[Anticonvulsant therapy for brain tumour-related epilepsy].

678

Übersicht

Antiepileptikabehandlung bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen Anticonvulsant Therapy for Brain Tumour-Related Epilepsy

Autoren

W. Fröscher1, T. Kirschstein2, J. Rösche3

Institute

1

3

Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg, Epilepsie-Zentrum Bodensee, Ravensburg-Weißenau Oscar-Langendorff-Institut für Physiologie, Universitätsmedizin Rostock Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

"

!

!

Das Lebenszeitrisiko von Patienten mit Hirntumoren für das Auftreten von fokalen epileptischen Anfällen wird mit 20 – 80 % angegeben. Beim derzeitigen Wissensstand unterscheidet sich die medikamentöse Behandlung Hirntumorbedingter fokaler Anfälle nicht von der Behandlung von Anfällen anderer Ätiologie. Die Auswahl der Antiepileptika richtet sich daher vor allem nach dem Nebenwirkungsspektrum und den pharmakokinetischen Interaktionen mit der Chemotherapie. Das in den deutschen Therapie-Leitlinien bei fokalen Anfällen als Mittel erster Wahl empfohlene Levetiracetam wird auch bei Hirntumor-bedingten Anfällen von zahlreichen Autoren als Mittel erster Wahl bezeichnet. Eine prophylaktische Antiepileptikagabe wird nach der derzeitigen Studienlage in der Regel abgelehnt. Nach einem ersten eindeutigen epileptischen Anfall sollte wegen des Rezidivrisikos in der Regel antiepileptisch behandelt werden.

The lifetime risk of patients with brain tumours to have focal epileptic seizures is 20 – 80 %. Based on current evidence the management of tumourrelated seizures does not differ substantially from that applied to epilepsies from other aetiologies. Therefore, the choice of an anticonvulsant is based, above all, on tolerability and pharmacokinetic interactions with chemotherapeutic drugs. Levetiracetam is recommended by many authors as first-line therapy in brain tumour-related epilepsy; this corresponds with the recommendation of the German guidelines on the treatment of focal seizures of any aetiology. Based on current evidence, the prophylactic prescription of longterm antiepileptic drugs in brain tumour patients who have not presented with seizures is not justified. Because of the high risk of recurrence, however, antiepileptic treatment should be strongly considered after a single brain tumour-related seizure.

Einleitung

Die Häufigkeit von epileptischen Anfällen bei den unterschiedlichen Hirntumoren ist verschieden. Patienten mit niedriggradigem Gliom wie einem Astrozytom I und II nach WHO oder einem Oligodendrogliom II nach WHO bekommen häufiger epileptische Anfälle als Patienten mit einem anaplastischen Gliom III nach WHO, einem Glioblas" Tab. 1). tom IV nach WHO oder Meningeomen (● Neben der Tumorart hängt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Anfällen auch von Faktoren wie der Lokalisation des Tumors ab. Bei den Tumoren, die mit Epilepsie einhergehen, handelt es sich überwiegend um supratentorielle, kortikale und kortexnahe Tumoren im Temporal-, Frontal- und Parietalbereich [5, 7, 15 – 19]. Weitere Faktoren mit Einfluss auf das Epilepsierisiko bei Hirntumoren sind die Größe des Tumors und die Größe des Resektionsdefekts, eine nur inkom-

● Hirntumor ● Antiepileptika ● Epilepsie " "

Key words

● brain tumours ● antiepileptic drugs ● epilepsy " " "

!

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1385475 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 678–690 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Walter Fröscher Epilepsie-Zentrum Bodensee Weingartshofer Str. 2 88214 Ravensburg-Weißenau [email protected]

Die durchschnittliche jährliche Inzidenz primärer maligner und nicht maligner Gehirn- und ZNSTumoren betrug in den USA in den Jahren 2006 – 2010 21,03 Neuerkrankungen auf 100 000 Einwohner (davon betrafen 9,8 % Hirnnerven, Rückenmark und Cauda equina) [1]. Nach einer anderen Angabe wird das Risiko, im Lauf des Lebens an einem Hirntumor zu erkranken, weltweit auf 0,7 % geschätzt; die Angaben zur Häufigkeit von Hirntumoren schwanken jedoch erheblich [2]. Der Gipfel der Hirntumorinzidenz liegt zwischen dem 30. und dem 60. Lebensjahr [3]. Das Lebenszeitrisiko von Patienten mit Hirntumoren für das Auftreten von epileptischen Anfällen wird mit 20 – 80 % angegeben [4].

