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Keith, Schafer. Schafer Anriepileptika Schwangerschaft und und Stillzèit Stillzéit Antiepileptika während Schwangerschaft

Deutsche Medizinische Deutsche Medizinische'Wocheuschrift Wocheschrift

Obersichten

Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 818-823

© Georg Thierne Thieme Verlag, Stuttgart

H. Reith und H. Schäfer

Pharmakokinetische Daten Pharmakokinetische Daten

Eine Frau zu beraten, die antiepileptischer Behandlung bedarf und sich ein Kind wünscht oder bereits schwanger ist, gehört zu den den anspruchsvollsten anspruchsvollstenAufgaben Aufgabendes desbebehandelnden Arztes. Dabei muß an folgende Zusammenhänge gedacht werden: den Einfluß hirnorganischer Anfälle auf den Verlauf der Schwangerschaft und auf den Fetus, den Einfluß der Schwangerschaft auf die medikamentöse Therapie und damit auf den Verlauf des Anfallsleidens und den Einfluß der Medikation Medikation auf auf den den Fetus. Fetus.

Veränderung der renalen Ausscheidung, Abfall der

Liga gegen Epilepsie (60), aus Gründen der Schwangerschaft die notwendige antiepileptische Therapie den Patientinnen nicht vorzuenthalten. Vor dem Hintergrund dieser Empfehlung wird immer wieder die Frage gestellt, ob und mit welchen Veränderungen individueller pharmakokinetischer Daten - und damit pharmakodynamischer Effekte - während Schwangerschaft und Stillzeit zu rechnen sei.

Zum Vergleich sind in Tabelle 1 die bekannten pharmakokinetischen Daten der Antiepileptika zusammengefaßt, wie sie therapeutische Grundlage der allgemeinen klinischen Praxis sind.

Wirkstoff konzentration im Serum und Veränderung der Eiweißbindung der Antiepileptika können eine Korrektur der Dosis oder die Einschränkung einer Mehrfach-

Phenytoin

medikation während der Schwangerschaft notwendig machen. Nicht zuletzt wegen der Möglichkeit einer teratogenen

Phenytoin-Serumkonzentration gegen den Geburtstermin hin abnehmen und mit dem Zeitpunkt der Geburt ohne ohne Dosisänderung wieder ansteigen kann (2, 10, 39). Dieser

Wirkung wird einer medikamentösen Behandlung mit Antiepileptika während der Gravidität mit Recht beson-

durch Fetus und Fruchtwasser erklärt, auch vermag die die

dere Besorgnis entgegengebracht. Vor allem beim Pheny-

(23) stellen Ärzte, aber auch Patienten die Frage nach dem Absetzen der Therapie oder nach therapeutischen Alternativen. Vielfach ist weniger bekannt, daß tom

von vielen Antiepileptika wie Primidon (13), Phenobar-

bital, Carbamazepin, Ethosuximid, Clonazepam (65) und Valproinat (46) tierexperimentell teratogene Effekte beschrieben worden sind. Für alle Tierversuche gilt jedoch hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung der Ein-

wand, daß Tier und Mensch generell unterschiedlich reagieren und daß solche Untersuchungen eine Risikoabschätzung für den Menschen nur bedingt zulassen (40). Es gibt für das teratogene Risiko der antiepileptischen Therapie beim Menschen eine statistisch angemessen abgesicherte Erfahrung, Erfahrung,die die Janz Janz (31) (31) kürzlich in einem Ubersichtsreferat dargestellt hat. Danach ist das teratogene Risiko für eine anfallskranke Patientin, die schwanger ist oder sich ein Kind wünscht, nicht allein allein unter dem Gesichtspunkt der Gefährdung durch Medikamente zu sehen, sondern ebensosehr unter genetischen Aspekten und unter dem Aspekt der fetalen Schädigung durch das Anfalisleiden selbst. Für die Praxis gilt nach wie vor die Empfehlung der Arzneimittelkommission der

Deutschen Ärzteschaft vom 18. 7. 1974 (49) und die Empfehlung der Deutschen Sektion der Internationalen 0012-0472i79

