mujeres. Su objetivo fue identificar aquellos pacientes que pudieran beneficiarse de la administracio´n de aspirina a dosis de 100 mg en dı´as alternos. Los autores concluyeron que el ˜ ino en la mayorı´a de tratamiento no era beneficioso, sino dan los pacientes, en los cuales la edad fue el factor ma´s influyente sobre el efecto del fa´rmaco14. En 2012, Seshasai et al.15 publican un metaana´lisis incluyendo 9 estudios aleatorizados controlados con placebo, con al menos 1.000 pacientes cada uno. El metaana´lisis mostro´ que la administracio´n de aspirina en prevencio´n primaria reduce los episodios cardiovasculares, pero no tiene un efecto significativo en la mortalidad por causa cardiovascular. Se concluyo´ que la administracio´n regular de aspirina en la profilaxis de ECM no esta´ justificada por el aumento del riesgo de hemorragias importantes. Es importante destacar que ambos estudios resaltan la necesidad de un tratamiento individualizado para realizar una adecuada prevencio´n cardiovascular evitando efectos adversos. En la tabla 2 aparecen representados los estudios ma´s relevantes en relacio´n con el papel de la aspirina en la prevencio´n cardiovascular.
Tabla 1 Caracterı´sticas de las principales formas de medicio´n de agregabilidad plaquetaria Prueba
Mecanismo de medicio´n
Caracterı´sticas relevantes
Agregometrı´a o´ptica
Respuesta a agonistas: ADP, a´cido araquido´nico, epinefrina, cola´geno Reproduccio´n de estre´s vascular
Actualmente es el patro´n oro Alto coste, lento, necesidad de personal entrenado Ra´pido, alto coste
˜ alizacio´n intracelular Medicio´n de sen
´ ptima correlacio´n con patro´n oro O Lento y caro Bajo coste, baja especificidad, permite valorar COX-2
Analizador de la funcio´n plaquetaria 100 (PFA-100) Citometrı´a de flujo Concentraciones urinarias de 11-dehidrotromboxano B2 Verify-Now
Me´todo in vivo que permite valorar actividad de ambos subtipos de ciclooxigenasa Estimulacio´n COX-1 por activadores plaquetarios
Realizable a pie de cama La resistencia a aspirina se mide en unidades ARU La resistencia a clopidogrel se mide en unidades PRU
ADP: adenosina trifosfato; ARU: aspirin reacting units; COX: ciclooxigenasa; PRU: P2Y12 reacting units.
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Tabla 2 La aspirina en la prevencio´n cardiovascular: estudios relevantes Estudio Antithrombotic Trialists´ Collaboration ISIS-211 Physicians´ Health Study 12 Dorresteijn et al.14 Seshasai et al.15
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Prevencio´n
Tratamiento
Secundaria Secundaria Primaria Primaria Primaria
Recomendado Recomendado Posibles beneficios para personas de mediana edad No recomendado No recomendado
Adaptada de Del Castillo-Carnevali et al.1.
Resistencia a aspirina y variabilidad interindividual
Hiporrespuesta a aspirina en situaciones especiales
La resistencia y la variabilidad intra/interindividual no constituyen la misma entidad16. Las caracterı´sticas farmacocine´ticas y farmacodina´micas explican la mayorı´a de los mecanismos de la variabilidad en la respuesta al fa´rmaco, incluye´ndose la resistencia en el grupo de mecanismos relacionados con aspectos farmacodina´micos. Este feno´meno depende de los cambios en la interaccio´n fa´rmaco-diana terape´utica, es estable en el tiempo y es preciso suspender el tratamiento una vez que se detecta16. Durante la u´ltima de´cada, muchos estudios han documentado la presencia de variabilidad interindividual relacionada con la accio´n del fa´rmaco, habie´ndose estudiado en pacientes con ictus cerebral, insuficiencia cardiaca y enfermedad arterial coronaria7,17.
Obesidad La obesidad modifica la farmacocine´tica de muchos fa´rmacos por los cambios en la superficie corporal, riego sanguı´neo regional, relacio´n plasma-proteı´nas, aumento del volumen de distribucio´n y diferente capacidad de eliminacio´n, tanto renal como hepa´tica26. De ahı´ que el incremento en la dosis puede ser una alternativa a considerar en los pacientes con obesidad.