Fröscher W et al. Antiepileptikabehandlung bei Hirntumor-bedingten … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 678–690

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2

Übersicht

Tumorart

Anfallshäufigkeit

Autoren

(in %) Astrozytom I und II

50 – 90

5–8

Glioblastoma multiforme, Gliome III und IV

(15–) 30 – 60

5, 6, 9

Glioneurale Langzeit-Epilepsie-assoziierte Tumoren (LEAT = long-term epilepsy-associated tumors): Dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren (DNET) Gangliogliome

80 – 100

6, 10

60 – 100

6, 11

Hirnmetastasen

10 – 50

6, 11 – 13

Meningeom

20 – 70

7, 8

Oligodendrogliom II

60 – 90

7, 8

primäres ZNS-Lymphom

10 – 20

7, 14

plette Tumorresektion, ein höheres Lebensalter, zusätzlich bestehende epileptogene zerebrale Veränderungen wie eine fokale kortikale Dysplasie oder eine Hippocampus-Sklerose („duale“ Pathologie), eine postoperativ erneute Tumorprogression und eine zerebrale Schädigung durch die Bestrahlung [2, 19 – 21]. Bei Patienten mit progressionsfreien niedriggradigen Gliomen, die trotz Antepileptika(AE)-Therapie noch mindestens einen Anfall im Jahr haben, ist die Lebensqualität im Vergleich zu anfallsfreien Tumorpatienten deutlich reduziert; sie unterscheidet sich nicht von derjenigen anderer Menschen mit aktiver Epilepsie, der keine zerebrale Raumforderung zugrunde liegt [22].

Methode !

Für die hier vorgelegte Übersicht wurden folgende Datenbanken von 1980 bis Mai 2014 nach den Suchbegriffen Hirntumoren und Epilepsie, brain tumors and epilepsy, Interaktionen zwischen Antiepileptika und Chemotherapie/Zytostatika bzw. Interactions between antiepileptic drugs and chemotherapeutic drugs durchsucht: Medline, Embase, Biosis, EBM Reviews, Psychinfo, Psyndex. Zusätzlich wurden Buchbeiträge und Kongress-Abstracts berücksichtigt.

Anfallstyp !

Bei den Hirntumor-bedingten Anfällen handelt es sich um fokale Anfälle [6, 23], nach der Nomenklatur von 1981 also um einfach fokale oder komplex fokale Anfälle mit sekundärer Generalisation zu tonisch-klonischen Anfällen. Nach der revidierten Terminologie von 2010 [24, 25] handelt es sich um fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins oder der Aufmerksamkeit, fokale Anfälle mit Einschränkung des Bewusstseins oder der Aufmerksamkeit und um fokale Anfälle mit Entwicklung zu einem bilateralen, konvulsiven Anfall. Der erste Anfall kann von der Symptomatik her fokal begrenzt oder generalisiert sein [26]. Während die Anfälle bei Erstmanifestation meist sekundär generalisiert sind, kommt es infolge von antiepileptischer Therapie und Tumorbehandlung in der Folge überwiegend zu fokalen Anfällen [5, 22]. Hirntumoren können auch zu einem konvulsiven oder nichtkonvulsiven Status epilepticus führen [7, 27, 28].

Pathogenese !