In der Schwangerschaft ist damit zu rechnen, daß die

Befund wird mit der Zunahme des Körpervolumens fetale Leber und Plazenta einen Teil des Phenytoins selbst zu metabolisieren. Schließlich könnte die Hydroxyherungskapazität lierungskapazität der mütterlichen Leber im Verlauf der relativ Schwangerschaft zunehmen, womit womit auch auch der der relativ langsame Phenytoin-Serumspiegelanstieg zum früheren Niveau nach der Geburt eine eine Erklärung Erklärung fände fände (39). (39). Eine Eine kompensatorische Dcsiserhöhung muß dann in Betracht gezogen werden, wenn während der Schwangerschaft

wieder gehäuft Anfälle auftreten. Selbstverständlich ist vorher eine eigenmächtige Dosisreduktion der Mutter auszuschließen. Hier kommt der Empfehlung, während der Schwangerschaft die Medikation durch Bestimmung der Serumspiegel zu überwachen (49), eine besondere besondere Bedeutung zu (48).

Die Die Phenytoin-Serumkonzentration Phenytoin-Serumkonzentrationbeim beimFetus Fetusententspricht der Konzentration im Serum der Mutter (3, 37, 45), vor allem nach oraler Langzeittherapie. Nur in den ersten Stunden Stunden bis bis Tagen Tagen nach nach der der Geburt Geburtscheidet scheidet der der ersten Säugling Phenytoin langsamer aus als der Erwachsene, später später ist ist die die F.liminationszeit Eliminationszeit umgekehrt proportional dem Lebensalter Lebensalter (SS). (55). Mirkin Mirkin (45) (45)fand fandfür fürNeugeboNeugebo5-72 Stunden. rene eine Eliminationshalbwertzeit Eliminationshalbwertzeitvon von555-72 Loughnan und Mitarbeiter (41) ermittelten in den ersten Lebenswochen bei Neugeborenen eine Halbwertszeit von 20 ± 11 Stunden und später später bei bei den den gleichen Kin-

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Antiepileptika während Schwangerschaft Schwangerschaft und Stilizeit

Reith, Schäfer: Schafer: Antiepileptika während wThrend Schwangerschaft Schwangerschaft und und Stillzeit Stiiizeit

Tab. b. 1. Pharmakokinetische Grunddaten für Antiepileptika Steady-state s Steady-state-Serumspiegel Steady-state-Serumspiegel EiweißWirkstoff bindung indung erreicht erreicht nach Tagei

E-

Phenytoin

900/o - 90°/o

14

Phenobarbital Phenobarbital

- 500/o 50°/o

21

-

4

Primidon

20°/o

Carbamazepin

70°/o

Va!proinsäure Valproinsäure

93°/o

4-8

10°/o

4-8

Ethosuximid

3-18 (-25) Lg/ml vg/ml ° (11,9-71,4 (-99) (-99)FImo!!!) (11,9-71,4 mol/l) 5-40 vg/ml 5-40 ig/mi (21,5-172,2 imol/1) mol/l)

g/ml 4-12 g/m1

halbwerzth[h} halbwerzeit[h} -' 10-140 10-140 dosisabhängige Kinetik Erwachsene: 53-140 37 73 Kinder: 3,3-12,5

(18,3-55 imol/l) (18,3-55 mol/l)

2-4

3-12 g/ml (12,7-50,8 zmol/1) mol/l) tageszeitliche Schwankung

stark konzen-

20-140 vg/ml kg/ml (138,7-970,9 imol/1) (138,7-970,9 mol/l) tageszeitliche Schwankung 40-100 vg/ml (283,3-708,4 imol/1) (283,3-708,4 mol/l)

24 46 initial: 8,5-19 Langzeit: zeitabhängige Kinetik 8-12 30-36 (Kinder kürzer)

819

Hauptmetaboliten

5-p-Hydroxyphenyl5-phenyl-hydantoin p-Hydroxyphenobarbital Phenobarbitala* Phenobarbital PEMA** PEMA°° Carbamazepinepoxid* Carbatnazepinepoxid**

3-Ketovalproinsäure 4-Hydroxyvalproinsäure 4-Hydroxyvalproinsäure 5-Hydroxyvalproinsäure Hydroxy-Derivate

trations-

abhängig

Nitrazepam

85°/o 85°/s

-' 4-6 4-6 (?) (?)