Prevalencia de la resistencia a aspirina La prevalencia de la resistencia a aspirina no ha podido determinarse completamente. La falta de concordancia entre las pruebas de laboratorio ha llevado a calcular la prevalencia con un intervalo entre el 1 hasta el 60%, habie´ndose observado valores ma´s bajos usando la agregometrı´a o´ptica con a´cido araquido´nico18. Mecanismos responsables del fracaso del tratamiento La menor respuesta o la resistencia a aspirina se han propuesto como entidades multifactoriales. Entre los muchos mecanismos relacionados con la resistencia a aspirina, los ma´s importantes parecen ser el incumplimiento terape´utico, la interaccio´n farmacolo´gica, la dosis inapropiada y el metabolismo acelerado2,16,19. Por otra parte, la baja respuesta al tratamiento tambie´n ha sido relacionada con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la bomba de protones mediante mecanismos farmacocine´ticos y farmacodina´micos, respectivamente20,21. Los factores de riesgo cardiovascular, la disfuncio´n endotelial, el estado inflamatorio y la variante del gen PIA2 de la glucoproteı´na IIb/IIIa pueden contribuir al fracaso del tratamiento, tal y como se ha sugerido en diversos estudios22–25. En resumen, los mecanismos de hiporrespuesta a aspirina pueden ser clasificados de acuerdo con su relacio´n con la accio´n de COX-1 (tabla 3).
Diabetes mellitus El tratamiento con dosis bajas de aspirina ha sido recomendado en pacientes diabe´ticos independientemente de complicaciones cardiovasculares previas27. Sin embargo, este tratamiento no tiene la misma eficacia en todos los diabe´ticos, sugirie´ndose una respuesta ma´s apropiada en pacientes con enfermedad menos avanzada28. La prevalencia de la resistencia a aspirina en diabe´ticos tipo 2 ha sido estimada en un 21,5% usando PFA-10029, presentando un mecanismo de resistencia multifactorial16. La diabetes mellitus presenta un estado tromboge´nico complejo con un intercambio plaquetario aumentado. Esto puede ser causado por un aumento en el volumen y la masa plaquetaria, alteraciones en la megacariopoyesis, la interaccio´n con la obesidad y la peroxidacio´n lipı´dica. Estos factores podrı´an llevar a una acetilacio´n de la COX limitada por aspirina30; por lo tanto, una dosis baja diaria de aspirina puede ser insuficiente para alcanzar una adecuada inhibicio´n de la COX en pacientes diabe´ticos. Esta situacio´n de intercambio plaquetario incrementado lleva a modificaciones sustanciales en la farmacodina´mica de la aspirina, dando lugar a que los valores de tromboxano B2 se eleven solo 12 h despue´s de la toma de aspirina en vez de transcurridas 24 h, momento en que debe administrarse la siguiente dosis prescrita31. Se ha descrito una recuperacio´n ma´s ra´pida de la funcio´n de COX-1 en diabe´ticos, fumadores y pacientes con biomarcadores de inflamacio´n elevados32,33. Esto podrı´a implicar que una dosis baja de aspirina (75-100 mg) 2 veces al dı´a podrı´a ser una alternativa para estos pacientes en lugar de aumentar la dosis diaria de aspirina (200-320 mg)34. Hipertensio´n La eficacia del tratamiento con aspirina en prevencio´n secundaria en pacientes con hipertensio´n arterial ha sido
Tabla 3 Causas propuestas de fracaso de tratamiento Mecanismos relacionados con COX-1
Mecanismos no relacionados con COX-1
Incumplimiento terape´utico Prescripcio´n inapropiada Absorcio´n reducida AINE Polimorfismo de COX-1
Aumento de TXA2 no dependiente de COX-1 Situaciones de estre´s Inflamacio´n y disfuncio´n endotelial Factores de riesgo cardiovascular Polimorfismo GP IIIa Produccio´n aumentada de prostaglandina similar a F2 compuesta por lı´pidos derivados de la peroxidacio´n del a´cido araquido´nico
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX: ciclooxigenasa; GP: glucoproteı´na; TXA2: tromboxano A2.