Für die Pharmakotherapie der tumorbedingten Epilepsie erhofft man sich von der Aufklärung der Pathogenese gezieltere antikonvulsive Therapiemöglichkeiten. Dazu bestehen zahlreiche Hypothesen, die genauen Zusammenhänge sind jedoch noch nicht ausreichend aufgeklärt. Wahrscheinlich ist eine tumorbedingte Epilepsie durch verschiedene Faktoren des Tumors und des tumorumgebenden Gewebes und durch zwischen beiden Komponenten bestehende Wechselwirkungen bedingt [7, 29 – 33]. Faktoren wie Histologie des Tumors, infiltratives oder komprimierendes Tumorwachstum beeinflussen sehr wahrscheinlich die Pathogenese. Der bislang am besten untersuchte Mechanismus zur Entstehung tumorbedingter Anfälle ist ein Anstieg von Glutamat im peritumoralen Gewebe, insbesondere weil das glutamaterge System auch bedeutsam in der Proliferation und Migration von Gliomen ist [7, 34 – 36]. Glutamat verlässt Astrozyten im Austausch mit Zystin, das für die Synthese von Glutathion, einem wichtigen Reduktionsäquivalent, benötigt wird [37]. Außerdem nehmen Astrozyten Glutamat aus der Umgebung auf, um eine Exzitotoxizität der umgebenden Nervenzellen zu verhindern. Studien der letzten Jahre an Tiermodellen von Gliomen, aber auch an humanem Gliomgewebe haben gezeigt, dass der Glutamat-Zystin-Austauscher (Protein Xc– ) hochreguliert und der Glutamat-Aufnahme-Transporter (EAAT2, exzitatorischer " Abb. 1) herunterreguliert ist Aminosäure-Transporter Typ 2) (● [32, 38, 39]. Trotz der zunächst viel versprechenden Ergebnisse eines Inhibitors von Protein Xc–, des Sulfasalazin, im Mausmodell [38] war der klinische Einsatz dieser Substanz eher enttäuschend [40]. Dennoch könnten antiglutamaterge Substanzen mit antikonvulsiver Wirkung wie Talampanel in der Behandlung von gliombedingten epileptischen Anfällen besondere Bedeutung erlangen, da sie das Überleben verlängern können [35, 41]. Eine verminderte Aktivität beziehungsweise Expression der Glutamin-Synthetase, die Glutamat und Ammoniak zu Glutamin umwandelt und deren Dysfunktion also zu erhöhten Glutamatkonzentrationen im Gewebe führen sollte, wurde wiederholt als assoziiert mit epileptischen Anfällen bei Patienten mit Glioblastom beschrieben [42, 43]. Die relativ hohe Inzidenz epileptischer Anfälle bei niedriggradigen Gliomen hängt möglicherweise mit der hohen Prävalenz von Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH1) zusammen, die bei höhergradigen Gliomen bzw. Glioblastomen nur selten gefunden wird. Mutationen der IDH1 führen zu einer vermehrten Synthese von 2-Hydroxyglutarat, das strukturelle Ähnlichkeiten zu Glutamat hat. Zwei Studien zeigten eine Assoziation von IDH1- Mutationen mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen [44, 45]. Als weiterer Mechanismus ist seit Langem eine gestörte GABAvermittelte Hemmung diskutiert worden. Durch eine gestörte Chlorid-Homöostase kann der normalerweise hemmende Transmitter GABA erregende Wirkungen haben und somit zur Über" Abb. 2). erregbarkeit von Nervenzellen beitragen [46 – 48] (● Grund für die gestörte Chlorid-Homöostase ist eine Hochregulation des Chlorid-Aufnahme-Transporters bei gleichzeitigem Verlust der Chlorid-Ausschleusung.



Tab. 1 Häufigkeit von epileptischen Anfällen bei verschiedenen primären Hirntumoren und Hirnmetastasen (in alphabetischer Reihenfolge).

679

Übersicht

Talampanel/ Perampanel Verzweigtkettige Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin)

Abbau im Zitratzyklus

AMPA-Rezeptor Na+

EAAT2

Gabapentin

BCAT1

Depolarisation Exzitotoxizität

IDH1 Isocitrat

α-KG

Glutamat

GS

Valproat

Glutamin

HDAc

Glutamat

Zystin

Zystin

x c– Glutathionsynthese Zonisamid

Gliazelle

Nervenzelle

Abb. 1 Steigerung der Glutamatfreisetzung bei Gliomen. Nach Aufnahme von verzweigtkettigen Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin) erfolgt zusammen mit α-Ketoglutarat (α-KG) die Verstoffwechselung mit Hilfe des Enzyms BCAT1 zu Glutamat, welches über den Glutamat-Zystin-Austauscher (Xc-) freigesetzt wird. Ein Teil des α-Ketoglutarats stammt aus der Reaktion der Isocitratdehydrogenase Typ 1 (IDH1), welche in niedriggradigen Gliomen häufig mutiert ist. Glutamat kann aus dem Extrazellulärraum über den Wiederaufnahme-Transporter EAAT2 entfernt und durch die Glutaminsynthetase (GS) zu Glutamin umgesetzt werden. Eine reduzierte Aktivität der Glutaminsynthetase wurde bei Patienten mit Gliom-assoziierter

Furosemid/ Bumetanid

Na+ K+ 2 CI–

NKCC1

KCC2

Epilepsie gefunden. Bei Gliomen wurden sowohl eine Hochregulation von BCAT1 und Xc- sowie ein Verlust von EAAT2 gefunden, wodurch es zu einer gesteigerten glialen Glutamatfreisetzung kommt. Gabapentin hemmt BCAT1 und ist hinsichtlich des Tumorwachstums als günstig zu bezeichnen, Zonisamid hingegen fördert Xc- und könnte somit die Tumorprogression begünstigen. Talampanel und Perampanel blockieren AMPA-Rezeptoren und bremsen so die Exzitotoxizität durch die gesteigerte Glutamatfreisetzung durch Gliomzellen. Valproat entfaltet durch die Hemmung der HistonDeacetylase (HDAc) ebenfalls einen von seiner antikonvulsiven Wirkung unabhängigen tumorhemmenden Effekt.

