Kornrnentare Antihypertensive Behandlung bei Nierenkrankheiten: wen, womit, wie intensiv? E. Ritz. A. Heidland. R. Nowack und M. Rambausek

Nierenkrankheit und Hypertonie stehen in einer eigenartigen Wechselbeziehung: Einerseits sind Nierenfunktionsstorungen ursachlich an der Hypertonie-Entstehung beteiligt, andererseits tragt die Hypertonie wiederum zur Progredienz der Niereninsuffizienz bei. Das wurde bereits von F. Volhard (23) klar erkannt: vIch sehe daher auf die Dauer in dieser Reaktion der Niere keinen Nutzen, sondern die Gefahr, daB sich ein Circulus vitiosus entwickelt, so daB ein sekretorisches Einzelelement nach dem anderen . . . zugrunde geht. In diesem Vorgange sehe ich das Geheimnis der Progredienz der . . . Nierenentziindung und die Erklarung fur den unaufhaltsamen, nur rnit verschiedener Geschwindigkeit erfolgenden Ablauf der hypertonischen Nierenkrankheiten zur Schrumpfnierecc. Mit der Verfugbarkeit hochwirksamer Antihypertensiva haben diese alten Fragen erneut groBes Interesse gewonnen. Ihre intensive Bearbeitung in den letzten Jahren fuhrte zu vielen neuen, fur die Therapie wichtigen Ergebnissen.

Haufigkeit der Hypertonie bei Nierenkranken - --

Bei Typ-I-Diabetikern rnit Nephropathie konnte gezeigt werden (14). daB bereits bei geringfiigiger Filtrateinschrankung der arterielle Blutdruck ansteigt, und zwar zunachst noch innerhalb des normotensiven Blutdrucks (nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation). Das hat auch fiir andere Nierenerkrankungen Gultigkeit. Rambausek und Mitarbeiter (17) untersuchten Patienten rnit bioptisch gesicherter primar chronischer Glomerulonephritis. Bei 36% der im Mittel 35jahrigen Frauen rnit einer Serum-Kreatininkonzentration unter 1.1mg/dl bestand ein Hochdruck (2140/90 mm Hg), wesentlich mehr als dem Erwartungswert von etwa 10% in der alters- und geschlechtsgleichen suddeut-

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schen Normalbevolkerung entspricht (22). Untersuchungen von Kuster und Mitarbeitern (10) belegen, daB bei Kindern rnit idiopathischem nephrotischem Syndrom (>>minimalchangecc) trotz normaler SerumKreatininkonzentration wahrend der nephrotischen Phase der Blutdruck fast ausnahmslos oberhalb der 95. Perzentile der Altersnorm liegt. Demnach werden selbst subtile Veranderungen der renalen Filtration und Kochsalzausscheidungsfahigkeit rnit einem kompensatorischen Blutdruckanstieg beantwortet. Derartige geringfugige Grade der Blutdrucksteigerung gewinnen jedoch bereits Bedeutung, d a sie die Progredienz der Niereninsuffizienz beschleunigen.

EinfluB der antihypertensiven Behandlung auf die Nierenfunktion Es ist schon lange die Uberzeugung von Nephrologen (23) und Diabetologen (7, 14). daB die Hypertonie die progrediente Funktionsverschlechterung bei Niereninsuffizienz beschleunigt. Erst in letzter Zeit wurde jedoch klar, bei welch geringen Graden der Blutdruckerhohung dies auftritt. In einer Untersuchung von Brazy und Mitarbeitern (3) war der Filtratabfall, angegeben als reziproker Wert der Serum-Kreatininkonzentration, bei Patienten rnit diastolischem Blutdruck iiber 9 0 m m Hg signifikant groBer als bei Werten darunter. In einer derzeit laufenden Studie des >>National Institute of Healthcc zur diatetischen Proteinbeschrankung bei niereninsuffizienten Patienten wurde eine signifikante Beziehung zwischen jahrlichem Filtratverlust und mittlerem arteriellem Blutdruck gefunden, selbst bei Patienten rnit mittlerem arteriellem Druck unter 107 mm Hg, also im normotensiven Bereich (9). Dieser Zusammenhang muB nicht notwendigerweise kausal sein. Es ware im Prinzip denkbar, daB Erkrankungen rnit rascherem Filtratverlust auch rnit ausgepragterem Blutdruckanstieg assoziiert sind. Ein kausaler Zusammenhang wird jedoch durch die Ergebnisse von Interventionsstudien nahe-