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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ampliamente demostrada35, presentando mecanismos de resistencia relacionados con o´xido nı´trico, independientes de COX-1 y probablemente relacionados con la respuesta al tratamiento hipertensivo36,37. Insuficiencia cardiaca Se ha descrito la presencia de aumento del intercambio plaquetario en pacientes con insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, la prevalencia de resistencia a aspirina es tambie´n alta en este grupo7. Sin embargo, la prevencio´n primaria con dosis bajas de aspirina no esta´ del todo recomendada. Diferentes estudios demostraron que el tratamiento con dosis bajas de aspirina en pacientes con insuficiencia cardiaca no prevenı´a la aparicio´n de ECM, adema´s de incrementar el tiempo de hospitalizacio´n. Este efecto podrı´a ser explicado por una interaccio´n potencial con los inhibidores de la enzima de conversio´n de la angiotensina38,39. Edad El envejecimiento esta´ asociado con un incremento en la respuesta al fa´rmaco. Esto podrı´a ser explicado por una disminucio´n de la capacidad renal y hepa´tica, comorbilidades, polifarmacia y una disminucio´n de la actividad de las esterasas relacionadas con el metabolismo de la aspirina16. El fracaso del tratamiento antiplaquetario en pacientes sometidos a angioplastia sera´ discutido posteriormente. Actitud terape´utica La primera medida que se deberı´a tomar es asegurar una adecuada adherencia y evitar la interaccio´n farmacolo´gica. En segundo lugar, se debe considerar cambiar de fa´rmaco o asociar otro antiplaquetario. Otro hecho relevante es evitar, si es posible, ˜ ar las interacciones entre fa´rmacos. En el futuro podrı´an desempen un papel importante nuevas dianas terape´uticas, como el MRP-440. Respuesta disminuida a clopidogrel El clopidogrel es una tienopiridina que inhibe la actividad plaquetaria bloqueando el receptor P2Y12 de adenosina-difosfato P2Y12. Es un profa´rmaco que necesita ser metabolizado y activado en el hı´gado por la vı´a del citocromo P-450 en un ˜ adir proceso de 2 pasos. El estudio CURE demostro´ que an clopidogrel a un tratamiento con aspirina sola era superior que el placebo en el sı´ndrome coronario agudo (SCA) sin elevacio´n del ST (SCASEST)41. La respuesta disminuida a clopidogrel es una entidad frecuente, con una incidencia del 21% segu´n un metaana´lisis de pacientes que se sometieron a ICP42. Se han sugerido diversos mecanismos responsables de la reduccio´n de actividad del clopidogrel, como la falta de adherencia terape´utica, dosis inapropiada, interacciones farmacolo´gicas, gene´tica y factores de riesgo cardiovascular43. La mutacio´n de un gen del CYP2C19*2 produce disminucio´n del metabolismo de clopidogrel, con la consecuente disminucio´n de su actividad, al contrario de lo que ocurre si la mutacio´n tiene lugar en el alelo 1744,45. El estudio TRITON-TIMI-38, que comparo´ la eficacia de prasugrel frente a clopidogrel, documento´ que pacientes en el grupo de clopidogrel con la mutacio´n CYP2C19*2 alcanzaron ma´s frecuentemente la variable primaria (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus cerebral no fatal), con un riesgo relativo del 53%46,47. Recientemente, Nishio et al. publicaron un estudio en el que concluyeron que los portadores del polimorfismo del CYP2C19 que los convertı´a en grandes metabo˜ os metabolizalizadores presentaban menos ECM que los pequen dores48.