Na+ K+ 2 CI–

NKCC1

KCC2

K CI +

K CI

–

+

[CI–]i adulte Nervenzelle

a

CI–

GABAARezeptor

–

[CI–]i CI–

perinatale Nervenzelle

Hyperpolarisation

GABA

b

Depolarisation

GABAARezeptor

Abb. 2 Depolarisierende GABA-Wirkung durch gestörte Chlorid-Homöostase. a Im gesunden adulten Gehirn besitzen die Nervenzellen sehr viele Kalium-Chlorid-Kotransporter (KCC2), die Chlorid aus den Zellen schleusen, und nur sehr wenige Natrium-Kalium-2-Chlorid-Kotransporter (NKCC1), die Chlorid in die Zellen aufnehmen. Die Folge – eine niedrige intrazelluläre Chlorid-Konzentration – ist die Voraussetzung dafür, dass GABAA-Rezeptoren einen Chlorid-Einwärtsstrom und somit eine Hyperpolarisation verursachen. b Im perinatalen Gehirn exprimieren Nervenzellen sehr viele

Behandlung !

Allgemeine Behandlungsrichtlinien In der Behandlung von Hirntumoren mit und ohne symptomatische Epilepsie ist als erste Frage zu klären, in welchem Umfang der Tumor entfernt werden kann. Zur bestmöglichen Verhinderung eines Rezidivs oder eines Tumorwachstums stellt sich je nach Tumorart die Frage der Bestrahlung und der Chemotherapie. Eine möglichst vollständige Tumorresektion führt häufig zu Anfallsreduktion und je nach Tumorart zu vorübergehender

GABA

NKCC1- und nur sehr wenige KCC2-Transporter, sodass eine vergleichsweise hohe intrazelluläre Chlorid-Konzentration resultiert. Daraus resultiert eine depolarisierende GABA-Wirkung, die im perinatalen Hirngewebe physiologisch ist. Unter pathologischen Bedingungen (Malformationen, Gliome) kommt es jedoch ebenfalls zu einer Umkehrung der Expressionsverhältnisse zugunsten der NKCC1-Transporter mit Verlust der KCC2-Transporter und somit zu einer Übererregbarkeit der peritumoralen Nervenzellen.

oder dauerhafter Anfallsfreiheit [6, 10, 18, 20, 23, 31, 49 – 53]. Auch Radiotherapie [10, 23, 31, 54, 55] und Chemotherapie [4, 31, 56] können zur Anfallsreduktion führen. Spezielle Leitlinien für die Behandlung Hirntumor-bedingter Anfälle gibt es nicht [57, 58]. Die allgemeinen Richtlinien zur medikamentösen Behandlung fokaler Anfälle können auch bei tumorbedingten epileptischen Anfällen angewandt werden. Die deutschen Leitlinien geben an, dass bei erhöhter Epileptogenität bereits der erste Anfall zu einer medikamentösen Behandlungsempfehlung führen könne und dass bei fokalen Epilepsien La-



680

motrigin und Levetiracetam als „bevorzugte Mittel der ersten Wahl“ empfohlen würden [59]. Über die allgemeinen Leitlinien hinaus sind bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen die folgenden Gesichtspunkte besonders zu berücksichtigen:

Wirksamkeit der Antiepileptika bei Hirntumorbedingten epileptischen Anfällen In verschiedenen Übersichten wird angegeben, bei Hirntumorbedingten epileptischen Anfällen sei das Auftreten einer Pharmakoresistenz überdurchschnittlich hoch. Dies wird jedoch kontrovers beurteilt. Die Zahl der anfallsfrei gewordenen Patienten mit Hirntumor-bedingten Anfällen schwankt in verschiedenen Studien erheblich [51, 55, 57, 60 – 63]. Die Unsicherheit der Datenlage in vielen Fragen der antikonvulsiven Behandlung von Hirntumor-bedingten Epilepsien ergibt sich aus dem Fehlen großer prospektiver randomisierter Studien an homogenen Gruppen. Solche homogenen Gruppen sind bei der relativen Seltenheit und der biologischen Verschiedenheit der Hirntumoren nur schwierig zu erreichen. Die Bildung von Vergleichsgruppen wird dadurch erschwert, dass berücksichtigt werden muss, ob Patienten schon operiert, bestrahlt oder mit Chemotherapie behandelt wurden bzw. werden oder nicht. So stützen sich viele Aussagen auf kleine Gruppen von Patienten mit zum Teil sehr unterschiedlichen Gegebenheiten, insbesondere auch einer sehr kurzen Beobachtungszeit und einer unterschiedlichen Prognose des Tumorwachstums. Nach der derzeitigen Studienlage unterscheidet sich die Rangfolge der Wirksamkeit der AE bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen nicht von der Rangfolge bei epileptischen Anfällen aus anderer Ursache [51]. In einer größeren, retrospektiven Untersuchung an 147 Patienten ergab sich keine statistisch gesicherte Beziehung zwischen Tumorart (und Tumorlokalisation) und der Wirksamkeit einzelner AE [17]. Es gibt auch keine statistisch gesicherten Daten, die belegen würden, dass bestimmte AE – insbesondere neue AE – bei Hirntumor-bedingten Epilepsien antikonvulsiv wirksamer wären als andere AE [54, 63 – 68]. Die Auswahl der AE richtet sich daher vor allem nach dem Nebenwirkungsspektrum und dem Interaktionspotenzial. In vielen Studien wird über das Erreichen von Anfallsfreiheit oder eine wesentliche Anfallsreduktion bei Hirntumor-bedingten Epilepsien einschließlich Metastasen durch zahlreiche AE berichtet, und zwar in Mono- oder in Kombinationstherapie. Eine Auswahl neuerer Studien gibt die folgende Aufzählung (in alphabetischer Reihenfolge der Substanzen): ▶ Gabapentin (GBP) [69, 70], ▶ Lacosamid (LCM) [71 – 73], ▶ Lamotrigin (LTG) [74], ▶ Levetiracetam (LEV) [17, 66, 67, 69, 75 – 83], ▶ Oxcarbazepin (OXC) [84, 85], ▶ Phenytoin (PHT) [66, 67], ▶ Pregabalin (PGB) [82, 86, 87], ▶ Topiramat (TPM) [23, 88], ▶ Valproinsäure (VPA) [76, 89], ▶ Zomisamid (ZNS) [90]. Nach Reif et al. [91] ist LEV das bei Hirntumoren am häufigsten eingesetzte AE; es wird von zahlreichen Autoren als Medikament der ersten Wahl empfohlen [8, 11, 17, 51, 54, 55, 58, 61, 63, 68, 92 – 94]. Neben der guten antikonvulsiven Wirksamkeit werden die gute Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil mit dem Fehlen von Interaktionen, die Möglichkeit der schnellen Aufsätti-

gung und ein möglicher antitumoraler Effekt hervorgehoben [11, 23, 91, 95]. Zudem wirkte es sich in einer Studie förderlich auf das Verbalgedächtnis bei Patienten mit höhergradigen Gliomen aus [96]. Gegenüber LTG, das in den deutschen Leitlinien bei fokalen Anfällen ebenfalls als Mittel erster Wahl genannt wird [59], hat LEV die Vorteile der raschen Aufdosierbarkeit, der intravenösen Verabreichbarkeit, des Fehlens von Interaktionen und (im Laborexperiment) eines zusätzlichen antitumoralen Effekts [51, 91]. Außer LEV werden zahlreiche AE bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen als Mittel erster Wahl empfohlen (in alphabetischer Reihenfolge der Substanzen): ▶ Carbamazepin (CBZ) [10], ▶ GBP [51, 55], ▶ LCM [55] (nach Saria et al. [72] ist LCM bei Hirntumorbedingter Epilepsie wirksamer als LEV)], ▶ LTG [4, 10, 51, 55, 63], ▶ OXC [51, 55, 94], ▶ PGB [11, 55], ▶ TPM [4, 51, 55, 94], ▶ VPA [4, 51, 54, 63, 92, 94], ▶ ZNS [55]. Die antikonvulsiv gut wirksamen enzyminduzierenden AE CBZ, PHT und Phenobarbital/Primidon (PB/PRM) werden von verschiedenen Autoren nur als Mittel zweiter oder dritter Wahl empfohlen [23, 27, 55]. Die Gründe sind vor allem die Interaktionen mit der Chemotherapie (s. u.) und eine möglicherweise damit zusammenhängende kürzere Überlebenszeit in einer Studie bei Glioblastom-Patienten [97]. Auch bei Kindern mit B-ZellLymphomen kam es beim Einsatz von CBZ, PHT und PB zu vermehrten hämatologischen Rezidiven und ZNS-Manifestationen [98]. Wegen der Interaktionsmöglichkeiten wird auch vom Einsatz enzymhemmender AE wie VPA abgeraten [99]. Dabei muss jedoch im Einzelfall abgewogen werden, ob VPA nicht wegen seines antitumoralen Effekts gerade bevorzugt eingesetzt werden sollte. Eine Monotherapie wird bevorzugt; wenn sie nicht zum Erfolg führt, werden folgende Kombinationen ausdrücklich empfohlen: ▶ LTG + VPA [63] ▶ LEV + TPM [63] ▶ LEV + VPA [4, 8, 54, 63, 76, 100, 101] Bei der Kombination von LEV mit VPA werden die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombination und der tumorhemmende Effekt von VPA hervorgehoben [8]; van Breemen et al. [4, 100] berichten sogar, dass eine Kombination von LEV und VPA bei tumorbedingten epileptischen Anfällen nach ihrer Erfahrung wirksamer sei als LEV oder VPA in Monotherapie. Die tumorhemmende Wirkung ist bei der VPA am besten untersucht. Verschiedene retrospektive Untersuchungen bei Patienten mit einem Glioblastom, aber auch anderen malignen Hirntumoren zeigten eine Verlängerung der Überlebenszeit um mehrere Monate bei Patienten, die VPA erhielten [76, 89, 97, 102 – 106]. In der prospektiven, randomisierten Studie von Stupp et al. [107] waren Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom mit Radiotherapie allein oder mit Radiotherapie und Temozolomid behandelt worden. Weller et al. [89] analysierten retrospektiv den Einfluss der Antiepileptika auf die Überlebenszeit in dieser Studie. Bei den Patienten, die nur mit einer Radiotherapie behandelt worden waren, hatte VPA keinen Effekt auf die Überlebenszeit. Bei den Patienten, die eine Radiotherapie in Kombination mit Temozolomid erhielten, war die Überlebenszeit der zusätzlich mit VPA behandelten Patienten signifikant länger als bei den zusätzlich mit einem enzyminduzierenden Antiepileptikum be-