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Medizinische Klinik und Poliklinik der Universitat Heidelberg sowie Medizinische Klinik der Universitat Wiirzburg

gelegt, die zeigen, daB bei diabetischer Nephropathie (und wahrscheinlich auch bei anderen Nierenkrankheiten) die Progredienz verzogert ist, wenn der Blutdruck gesenkt wird (13).

Blutdruckgrenzwerte Bislang wurde die Indikation zur antihypertensiven Therapie, ahnlich wie bei nicht-nierenkranken Patienten, in der Regel dann gestellt, wenn ein manifester Hypertonus bestand, das heiBt ein Blutdruck von 160/95mmHg oder daruber. Neuere Ergebnisse legen nahe, die antihypertensive Therapie nicht erst bei manifester Hypertonie einzuleiten (14). Beobachtungen bei Typ-1-Diabetikern rnit Nephropathie haben gezeigt, daB die Albuminurie vermindert und der Filtratabfall verzogert wird, wenn die medikamentose Therapie schon bei Beginn des Blutdruckanstiegs einsetzt, auch wenn die Werte zunachst noch im Normbereich liegen. Da auch bei Nierenerkrankungen anderer ~ t i o l o g i ebereits im normotensiven Bereich eine Beziehung zwischen Blutdruckerhohung und Progredienz besteht (9). erscheint unseres Erachtens folgendes Vorgehen sinnvoll: Bei bekannter Nierenkrankheit sollte der Blutdruckverlauf durch regelmaBige Untersuchungen (einschlieBlich Selbstmessungen) gut dokumentiert sein. Die antihypertensive Behandlung sollte dann beginnen, wenn der Blutdruck die durch Vormessungen bekannten Ausgangswerte bei wiederholten Messungen reproduzierbar uberschreitet. Gegen eine derart intensive Behandlung einer Blutdruckerhohung ohne manifeste Hypertonie konnte eingewandt werden, daB in mehreren epidemiologischen Studien bei Patienten, die unter Behandlung einen Blutdruck von weniger als 90 mm Hg diastolisch hatten, eine hohere kardiovaskulare Letalitat beobachtet wurde. Nach neueren Daten ist diese Beziehung allerdings nicht kausaler Natur (24). Als Therapieziel wurde in der Vergangenheit angegeben, daB der Blutdruck auf normotensive Werte, nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) also 140/90 mm Hg, gesenkt werden musse. Ob eine noch intensivere Blutdrucksenkung, das heiBt in den mittleren normotensiven Bereich, zusatzlichen Nutzen fur die Minderung der Progredienz bringt, ist bislang noch nicht gesichert, erscheint jedoch aufgrund der Beobachtungen bei normotensiven Typ-I-Diabetikern rnit Nephropathie plausibel (13). Unseres Erachtens sollte angesichts der Korrelation zwischen Progredienz und Blutdruck auch im normotensiven Bereich (9) unbedingt angestrebt werden, den Blutdruck bei klinischer Vertraglichkeit unter den Wert von 140/90 mm Hg zu senken. In ijbereinstimmung hiermit fanden Pettinger und Mitarbeiter (161, daB die Senkung des diastolischen Blutdrucks unter 80 mm Hg den Verlust der Nierenfunktion verzijgerte.