Clonazepam

82°/o

21 (?) (?) 21

'.- 96°/o 96°/o

'.-' 4-6 (?)

Diazepam Bromide

keine

-

10-200 ng/ml (35,5-711 nmol/l) 20-80 ng/ml (63,4-253,4 nmol/1) (63,4-253,4 nmol/l) 150-300 (-700) ng/ml (526,8-1053 (-2458) (526,8-1053 (-2458) nmol/1) nmol/l)

21-25

0,8-1,6 mg Br9/ml Br9/m!

12 Tage

20-50 20SO 20-42 20-42

7-Acetamido-Derivat 7-Amino-Derivat 7-Acetamido-Derivat 7-Acetamido-Derivat 7-Amino-Derivat NDesmethyldiazepam** NMethyloxazepam** Oxazepam** keine

je nach Dosis, Therapiedauer, Begleitmedikation und Metabolisierungskapazität ** antikonvulsiv wirksam wirksam

dem von 7,6 ± 3,5 Stunden. Die größten Schwankungen in der Halbwertszeit fanden sich bei Frühgeborenen, hier liegen die Werte zwischen loo loo Stunden. Stunden. Die Serumeiweißbindung von Phenytoin ist bei Neugebore-

nen geringer als bei Erwachsenen, so daß ein höherer Anteil freien Phenytoins, der für die pharmakodynamische Wirkung ausschlaggebend ist, im Plasma gefunden wird (44). Der Phenytoin-Gehalt der Muttermilch betrug in einzelnen Untersuchungen 0,8S 0,8-5ig/ml ig/mlMilch Milch(3,2-19,8 (3,2-19,8FImo1!1) Ftmol/l)

bei Phenytoin-Serumkonzentrationen der Mütter von 6,5-17 vg/ml ig/ml Serum Serum (25,8-67,4 imol/l) tmol/l) (45, 66). 66). Das Das ist ist dann von Bedeutung, wenn sich beim Säugling klinische Auffälligkeiten während des Stillens zeigen, wie im Fall einer Methämoglobinämie (21).

Phenobarbital Während der Schwangerschaft kann der PhenobarbitalSerumspiegel bei gleichbleibender Dosis gegen den Geburtstermin hin absinken (39, 48). Im Serum der Mutter und des Neugeborenen sind die gleichen Phenobarbital-

Konzentrationen zu erwarten, auch dann, wenn das Phenobarbital aus einer Primidon-Therapie herrührt (30, 43).

Die Eliminationszeit ist beim Neugeborenen jedoch größer als beim Erwachsenen (43, 50) und hängt unter anderem davon ab, ob der kindliche Organismus in utero schon an Phenobarbital gewöhnt war oder nicht (30, 50).

Auch die Serumeiweißbindung des Phenobarbitals ist beim Neugeborenen gegenüber dem Erwachsenen von

50% auf 30-35% vermindert (44). Die Reaktionsprodukte einer Phenobarbital-Metabolisierung im Organismus der Mutter werden im Ham des Neugeborenen ebenfalls gefunden (25). Horning und Mitarbeiter (27) haben gezeigt, daß ein Neugeborenes, das in utero noch keiner Phenobarbital-Behandlung ausgesetzt war und

aus medizinischer Indikation Phenobarbital nach der Geburt erstmals erhielt, die gleichen Metaboliten bildet (und im Ham ausscheidet) wie der Erwachsene. In der Muttermilch fanden Westerink und Glerum (66) wähMuttermiich rend einer subchronischen Phenobarbital-Behandlung 75 mg/d mg/d Konzentrationen Konzentrationenvon von5-9 5-9jtg ig PhenoPhenomit dreimal 75 barbital/ml (21,5-38,8 tmol/i). barbital/mi imol/l). Unter Steady-state-Bedingungen ist nicht ausgeschlossen, daß ein Säugling via phenobarbitaihaltiger phenobarbitalhaltiger Muttermilch durch Kumulation erheblich beeinträchtigt werden kann. Der Entzug der Muttermiich Muttermilch muß jedoch sorgfältig gegen das Risiko eines Entzugssyndroms beim Säugling abgewogen werden (4, 26). Ein solches Syndrom Syndrom soll soll entfernte entfernte ÄhnlichÄhnlichkeit mit dem Opiatentzugssyndrom des Neugeborenen haben (11), vor allem dann, wenn die Mutter während der Schwangerschaft langfristig langfristig Phenobarbital Phenobarbital eingenomeingenommen hatte (28).