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Übersicht

Übersicht

handelten Patienten (die Überlebenszeit der mit VPA behandelten Patienten war auch länger als die Überlebenszeit der nicht mit einem AE behandelten Radio-Chemotherapie-Patienten, der Unterschied war aber nicht ganz signifikant). Als Ursache dieser antitumoralen Wirkung der VPA werden unterschiedliche Mechanismen diskutiert, so eine Blockierung des " Abb. 1) und eine dadurch bedingEnzyms Histon-Deacetylase (● te Sensibilisierung der Tumorzellen für die Radio-Chemotherapie [89, 106, 108, 109] oder eine durch VPA verminderte Temozolomid-Clearance [89]. Bei LEV wird in Laborexperimenten ein antitumoraler Effekt durch Sensibilisierung von Glioblastomzellen gegen Temozolomid postuliert [91, 110]. Auch bei dem noch nicht im Handel befindlichen AE Talampanel (TLP) wird ein tumorhemmender Effekt angenommen, und zwar über seine antiglutamaterge Wirkung. Bei analogem Wirkmechanismus dürfte " Abb. 1). ein ähnlich günstiges Profil für Perampanel bestehen (● Einschränkend muss gesagt werden, dass TLP seinen tumorhemmenden Effekt lediglich als Add-on zu Temozolomid und Strahlentherapie zeigte [41], während es im Fall eines Tumorrezidivs ohne begleitende Radiotherapie und Chemotherapie nicht zu einer Progressionsverzögerung führte [111]. Zu weiteren Antiepileptika fehlen klinische Daten, allerdings können aus theoretischen Überlegungen heraus durchaus Rationalen für einen Einsatz abgeleitet werden. Gabapentin blockiert " Abb. 1) und die Verzweigtketten-Aminotransferase 1 (BCAT1, ● bremst somit die Glutamatsynthese sowie -freisetzung aus Gliomzellen [112]. Auf den hemmenden Effekt von Sulfasalazin auf das Protein Xc– und eine somit potenziell tumorsuppressive Wirkung wurde bereits hingewiesen. Allerdings ist auch gezeigt worden, dass Zonisamid die Funktion dieses Transporters steigern kann, wodurch sich die Glutathionkonzentration in Astrozy" Abb. 1]. Dieser Effekt könnte die neuroprotektiten erhöht [36, ● ve Wirkung von Zonisamid erklären, ist aber mit Blick auf die ohnehin gesteigerte Glutamatfreisetzung aus Gliomzellen eher als ungünstig zu bezeichnen. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass GABA im Hirntumorgewebe erregende Wirkungen haben kann und somit prokonvulsive Effekte nicht ausgeschlossen sind " Abb. 2). (● Bei der Auswahl der AE müssen auch die parenterale Applizierbarkeit und die problemlose Gabe durch die Sonde berücksichtigt werden. Wie schon erwähnt, liegt einer der Vorteile von LEV gegenüber dem ebenfalls als Mittel der ersten Wahl geltenden LTG in der Möglichkeit zur Umstellung auf intravenöse Gabe. Die Möglichkeit zur Einnahme von Tabletten kann durch Operationen, Schluckstörungen oder das Auftreten eines Status epilepticus unterbrochen werden. Spezielle Leitlinien zur Behandlung eines Hirntumor-bedingten Status epilepticus liegen nicht vor. Die Akuttherapie des konvulsiven und nichtkonvulsiven Status epilepticus entspricht der Therapie des Status epilepticus allgemein. Dabei stellt der nichtkonvulsive Status epilepticus eher ein diagnostisches als ein therapeutisches Problem dar und wird wahrscheinlich zu selten erkannt [28, 113, 114]. Die Diskussion über den Einsatz enzyminduzierender AE bei Hirntumor-bedingten Epilepsien ist noch nicht abgeschlossen. In der prospektiven Studie von Jaeckle et al. [64] bei Glioblastompatienten waren die Überlebenszeit und die progressionsfreie Zeit größer, wenn die Patienten enzyminduzierende AE erhielten (die Vergleichsgruppe erhielt überwiegend kein AE). Dieses positive Ergebnis bei Einnahme von enzyminduzierenden AE oder das Fehlen eines Unterschieds zwischen den Ergebnissen mit enzyminduzierenden und nicht enzyminduzierenden AE ergab sich