Angiotensin 11, dem aktiven Wirkprinzip des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, wird eine wichtige Rolle fur die Progredienz der Niereninsuffizienz zugeschrieben. Es erscheint daher naheliegend, in erster Linie Substanzen einzusetzen, welche die Bildung von Angiotensin I1 vermindern, zum Beispiel Konversionsenzymhemmer. oder welche die intrarenale Wirkung von Angiotensin I1 abschwachen, zum Beispiel Calciumantagonisten. Diese Vorstellung ist allerdings noch nicht hinreichend durch experimentelle und klinische Befunde belegt. An einem hyperreninamischen Nierenschadigungsmodell (subtotale Ligatur der Nierenarterien bei Ratten) fanden Anderson und Mitarbeiter ( I ) , daB Enalapril bei gleich starker Senkung des systemischen Blutdrucks die Entwicklung von Proteinurie und Glomerulosklerose starker verminderte als eine Dreifachtherapie rnit Reserpin, Hydrochlorothiazid und Hydralazin. Jackson und Johnston (8) verglichen in einem subtotalen Nephrektomiemodell Enalapril und Felodipin und fanden rnit dem Konversionsenzymhemmer weniger haufig Proteinurie und Glomerulosklerose. Andere Autoren kamen allerdings zu anderen Ergebnissen. Ruilope und Mitarbeiter (20) verglichen den Filtratabfall bei niereninsuffizienten Patienten bei vergleichbarer Blutdrucksenkung vor und nach Gabe des Konversionsenzymhemmers Captopril und stellten fest, daB rnit Captopril der Filtratabfall verzogert wurde. In einer vergleichenden retrospektiven Studie fanden Reisch und Mitarbeiter (18) bei hypertensiven Patienten rnit Niereninsuffizienz einen im Mittel geringeren Anstieg der Serum-Kreatininkonzentration bei Konversionsenzymhemmern als bei anderen Antihypertensiva. Dieser Unterschied lie8 sich auch 36 Monate nach Behandlungsbeginn noch sichern; allerdings war die Therapiezuweisung nicht randomisiert erfolgt. Parving und Mitarbeiter (15) beobachteten hingegen eine vergleichbare Verzogerung der Progression bei Typ-I-Diabetikern rnit Nephropathie unter Captopril wie bei historischen Kontrollen, die rnit kardioselektiven P-Rezeptorenblockern behandelt worden waren. Die Konversionsenzymhemmer hatten jedoch ein wesentlich gunstigeres Nebenwirkungsprofil, so daB ihnen der Vorzug gegeben werden sollte. Bei hijhergradig eingeschrankter Nierenfunktion ist eine initial engmaschige Verlaufskontrolle der SerumKreatininkonzentration notwendig, um eine (meist) reversible funktionelle Verschlechterung zu erkennen. Die Gefahr ist besonders dann gegeben, wenn Patienten intensiv diuretisch behandelt werden (kaliumsparende Diuretika sind selbstverstandlich kontraindiziert), wenn eine klinisch nicht erkannte beidseitige Nierenischamie besteht oder nicht-steroidale Entzundungshemmer gegeben wurden.

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D M 4 1990. 115. Jg.. Nr. 35 In Tierexperimenten haben Konversionsenzymhemmer die Entwicklung der Glomerulosklerose selbst bei solchen renalen Schadigungsmodellen verzogert, die nicht mit einer Erhohung des systemischen oder intraglomerularen Blutdrucks einhergehen. Daher muB auch die Moglichkeit nichthamodynamischer intrarenaler Wirkungen von Konversionsenzymhemmern. zum Beispiel auf die Mesangiumzellfunktion oder die Zellproliferation, diskutiert werden (19).

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Ritz u. a.: Antihypertensive Behandlung bei Nierenkrankheiten 1327

gert, ist noch nicht vollstandig geklart. Entsprechend kann auch nicht abschlieBend entschieden werden, ob bestimmte Antihypertensiva-Klassen spezielle Vorzuge aufweisen. Zumindest haben jedoch tierexperimentelle Studien Hinweise auf renoprotektive Eigenschaften von Konversionsenzymhemmern und moglichenveise auch von Calciurnantagonisten ergeben.