Respuesta disminuida a antiagregantes en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percuta´neo La respuesta disminuida al tratamiento antiagregante es una entidad clı´nicamente relevante, y au´n ma´s importante en pacientes con ICP, siendo un asunto tratado por diversos estudios relevantes. Geisler et al. publicaron en 2006 que la baja respuesta a clopidogrel medida por agregometrı´a o´ptica estaba asociada con un aumento del riesgo de ECM15. En 2007, Bliden et al.49 observaron un aumento significativo de episodios clı´nicos adversos en pacientes con tratamiento cro´nico con clopidogrel e hiporrespuesta medida por agregometrı´a o´ptica49. Patti et al. publicaron en 2008 el estudio ARMYDA-PRO. El objetivo del estudio era correlacionar el estado de agregacio´n plaquetaria con ECM en pacientes tratados con aspirina y clopidogrel y que se sometieron a ICP; los autores concluyen que la baja respuesta a clopidogrel se relaciona con mayores tasas de episodios adversos, incluido el infarto de miocardio entendido como elevacio´n de creatina cinasa50. Estos resultados fueron apoyados por Parodi et al. en 2011, concluyendo que la elevada actividad plaquetaria esta´ relacionada con ECM en el perı´odo precoz y tardı´o despue´s de ICP51. Uno de los estudios ma´s relevantes en relacio´n con clopidogrel es el CURRENT-OASIS-7. Se incluyeron 25.086 pacientes con SCA con intencio´n de ˜ o factorial de 2 2, aleatotratamiento invasivo, con un disen rizados a recibir dosis habituales de clopidogrel (300 mg/75 mg) o una dosis mayor (600 mg/150 mg los primeros 6 d y 75 mg posteriormente), y dosis tanto alta como baja de aspirina (300-325 mg)/(75-100 mg). La variable primaria fue el combinado de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus cerebral en los siguientes 30 d de seguimiento. El 4,2% de los pacientes con la dosis doble alcanzaron el objetivo primario respecto al 4,4% del grupo de dosis habitual. En cuanto a hemorragias mayores, el feno´meno tuvo lugar en el 2,5% en el grupo de dosis alta frente al 2% del grupo de dosis habitual. El grupo de dosis doble presento´ una reduccio´n significativa de trombosis del stent en comparacio´n con el grupo de dosis habitual (1,6 frente a 2,3% en 17.263 pacientes sometidos a angioplastia). No se encontraron diferencias significativas entre alta y baja dosis de aspirina en la aparicio´n del objetivo primario o hemorragia mayor52. En 2010 se publico´ el estudio GRAVITAS53. Se incluyeron 2.214 pacientes previamente tratados con clopidogrel que se sometieron a angioplastia. La mayorı´a de los pacientes incluidos en el estudio presento´ angina estable de bajo riesgo. La actividad plaquetaria fue medida usando la prueba Verify-Now. Los pacientes fueron aleatorizados a continuar con la misma dosis de clopidogrel (75 mg) o a recibir una dosis adicional de carga (600 mg) y 150 mg de mantenimiento. Se realizo´ un seguimiento de 6 m. No hubo diferencia en el objetivo primario combinado (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio y trombosis del stent). No se encontraron diferencias significativas en los episodios de hemorragia. Aunque la actividad plaquetaria disminuyo´ en el grupo de dosis alta, parece no tener relevancia clı´nica. Entonces, si la respuesta disminuida de aspirina y clopidogrel tiene mecanismos patoge´nicos comunes, los pacientes con resistencia a aspirina tienen un riesgo incrementado de resistencia a clopidogrel o viceversa? En otro estudio, Lev et al. compararon la respuesta a clopidogrel en pacientes respondedores a aspirina frente a no respondedores que se sometieron a angioplastia. Este estudio evidencio´ que la resistencia a clopidogrel era ma´s frecuente en pacientes con resistencia a aspirina frente a pacientes con una respuesta normal a aspirina, en pacientes que se sometieron a ICP, siendo la resistencia a aspirina ma´s frecuente en mujeres posmenopa´usicas y diabe´ticos54. ?