auch in anderen Studien [51, 65]. Studien der Evidenzklasse I oder II, die einen klaren Vorteil nicht enzyminduzierender AE in der Behandlung tumorbedingter epileptischer Anfälle belegen würden, liegen noch nicht vor [68].

Pharmakoresistenz bei Hirntumor-bedingter Epilepsie Wie erwähnt, wird in verschiedenen Übersichten die häufigere Pharmakoresistenz bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen angegeben. Nach Vecht und van Breemen [33] haben 60 bis 70 % der Patienten mit Hirntumor-bedingter Epilepsie trotz AE-Gabe rezidivierende Anfälle. In einer kleinen Studie von Moots et al. [60] hatten 72 % der Patienten mit einem Glioblastom Anfälle trotz AE-Therapie. Wie unterschiedlich die Erfolgszahlen liegen, zeigt die Literaturauswertung von Rudà et al. [61]: Die Zahl der anfallsfrei gewordenen Patienten mit tumorbedingter Epilepsie lag zwischen 20 und 91 %. Bei Zusammenfassung aller Epilepsiepatienten wird die Pharmakoresistenz mit 8 – 40 % angegeben [115] mit den höheren Werten bei fokalen Anfällen [57]. Sehr häufig pharmakoresistent sind auch epileptische Anfälle als Folge von hypothalamischen Hamartomen [116] Als Ursache einer besonderen Pharmakoresistenz bei Hirntumorbedingter Epilepsie werden verschiedene Faktoren diskutiert [2, 19, 31, 54, 55, 63, 91, 95]: a) die Pathophysiologie Hirntumor-bedingter Anfälle b) die Folgen pharmakokinetischer Interaktionen c) eine erhöhte Expression von Multidrug-Transporter-Proteinen in Hirntumoren (z. B. in Glioblastomen) mit der Folge einer verminderten AE-Konzentration im ZNS („Transporter-Hypothese“) d) das Tumorwachstum e) die Auswirkungen der Chemotherapie (z. B. diffuse Leukoenzephalopathie nach intrathekaler Chemotherapie), Anfallssteigerung durch Zytostatika wie Ifosfamid und Methotrexat f) ein häufigeres Vorkommen von AE-Nebenwirkungen bei Patienten mit Hirntumor-bedingter Epilepsie g) veränderte Bindungsstellen für AE im Tumorgewebe und dem umgebenden Hirngewebe („Target-Hypothese“) h) eine veränderte Blut-Hirn-Schranke bei Hirnmetastasen i) Strahlenschäden des Gehirns (Radionekrose, zerebrale Ödeme, therapieinduzierte kortikale Atrophie) j) neurochirurgische Komplikationen wie ein postoperativer Hirnabszess oder eine Meningitis

Besonderheiten der Antiepileptikanebenwirkungen bei Hirntumor-bedingter Epilepsie Bei Patienten mit Hirntumor-bedingter Epilepsie wird über ein gehäuftes Auftreten von Nebenwirkungen mit älteren AE berichtet [51, 55, 63, 117, 118]. Als Ursache dafür werden verschiedene Faktoren angenommen wie die gleichzeitige Chemotherapie oder Radiotherapie, Effekte des Tumors selbst und psychiatrische Begleiterkrankungen, insbesondere eine Depression [63]. Reif et al. [91] weisen darauf hin, dass durch die Auswirkungen des Tumors und der tumorspezifischen Therapien eine gewisse Vorschädigung des Gehirns entstehe, die eine höhere Empfindlichkeit für zentralnervöse Nebenwirkungen erwarten lasse. Exantheme durch AE sollen bei Hirntumor-bedingter Epilepsie etwa doppelt so häufig vorkommen wie sonst bei Epilepsiepatienten [60, 118], wobei ausdrücklich die älteren, enzyminduzierenden AE CBZ, PHT und PB als Auslöser genannt werden. Auch bei dem etwas schwächer enzyminduzierend wirksamen OXC wird über ein gehäuftes Auftreten von zum Teil schweren Exanthemen berichtet, wenn es gleichzeitig mit einer Radiotherapie