Primidon Ober den Primidon-Serumspiegelverlauf während der Schwangerschaft gibt es bisher keine Mitteilungen, für den

Metaboliten Phenobarbital wird ein Abfall des Serumspiegeiniveaus spiegelniveaus diskutiert. Bei chronischer Gabe muß für Mutter und Kind die gleiche Primidon-Konzentration im

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Nr. 22, 1. Juni 1979, 104. Jg.

Deutsche Medizinische Medizinische 'Wochenschrift Wochenschrift

Keith, Schäfer: Antiepileptika Reith, Antiepijeptika während Schwangerschaft und Stillzeit Stilizeit

Serum angenommen werden. Nach einmaliger Gabe von

250 mg Primidon vor der Geburt fand sich im Serum Nabelschnurblut immer dann eine der Mutter und im Nabeischnurblut gleichgroße Primidon-Konzentration, wenn die Primidon-Einnahme mehrere Stunden der Blutentnahme vorausgegangen war, also eine genügend lange Zeit für eine

Verteilung im Organismus zur Verfügung gestanden hatte. Phenobarbital wurde nach einmaliger Gabe von 250 mg Primidon erwartungsgemäß weder bei Mutter noch Kind gefunden (42). Ein Neugeborenes zeigte nach der Geburt eine Primidon-Konzentration von 8 tg/ml tg/ml (36,7 (36,7 tmol/l), imol/l), die die innerinner-

Lg/ml(3,2 (3,2tmo1/l) tmol/l) abfiel. abfiel. halb von 11 Tagen auf 0,7 tg/ml Noch 3 Tage nach der Geburt wies das Kind leichte Ver-

giftungserscheinungen auf (42). Espir und Mitarbeiter (18) fanden 6 ig tg Primidon/mi Primidon/ml Muttermilch Muttermilch (27,5 (27,5 pmol/l) tmol/l) bei 12 ig/ml tg/ml (SS (55 tmol/l) imoI/l) Serumspiegel der Mutter. An Phenobarbital in der Muttermilch als Folge einer Primidon-Medikation muß in jedem Fall gedacht werden.

Carbamazepin Der Carbamazepin-Serumspiegel der Mutter unterliegt möglicherweise während der Schwangerschaft einem individuell schwachen bis signifikanten signifikanten KonzentrationsabKonzentrationsab(4, 8, 8, 39). 39). Bisher Bisher liegen liegen nur nur Einzelbeobachtungen Einzelbeobachtungen fall (4, fall vor. Für Carbamazepin wurde eine rasche Plazentapassage mit unmittelbarer Verteilung der Substanz im fetalen Organismus gefunden (53). Die PlasmakonzenNeugeborenengleich gleich hoch oder tration liegt beim Neugeborenen (20, 56), geringfügig unter unter derjenigen derjenigender der Mutter (20, nur geringfügig und die Eliminationshalbwertszeit ist gleich der von Erwachsenen (56, 67). Nach einer Stilizeit Stillzeit von 30 Tagen

fanden sich in einem Fall in der Muttermilch 1,8 tg Carbamazepin/ml (7,6 tmol/l) bei einem Serumspiegel Carbamazepin/mi Lg/ml (12,7 (12,7 iimol/l) tmol/l) unter konstanter der Mutter von 3 vg/ml Carbamazepin-Gabe von 8 mg/kg Körpergewicht und Phenytoin von 6 mg/kg täglich; der Säugling war völlig frei von jeglicher Intoxikationssymptomatik (52).