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Abordaje de la hiporrespuesta a clopidogrel Como ocurre con la aspirina, la hiporrespuesta a clopidogrel se explica por diversos mecanismos. La primera accio´n terape´utica a llevar a cabo es asegurar la adherencia terape´utica y la prescripcio´n adecuada. Adema´s, es esencial evitar las interacciones farmacolo´gicas con inhibidores de la bomba de protones, y otros fa´rmacos con metabolismo hepa´tico vı´a CYP-45055. El tratamiento individualizado podrı´a ser una opcio´n interesante para pacientes con resistencia a clopidogrel, considera´ndose el incremento de dosis en pacientes seleccionados. Asimismo, los nuevos antiagregantes como prasugrel y ticagrelor podrı´an ser una solucio´n para un grupo importante de pacientes no respondedores a clopidogrel. El prasugrel es una nueva tienopiridina, un profa´rmaco que tiene como objetivo terape´utico el P2Y12, como clopidogrel. TRITON-TIMI-38 documento´ una eficacia superior de prasugrel frente a clopidogrel en pacientes con SCA. Los beneficios fueron au´n mayores en la poblacio´n diabe´tica. A pesar de una reduccio´n de los episodios isque´micos, prasugrel presento´ un aumento del riesgo de hemorragia, y mucho ma´s importante en pacientes ˜ os, con un peso menor de 60 kg y pacientes con mayores de 75 an ictus cerebral previo. Por lo tanto, parece que estos grupos no deberı´an recibir prasugrel, que podrı´a ser el fa´rmaco de eleccio´n en pacientes jo´venes, diabe´ticos con SCA agudo y anatomı´a coronaria conocida46.La actividad de prasugrel no se ve afectada por el alelo CYP2C19*2, probablemente por un papel poco relevante de CYP2C19 en el metabolismo de prasugrel. El efecto antiplaquetario de este fa´rmaco es suficientemente fuerte a pesar de la presencia de CYP2C19 mutado56. El ticagrelor es un nuevo fa´rmaco antiplaquetario, no tienopiridı´nico, que inhibe el receptor P2Y12 de adenosina-difosfato. No es un profa´rmaco y parece tener una eficacia similar al prasugrel y superior al clopidogrel57. El efecto del ticagrelor es reversible, debiendo ser administrado cada 12 h. Este hecho hace que ticagrelor sea u´til en pacientes que van a ser sometidos a cirugı´a. No se han descrito interacciones entre ticagrelor y la pe´rdida de ˜ able cifra de funcio´n de los alelos CYP2C191. Dada la no desden pacientes resistentes a clopidogrel, prasugrel y ticagrelor esta´n adquiriendo cada vez un protagonismo mayor en la pra´ctica clı´nica habitual, segu´n se expondra´ a continuacio´n. Nuevos antiagregantes: estudios relevantes Prasugrel TRITON-TIMI-38 Estudio aleatorizado, doble ciego, que incluyo´ a ma´s de 13.000 pacientes con SCA de moderado-alto riesgo que iban a someterse a cateterismo cardiaco, a recibir prasugrel (60 mg carga y 10 mg mantenimiento) o clopidogrel (300 mg/75 mg). El perı´odo de seguimiento fue de 6 a 12 m con una variable primaria combinada consistente en muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal. La variable principal de seguridad fue la presencia de hemorragias mayores. El grupo clopidogrel vio reducida la