Literatur Anderson, S., H. G. Renke. B. M. Brenner: Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease association with systemic hypertension in the rat. J. clin. Invest. 77 (1986). 1993. 2 Baba, T.. S. Murabayashi. K. Hoyagi, K. Takebe: Renal effects of nicardipine in hypertensive Type 2 (non-insulin dependent) diabetic patients with nephropathy. Diabetologia 30 (1987). 4957. 3 Brazy. P. C., W. W. Stead. J. F. Fitzwilliam: Progression of renal insufficiency. Role of blood pressure. Kidney int. 35 (1989). 670. 4 Deutsche Liga zur Bekampfung des hohen Blutdrucks: Indikation zur medikamentosen Hochdrucktherapie, 3. uberarbeitete Aufl. 1989. 5 Eliahou, H. E., D. Cohen, B. Hellberg, A. Ben-David. D. Herzog, P. Shechter, S. Kapuler. N. Kogan: Effect of the calcium channel blocker nisoldipine on the progression of chronic renal failure in man. Amer. J. Nephrol8 (19881,285. 6 Harris. D. C. H.. W. S. Hammond, T. J. Burke. R. W. Schrier: Verapamil protects against progression of experimental chronic renal failure. Kidney int. 31 (1987). 41. 7 Hasslacher. Ch.. W. Stech, P. Wahl. E. Ritz: Blood pressure and metabolic control a s risk factors for nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 28 (1985). 6. 8 Jackson. B.. C. 1. Johnston: The contribution of systemic hypertension to progression of chronic renal failure in the rat remnant kidney. Effect of treatment with a n angiotensin converting enzyme inhibitor or a calcium inhibitor. J. Hypertens. 6 (1988). 495. 9 Klahr, S.. G. Schreiner. I. Ichikawa: The progression of renal disease. New Engl. J. Med. 318 (1988). 1657. 10 Kuster. S., 0.Mehls, E. Ritz: Blood pressure in minimal change and other types of nephrotic syndrome. Amer. J. Nephrol. (im Druck). 11 Marre. M.. H. Leblanc, L. Suarez. T. Guyenne, J. Menard. P. Passa: Converting enzyme inhibition and kidney function in normotensive diabetic patients with persistent microalbuminuria. Brit. med. J. 294 (19871,1448. 12 Mikisch. E., M. Schmid, J. F. E. Mann, T. Helder. F. Bergen. E. W. Rauterberg. E. Ritz: Calciumantagonisten bei chronischer Niereninsuffizienz. Dtsch. med. Wschr. 40 (1988). 1546. 13 Paning, H. H., A. R. Anderson. U. M. Smidt. P. A. Svendsen: Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet . 1983/1.1175. 14 Parvine. ". H. H.. G. C. Viberti. H. Keen. J. S. Christianssen. N. A. Lassen: ~ e m o d v n a m i cfactors in the genesis of diabetic microangiopathy. ~ e t a b o l i s m32 (1983). 943. 15 Paning. H. H., E. Hommel, U. M. Schmidt: Protection of kidney function and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetes with nephropathy. Brit. med. J. 297 (1988). 1086. 16 Pettinger. W. A.. H. C. Lee. J. Reisch. H. C. Mitchell: Long-term improvement in renal function after short-term strict blood pressure control in hypertensive nephrosclerosis. Hypertension 13 (1989). 766. 17 Rambausek. M.. C. Rhein. R. Waldherr, R. Goetz, A. Heidland, E. Ritz: Hypertension in chronic idiopathic glomerulonephritis. Analysis of 311 biopsied patients. Europ. J. clin. Invest. 19 (1989). 176. 18 Reisch, Ch.. J . Mann, E. Ritz: Konversionsenzymhemmer in der antihypertensiven Therapie niereninsuffizienter Patienten. Dtsch. med. Wschr. 112 (1987). 1249.

Fur die therapeutische Praxis laBt sich der heutige Wissensstand dahingehend zusammenfassen, daB bei der Behandlung nierenkranker Patienten der Senkung des systemischen Blutdrucks iiberragende Bedeutung zukommt. Zur Oberlegenheit einzelner Antihypertensiva-Klassen konnen jedoch gegenwartig, trotz faszinierender tierexperimenteller Befunde, noch keine definitiven Feststellungen getroffen werden.