Valproinsäure Einzelbeobachtungen zufolge scheint im Verlaufe der Schwangerschaft der Valproinsäure-Serumspiegel unter gleichbleibender Dosierung abzusinken und - wie bei

Phenytoin und Phenobarbital - mit der Entbindung zit. nach 38). Größere schlagartig wieder schlagartig wieder anzusteigen anzusteigen lzit. Falizahien Fallzahlen sind hier wünschenswert. Aus Tierversuchen (19, 62) und Humanstudien (38) geht hervor, daß wäh-

rend der Schwangerschaft (und Geburt) Mutter und Kind nahezu gleiche Valproinsäure-SerumkonzefltratioValproinsäure-Serumkonzentrationen besitzen, daß das Neugeborene aber eine längere Eliminationszeit aufweist. Eine schwangere Anfaliskranke Anfallskranke

hatte zum Zeitpunkt der Geburt eine ValproinsäureSerumkonzentration von Serumkonzentration von 28 28 Lg/ml tg/ml (194,1 tmol/l), das Neugeboreneeine einesolche solchevon von24241g/ml tg/ml(166,4 (166,4ILmol/l). tmol/l). Neugeborene Noch 60 Stunden nach der Geburt war beim Kind pg/ml eine Valproinsäure-Serumkonzentration Valproinsäure-Serumkonzentration von von 16 16 tg/m1

(111 tmol/l) nachweisbar. Van Van der der Kleijn Kleijn und und Mitarbeiter Mitarbeiter (38) haben ebenfalls gezeigt, daß eine signifikante DiffeNeugeboreEliminationsrate bei Mutter und Neugeborerenz in der Elimiriationsrate

nem besteht. Während bei der Mutter die ValproinsäureSerumkonzentration nach der Entbindung innerhalb von

16 Stunden von von 85 85 vg/ml tg/ml (589,5 (5 89,5tmol/l) imol/l) auf auf 25 25 tg/ml tg/ml (173,4 tmol/l) fiel,, sank der Serumspiegel beim Neugetg/ml (624,1 tmol/1) tmol/l) innerhalb borenen von 90 tg/mI innerhalb von von 48 48 ig/ml (242,7 Stunden erst auf 35 vg/ml (242,7 imol/l) imol/l) ab. Die Valproinat.-Konzentration Valproinat-Konzentration in der Muttermilch dürfte etwa ein Zehntel der Serumkonzentration betraMilchkonfanden eine eine Milchkon(18) fanden gen. Espir und Mitarbeiter (18) (48,5 tmol/l) tmol/l) bei einer Serumzentration von 7 vg/ml ig/ml (48,5 konzentration der stillenden Mutter von 95 tg/ml.

Ethosuximid Bei

konstanter Dosierung wird möglicherweise der

Steadystate-Serumspiegelwährend SteadystateSerumspiegel während der der Schwangerschaft Schwangerschaft nicht signifikant beeinflußt (4), die Notwendigkeit einer Dosisanpassung ist jedoch gegebenenfalls in Abständen

Fallzahlen fehlen. Bei zu überprüfen (38 a), größere Falizahien Ethosuximid die Plazenta Ratte und Mensch passiert

und wird als solches neben den Metaboliten der Substanz und müttermütterin der gleichen Konzentration im fetalen und lichen Organismus gefunden (7, 27, 38 a, 59). Beim Neugeborenen betrug die Halbwertszeit der Elimination

des transpiazentar transplazentar übernommenen Ethosuximid 41,3 Stunden (38 a). Ethosuximid tritt in die Muttermilch auf diese diese Weise dem über (27); stillende Mütter können können auf

Organismus des Säuglings zum Teil erhebliche Mengen Ethosuximid zuführén, zuführen, wobei dann Ethosuximid und seine bekannten Metaboliten im Ham des Säuglings nachgewiesen werden können (25). Nach 1000 mg Ethosuximid als Tagesdosis lag die Ethosuximid-Konzentration in der Muttermilch wie auch im Serum einer Mutter im Bereich von 1 tmol/l). Die tägvon 40-75 40-75 tg/ml tg/ml (283-53 (283-531 thosuximid-Gesamtausscheidung liche hosuximid-Gesamtausscheidung in 500 ml Muttermilch ist in diesem Fall mit etwa 32 mg anzusetzen (38 a).