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frecuencia con la que se produjo el objetivo primario combinado, y hubo menor presencia de infarto no fatal, necesidad de revascularizacio´n urgente y trombosis del stent. No se observo´ reduccio´n estadı´sticamente significativa de la mortalidad total, objetiva´ndose mayores tasas de hemorragia en el grupo prasugrel. El beneficio del prasugrel fue ma´s evidente en poblacio´n diabe´tica, sin encontrarse relacio´n con el grado de enfermedad. Por otro lado, los autores destacan 3 subgrupos en los que el beneficio del tratamiento con prasugrel no supera al riesgo de hemorragia, que son: pacientes con ictus o accidente isque´mico transitorio previo, ˜ os58. bajo peso (menos de 60 kg) o edad superior a 75 an TRILOGY59 Estudio doble ciego, aleatorizado, en el que se incluyeron 7.243 pacientes con SCA sin elevacio´n del ST subsidiarios de tratamiento me´dico a recibir prasugrel (10 mg) o clopidogrel (75 mg). Todos ˜ os y estaban en tratamiento previo con ellos tenı´an menos de 75 an aspirina. El seguimiento fue de 30 m. En un ana´lisis secundario se ˜ os estudio´ un segundo grupo de 2.083 pacientes mayores de 75 an aleatorizados a recibir prasugrel a dosis de 5 mg o clopidogrel a dosis de 75 mg. La variable primaria fue la compuesta de muerte cardiovascular, infarto o ictus, que se cumplio´ en un 13,9% en el grupo prasugrel y en un 16% en el grupo clopidogrel, sin ser estadı´sticamente significativa. Las tasas de hemorragia amenazante no se diferenciaron de manera relevante en ambos grupos estudiados. La agregabilidad plaquetaria se vio ma´s reducida en el grupo prasugrel. Los autores concluyen que el prasugrel no se muestra superior al clopidogrel a la hora de reducir ECM en pacientes subsidiarios de tratamiento me´dico. Este feno´meno contrasta con los resultados del TRITON-TIMI-38, en el que el prasugrel se mostro´ superior al clopidogrel. Esto puede deberse a que la angioplastia incrementa de manera significativa la actividad plaquetaria, siendo el escenario ideal para la accio´n antiplaquetaria ma´s potente del prasugrel Ticagrelor PLATO Estudio multice´ntrico, aleatorizado, doble ciego que comparo´ el tratamiento con ticagrelor (180 mg de carga y 90 mg/12 h de mantenimiento) y clopidogrel (300-600 mg de carga y 75 mg/24 h de mantenimiento) en 18.624 pacientes con SCA tanto con elevacio´n como sin elevacio´n del segmento ST y programados o no para tratamiento invasivo, realiza´ndose un seguimiento a 12 m. El objetivo primario fue el compuesto por muerte de causa vascular, infarto o ictus. El grupo ticagrelor alcanzo´ dicho objetivo en un 9,8%, mientras que el porcentaje para el grupo clopidogrel fue del 11,7%. En cuanto a cada uno de los componentes individuales del objetivo primario, el ticagrelor se mostro´ superior a clopidogrel a la hora de prevenir infarto y muerte vascular, pero no ocurrio´ lo mismo con el ictus. En cuanto a hemorragias, no se encontraron diferencias estadı´sticamente significativas en ambos grupos. Sin embargo, se observo´ mayor nu´mero de hemorragias no
Tabla 4 Principales caracterı´sticas de los estudios con nuevos antiagregantes comparados con clopidogrel Estudio
TRITON
TRILOGY
PLATO
˜o An Fa´rmaco Poblacio´n Dosis clopidogrel Abordaje me´dico CABG Mediana seguimiento
2007 Prasugrel SCA invasivo 300/75 mg 0% 2,7% 14,5 m
2012 Prasugrel SCA conservador 300/75 mg 100% 0% 17,1 m
2009 Ticagrelor SCA invasivo/conservador 600-300/75 mg 16,9% 10,2% 9m
CABG: coronary artery by-pass grafting; SCA: sı´ndrome coronario agudo.
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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Prasugrel
-Triton y trilogy -Síndrome coronario agudoabordaje invasivo -Jóvenes -Diabéticos -Ausencia de tratamiento previo con clopidogrel
Ticagrelor
-Plato -Síndrome coronario agudo- abordaje conservador e invasivo -Ictus previo -Tratamiento previo con clopidogrel
Figura 1. Papel del prasugrel y el ticagrelor en la pra´ctica clı´nica actual.