Resiimee Die Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Niereninsuffizienz, aber erst in jungster Zeit wurde nachgewiesen, daB bereits in friihen Stadien von Nierenkrankheiten eine Blutdruckerhohung haufig ist und daB bereits eine geringgradige Blutdruckerhohung zur Progredienz der Niereninsuffizienz beitragt. Es ist heute gesichert, daB eine antihypertensive Therapie die Progredienz der Niereninsuffizienz verzogert; allerdings mussen wahrscheinlich wesentlich niedrigere Blutdruckwerte angestrebt werden, als bisher angenommen wurde. Auf welche Weise die Blutdrucksenkung die Progredienz verzo-

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Vergleichsweise wenig ist zu den Wirkungen von Calciurnantagonisten bei eingeschrankter Nierenfunktion bekannt. Geringe Dosen von Verapamil, die den systemischen Blutdruck nicht senkten, erhohten die Oberlebensrate uramischer Ratten, was auf die Verminderung des renalen Hypermetabolismus durch Calciurnantagonisten zuriickgefuhrt wurde (26). Nach Sluiter und Mitarbeitern (21) verringern Calciurnantagonisten beim Menschen die intrarenalen Wirkungen einer Angiotensin-11-Infusion, ein interessanter Gesichtspunkt, der eine Begriindung fur die Kombination beider Antihypertensiva-Klassen sein konnte. Andererseits konnen Calciurnantagonisten prinzipiell durch bevorzugte Dilatation der praglomerularen GefaBstrecke den glomerularen Kapillardruck in unerwiinschter Weise erhohen. Bei gleicher Senkung des sytemischen Blutdrucks vermindern daher Calciumantagonisten die Albuminurie weniger stark als Konversionsenzymhemmer (12); das wurde allerdings nicht von allen Autoren bestatigt (22). Unbestritten ist, daB bei effektiver Senkung des systemischen Blutdrucks auch Calciurnantagonisten bei niereninsuffizienten Patienten die Progredienz verzogern (25).

Ritz u. a , : Antihypertensive Behandlung bei Nierenkrankheiten 19 Ritz, E.: ACE-Hemmer und Niere. Wien. med. Wschr. 190 20

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(1990). 18. Ruilope. L. M.. B. Miranda, J. M. Morales, J. L. Rodicio, J. Romero. L. Raij: Converting enzyme inhibition in chronic renal failure. Amer. J . Kidney Dis. 8 (1989). 120. Sluiter, H. E.. J. F. M. Wetzels, T. M. Huysmans, R. A. P. Koene: The natriuretic effect of the dihydropyridine calcium antagonist felodipine. A placebo controlled study involving intravenous angiotensin 11 in normotensive volunteers. J. cardiovasc. Pharmacol. 10. Suppl. (19871.145. Stieber. J . . A. Doring. U. Keil: Haufigkeit. Bekanntheits- und Behandlungsgrad d e r Hypertonie in einer GroBstadtbevolkerung. Miinch. med. Wschr. 124 (1982).747. Volhard. F.: Blutdruck und Niere. Dtsch. med. Wschr. 65 (1940).425,454. Waller. P. C.. C. G. Isles. A. F. Lever. G. D. Murray. G. T. McInnes: Does therapeutic reduction of diastolic blood press u r e cause death from coronary heart disease. J. hum. Hypertens. 2 (1988).7.

DMW 1990. 1 15. Jg.. Nr. 35 Prof Dr. E. Ritz, Dr. R. Nowack. Privatdozent Dr. M. Rambausek Sektion Nephrologie Medizinische Klinik u n d Poliklinik Bergheimer Str. 5 6 a 6900 Heidelberg 1 Pro$ Dr. A. Heidland Medizinische Klinik d e r Universitat Josef-Schneider-Str. 2 8700 Wiirzburg 1

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[Antihypertensive treatment in kidney diseases: whom, with what, how intensively?].

Kornrnentare Antihypertensive Behandlung bei Nierenkrankheiten: wen, womit, wie intensiv? E. Ritz. A. Heidland. R. Nowack und M. Rambausek Nierenkran...
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