Nitrazepam Bei Langzeitmedikation sind für mütterliches und fetales Plasma die gleichen NitrazepamKonzefltrati0flen Nitrazepam-Konzentrationen zu zu ererakuten Gabe von einmal S mg warten. Selbst nach einer akuten Geburt, fanden sich bei Nitrazepam, 12 Stunden vor der Geburt, Mutter und Neugeborenem gleiche Nitrazepam-Serumnmol/l) (32 (32 a). konzentratinen von etwa 25 ng/ml ng/ml (88,8 (88,8 nmol/l) Erfolgte eine akute Gabe von einmal 10 mg Nitrazepam Stunden, vor vor in kürzerem Abstand, Abstand, beispielsweise beispielsweise 3-6 3-6 Stunden, Mitim Mitder Geburt, so fanden sich beim Neugeborenen im tel nur 5O% 50% der Nitrazepam-Serumkonzentration Nitrazepam-SerumkonZentration der ausgebildete Mutter, bedingt durch eine noch nicht voll ausgebildete

Gleichgewichtsverteilung im Organismus MutterFetus eiweißgebundenen Nitra(58). Der Der Anteil Anteil des desnicht nichteiweißgebundenen zepams bei Mutter und Neugeborenem entsprach in

jedem Fall mit etwa 12-15% den bekannten Norm-

werten. Nitrazepam (und seine Metaboliten) fand sich in der Milch von fünf stillenden Müttern, die täglich 5S mg Nitrazepam erhielten, in einer Menge von 50-100 ng/ml (177,7-355,5 nmol/1). Gleichzeitig Gleichzeitig betrug die Konzen(177,7-355,5 nmol/I) Serum tration von Nitrazepam (und Metaboliten) im Serum nmol/l) (58). (58). dieser Mütter 120-180 ng/ml (426,6-639,9 nmol/l)

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8w

Diazepam Nach intramuskulärer, intravenöser und oraler Gabe von Diazepam vor der Geburt wurden im Serum des Neugeborenen und der Mutter die gleichen Arzneistoffkonzentrationen gefunden (14, 15, 16, 34, 35, 36, 63). Verschiedene Untersucher (6, 29, 33) fanden nach par-

Reith, Schäfer: Antiepileptika während wThrend Schwangerschaft Schwangerschaft und und Stilizeit Stilizeit

8zi

behandelten Müttern, die letztlich mit Phenobarbital beherrscht werden konnten konnten (57). (57).

Clonazepam

enteraler Einmalgabe im Blut des Embryos vorübergehend sogar höhere Diazepam-Konzentrationen und

Ober die Pharmakokinetik während Schwangerschaft und Stilizeit Stillzeit liegen unseres Wissens bisher keine veröffentlichten Daten vor. Wegen der chemisch-strukturellen Ähnlichkeit mit Diazepam und Nitrazepam sind je-

eine höhere Konzentration des aktiven Metaboliten NDesmethyldiazepam als bei der Mutter. Ein pharmakodynamischer Einfluß des Diazepams auf das Neugeborene

doch für Plazentapassage und Ausscheidung in die Muttermilch ähnliche Daten zu erwarten wie für obige Benzodiazepine.

wurde im unteren Dosisbereich nicht beobachtet (6). Höhere Dosen und längere orale Medikation von Dia-

Bromide

zepam bei der Mutter machen sich jedoch negativ beim Neugeborenen bemerkbar (Muskeirelaxation, (Muskelrelaxation, Saugstörungen, Atemstörungen, Störungen Störungen der der TemperaturreguTemperaturregulation). Das läßt sich mit einer niedrigeren Eiweißbindung und einer längeren Eliminationszeit als beim Erwachsenen begründen (9, 47).