relacionadas con CABG (incluyendo hemorragias intracraneales) en el grupo ticagrelor. Este beneficio neto del ticagrelor frente al clopidogrel puede estar en relacio´n con una mayor potencia a la hora de inhibir la actividad plaquetaria. Otra ventaja relativa al tratamiento con ticagrelor es, tal y como se ha mencionado previamente, que su accio´n no se ve modificada por CYP2C19, lo que hace menos probable la aparicio´n de resistencias, a diferencia de lo que ocurre con el clopidogrel56. En la tabla 4 se resumen las principales caracterı´sticas de los estudios para nuevos antiagregantes. Papel de los nuevos antiplaquetarios en los documentos de consenso actuales sobre sı´ndrome coronario agudo La aparicio´n de los nuevos antiplaquetarios, ası´ como los resultados de los diferentes estudios, han producido un impacto importante en los distintos documentos de consenso sobre el tratamiento del SCA. Guı´a de pra´ctica clı´nica de la American Heart Association (AHA) para el tratamiento del sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST 20132 En este documento de consenso se establece un grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B para la administracio´n de dosis de carga de prasugrel (60 mg) tan pronto como sea posible, o en el momento de la angioplastia, seguido de dosis de mantenimiento de 10 mg/d tras implante de stent. Este mismo grado de recomendacio´n se establece para ticagrelor, con dosis de carga de 180 mg seguido de 90 mg/12 h como dosis de mantenimiento. Actualizacio´n de 2012 de las guı´as ACCF/AHA 2007 para el tratamiento de la angina inestable y el sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST3 En este documento de consenso se destaca la utilidad del prasugrel en aquellos pacientes con SCASEST tras la angioplastia con grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B. El papel del prasugrel se destaca en pacientes con anatomı´a coronaria conocida a los que se va a realizar angioplastia, no debie´ndose demorar su administracio´n ma´s de una hora. En cuanto al ticagrelor, su administracio´n se recomienda en pacientes con SCASEST que van a ser sometidos a angioplastia, pudiendo iniciar el tratamiento tanto antes como despue´s de la misma. Asimismo, tambie´n se recomienda tratamiento con ticagrelor en pacientes con SCASEST
que van a recibir tratamiento conservador. Todo ello con grado de recomendacio´n I y nivel de evidencia B. Guı´as ESC para sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST 20124 En este documento de consenso se recomienda el prasugrel periprocedimiento en pacientes que no esta´n en tratamiento con clopidogrel y no cumplen criterios de alto riesgo de hemorragia (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IB). El ticagrelor se recomienda en todos los pacientes con sı´ndrome coronario agudo con elevacio´n del segmento ST (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IB). Destaca en este artı´culo la recomendacio´n de administrar clopidogrel periprocedimiento cuando no este´n disponibles ni prasugrel ni ticagrelor o estos este´n contraindicados (grado de recomendacio´n y nivel de evidencia IC). Guı´as de pra´ctica clı´nica de la ESC para el tratamiento del sı´ndrome coronario agudo sin elevacio´n del segmento ST5 Destaca la recomendacio´n I, nivel de evidencia B, para ticagrelor, a las dosis previamente mencionadas, en todos los pacientes con SCA, independientemente o no de si van a ser sometidos a tratamiento invasivo o si esta´n en tratamiento previo con clopidogrel en cuyo caso, debe ser interrumpido. En el caso del prasugrel, el nivel de evidencia y grado de recomendacio´n es similar (IB) para las dosis previamente mencionadas, recomenda´ndose especialmente en pacientes diabe´ticos que van a someterse a tratamiento invasivo, y debiendo evitarse en aquellos subgrupos con alto riesgo de hemorragia. En la figura 1 se resume brevemente el papel de los nuevos antiagregantes en la pra´ctica clı´nica actual). Conclusiones El tratamiento antiplaquetario es un pilar fundamental en el tratamiento del SCA y en la prevencio´n secundaria de ECM. A lo largo de la historia han sido varios los fa´rmacos que han competido ˜ ar a la aspirina en la pra´ctica clı´nica, siendo el por acompan clopidogrel el ma´s utilizado. Sin embargo, tanto la aspirina como el clopidogrel presentan una importante variabilidad interindividual que depende de distintos factores incluyendo un importante papel de la gene´tica, sobre todo para el clopidogrel. El prasugrel y el ticagrelor son 2 nuevos antiplaquetarios cuyo protagonismo es cada vez mayor en los distintos documentos de
Co´mo citar este artı´culo: del Castillo-Carnevali H, et al. Antiagregacio´n: resistencia a fa´rmacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.034
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consenso. Aunque el prasugrel, al ser una tienopiridina, es susceptible a variabilidad de la respuesta mediada por CYP2C19, esta es menor que para el clopidogrel; no se ha visto dicho efecto para ticagrelor. Tras los distintos estudios realizados, las guı´as de pra´ctica clı´nica recomiendan el uso de ambos antiagregantes con grado de recomendacio´n I, especificando distintas circunstancias en las que se indica su administracio´n en funcio´n de los resultados de los estudios. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Del Castillo-Carnevali H, Alonso VB, Saba´n-Ruiz J, Go´mez JL. Poor response to antiplatelet drugs. An Important issue in drug-eluting stents. Curr Clin Pharmacol. 2013;8:340–9. 2. 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