Mit der Muttermilch werden Diazepam und N-Desmethyldiazepam auf den Säugling übertragen. Die beim Stillen vom Kind resorbierten Mengen sind aber offensichtlich nicht geeignet, den nach der Geburt vorhandenen Diazepam-Serumspiegel längere Zeit aufrechtzuerhalten. So enthielt in einem Beispiel (n 3) mütterliches Serum bei einer Tagesdosis von 30 mg Diazepam am vierten Tag nach der Geburt des Kindes 490 ng Diazepam pro ml (1721 nmol/l), das Serum des Kindes zum gleichen Zeitpunkt noch 172 ng/ml (604 nmoi/l). nmol/l). Obwohl

bei der Mutter der Diazepam-Serumspiegel in 6 Tagen gen während während weiterer Medikation auf 601 ng/mi ng/ml (2110 nmol/l) anstieg, fiel er beim gestillten Säugling auf 74 ng/ml (260 nmol/l) ab. Die Die Mutterrnilch Mutterrnilch enthielt enthielt KonKonzentrationen von 51-78 ng Diazepam/mi (179-274 nmol/l) und 28-52 ng N-Desmethyldiazepam/ml N-Desmethyldiazepam/mi ((103-192 103-192 nmol/l) (17). Brandt (S) (5) erhielt im wesentlichen gleiche Ergebnisse mit der Ausnahme, daß die DesmethyldiazepamKonzentration in der Muttermilch stets höher lag als die des Diazepams. Diese Ergebnisse werden mit der relativen Bindung beider Substanzen an die Plasmaproteine erklärt. Gillberg (22) berichtete jedoch über einen Fall,

in dem eine Mutter in den letzten 3 Monaten der Schwangerschaft täglich 6 mg Diazepam einnahm, das offensichtlich im Organismus kumulierte. Das Neugeborene zeigte Hypothermie, Hypotonie und Saugschwäche,

Symptome, die als »floppy infant infant syndrome« syndrome« in in die die Literatur eingegangen eingegangen sind. sind. Noch Noch12 12Tage Tagenach nachder derGeGeburt lag der Diazepam-Serumspiegel bei > 500 nmol/l, entsprechend 142 ng/ml (Mutterserum (Mutterserum = SO nmol/l, ent50 nmol/l, sprechend 14,2 ng/mi; ng/mI; Muttermiich Muttermilch == SS nmol/l, nmol/l,entspreentsprechend 1,4 ng/mI). Vor der Verwendung von Diazepam Diazeparn in der Geburtshilfe wird einerseits gewarnt (22, 51, 64), wegen der kürzeren Halbwertszeit (9-11 Stunden) wird Oxazepam als Alternative empfohlen (12). Ein endgültiges Urteil Urteil scheint jedoch jedoch noch noch nicht nicht möglich möglich zu sein, da einesteils Entbindungen und Stillzeiten selbst nach hohen Dosen Diazepam (30 mg/d) ohne Nachteile für das Kind beschrieben wurden (24), andernteils gravierende Entzugssyndrome beim Säugling von langfristig mit Diazepam

Uber Ober eine Verteilung der Bromide im fetalen Organismus fanden sich keine Mitteilungen mit Einzeldaten in der Literatur. Bromide gehen in die Muttermilch über, wobei durchweg der Effekt auf den Säugling als ungünstig angesehen wird. Ais Als unerwünschte Reaktionen wurden primär Hauteruptionen und Sedierung beobachtet. Es wird empfohlen, Bromide an Stillende nicht zu verabreichen (zit. nach 28).

Folgerungen Da Antiepileptika im »Steady state« state» im Blut von Mutter und Feten in etwa gleicher Konzentration vorliegen, ist über eine Serumspiegelkontrolle der Schwangeren, wie sie von der Liga gegen Epilepsie und der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft Ärzteschaft empfohlen empfohlen wird, wird, auch eine Kontrolle der Arzneistoffkonzentration beim Embryo möglich. Während der Schwangerschaft Schwangerschaft kann, kann,wie wiefür fürPhenyPhenytom und Phenobarbital beschrieben, für andere Antiepileptika noch nicht endgültig untersucht, die Serumkonzentration abfallen. Eine kompensatorische Dosiserhöhung wird man vom klinischen Bild abhängig machen, nicht aber automatisch vornehmen dürfen. Das

Neugeborene besitzt im Serum zunächst die gleiche Arzneistoffkonzentration wie die Mutter. Dennoch kann eine verminderte Serumeiweißbindung Serumeiweißbindung beim beim Kind Kind pharpharmakodynamisch zu stärkeren Effekten führen, als man man aufgrund der Wirkstoffkonzentration im Serum annehmen sollte. Dieser Hinweis gilt vor allem für Phenytoin und Diazepam. Im Gegensatz zum Erwachsenen kann das Neugeborene die Arzneistoffe zunächst nur langsam eliminièren. Erst nach Adaptation des Enzymsystems Enzymsystems beschleunigt beschleunigt sich sich die Metabolisiening Metabolisieriing und und nimmt nimmt die die renale renale Clearance Clearance zu. zu. Die verzögerte Clearance und Metabolisierung der Anti-

epileptika beim Neugeborenen kann bei zusätzlicher Brustmilchernährung Bedeutung gewinnen. Die Konzentration der Antiepileptika in der Muttermilch ist zwar im allgemeinen niedriger als im Serum, über die Muttermilch kann das Kind aber klinisch ins Gewicht fallende Arzneistoffdosen erhalten. erhalten. Wir Wir meinen, meinen, daß daß aufaufgrund der Literaturdaten in 500 ml Muttermilch etwa mengen vorliegen vorliegen können: können: 0,4-2,5 mg folgende Wirkstoff Wirkstoffmengen Phenytoin, 2,5-4,5 mg Phenobarbital, Phenobarbital, 33 mg mg Primidon, Primidon,

I1 mg mg Carbamazepin, Carbamazepin, 3,5 mg Valproinsäure, 20SO 20-50 mg

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Nr. 22, 1. 1. Juni Juni 1979, 1979,104. 104 Jg.

Reith, Schifer: ReitA, Schäfer:Antiepileptika Antiepileprikawàhrend währendSchwangerschaft Schwangerschaft und und Stilizeit Stillzeit

Ethosuximid, 25-40 .tg Diazepam oder oder 25-50 25SO ig Nitratg Diazepam zepam. Demnach sollte eine Anfaliskranke aufgrund ihrer antiepileptischen Medikation allein - von wenigen Ausnahmen abgesehen - auf das Stillen nicht verzichten müssen. Der ernährungsphysiologische Wert einer Brustmilchernährung ist dem potentiellen Risiko einer mit der

Muttermilch applizierten Pharmakamenge überzuordnen. Der Säugling wird allenfalls in den ersten Lebenstagen auf das Antiepileptikum reagieren, später wird das Pharmakon beim gestillten Kind schneller abgebaut, als es durch die Brustmilchernährung zugeführt wird. Durch das Stillen wird gleichzeitig für den Säugling eine ausschleichende Therapie betrieben, was im Hinblick auf ist. Auf die Gefahr eines Entzugssyndroms Entzugssyndroms wichtig wichtig ist. Nebenwirkungen beim gestillten Kind muß man allerdings bei der der Therapie Therapie mit mit Diazepam Diazepam und und solchen dings bei

Pharmaka achten, die eine nur ganz geringe Eiweißbindung besitzen, wie Ethosuximid und Bromide. Bromide sollten Säuglinge grundsätzlich nicht erhalten. Die Bestimmung der Plasmakonzentration Plasmakonzentration von von AntiAntiepileptika während Schwangerschaft und Stilizeit Stillzeit ist absolut indiziert und erlaubt schon jetzt eine erhebliche Risikominderung für Mutter und Kind. Freilich fehlen noch eine ganze Reihe pharmakokinetischer Daten für Stillzeit Antiepileptika während Schwangerschaft und Stilizeit oder liegen in so geringer Zahl vor, daß eine allgemeingültige Aussage noch nicht gestattet ist. Derzeit laufende prospektive Untersuchungen (1, 4, 54) dürften jedoch in absehbarer Zeit unsere heutigen Kenntnisse erheblich erweitern. Literatur

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Nr. 22, 1. Juni 1979, 1979, 104. 104. Jg. Jg.