682

eingesetzt wird [85]; diese Mitteilung stützt sich nur auf eine kleine Patientenzahl. Bei VPA wird bei gleichzeitiger Gabe einer Chemotherapie (z. B. mit Temozolomid, Nitrosoharnstoffen, Cisplatin, Etoposid) eine erhöhte Hämatotoxizität mit Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet [54, 55, 89, 97, 119]. Das vermehrte Auftreten von hämatotoxischen Nebenwirkungen unter VPA wird auf die Hemmung der Zytostatika abbauenden Enzyme zurückgeführt [89, 120, 121]. So hemmt VPA den Metabolismus von Nitrosoharnstoffen und Etoposid und kann dadurch zu erhöhter Toxizität der Chemotherapie führen [121]. Die vermehrte Hämatotoxizität der Kombination VPA/Temozolomid wird ebenfalls auf eine Enzyminhibition mit verminderter Clearance und entsprechend erhöhter Serumkonzentration des Zytostatikums zurückgeführt [89]; wie oben erwähnt ist dieser Mechanismus andererseits die mögliche Ursache einer verlängerten Überlebenszeit unter dieser Kombination [89]. Als Problem der VPA wird auch eine Erhöhung des perioperativen Blutungsrisikos gesehen [4, 31, 51, 89, 122, 123]. Wegen vermehrter Leukopenien auch durch CBZ und PHT und wegen deren kognitiver Nebenwirkungen rät Schlegel [120] vom Einsatz dieser AE bei Hirntumor-bedingter Epilepsie ab. Bei Tumoren mit kurzer Überlebenszeit steht bei der Auswahl eines AE (bei ähnlicher Wirksamkeit) die akute Verträglichkeit ganz im Vordergrund, Langzeitnebenwirkungen wie eine Osteopathia antiepileptica oder Bindegewebsveränderungen spielen als Auswahlkriterium kaum eine Rolle. Nebenwirkungen von AE sind nicht immer negativ. Manche Beschwerden von Tumorpatienten können durch AE gebessert werden, so z. B. der Brechreiz durch LEV, der neuropathische Schmerz durch GBP oder PGB. Durch VPA und LTG kann eine Stimmungsstabilisierung erreicht werden [27].

Interaktionen von Antiepileptika und der onkologischen Chemotherapie Über pharmakodynamische Interaktionen zwischen AE und Zytostatika liegen nur wenige Informationen vor [121]. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen AE und der onkologischen Chemotherapie können zu einer unzuverlässigen Dosierung beider Substanzgruppen führen. Die Folge kann eine unzureichende Behandlung des Tumors, eine verminderte Anfallskontrolle oder eine verstärkte Toxizität durch eine erhöhte Serumkonzentration von AE oder Chemotherapeutika sein [124]. Besonders hervorgehoben wird die Auswirkung von enzyminduzierenden AE (CBZ, PB/PRM, PHT, weniger ausgeprägt auch OXC, TPM und Felbamat (FBM)) [125] mit einer Erniedrigung der Serumkonzentration vieler Chemotherapeutika und von Kortikosteroiden. Der damit einhergehende klinische Effekt stellte sich in verschiedenen Studien unterschiedlich dar: Oberndorfer et al. [97] fanden in der schon erwähnten retrospektiven Studie bei Glioblastompatienten, die neben einer Chemotherapie (meistens Lomustin = CCNU = Nitrosoharnstoff-Verbindung) ein enzyminduzierendes AE (meistens CBZ) erhielten, eine signifikant kürzere Überlebenszeit als bei den Patienten, die nicht enzyminduzierende AE (überwiegend VPA) erhielten. Dabei blieb offen, ob die enzyminduzierenden AE zu einer Verkürzung oder die enzymhemmenden AE zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt hatten. " Tab. 2, 3 sind die pharmakokinetischen InterIn den folgenden ● aktionen wichtiger Chemotherapeutika mit AE zusammengestellt (weitere Nachschlagmöglichkeiten: [130 – 134] und kostenpflichtige Angebote im Internet wie PSIAConline oder MediQ). In den Tabellen sind Substanzen mit unterschiedlichen Mechanis-

men zusammengefasst. Bei der Literatur sind sowohl Originalarbeiten als auch wichtige Übersichten berücksichtigt. Bei gleichzeitiger Verabreichung mancher Medikamente kann es sowohl zur Erhöhung als auch zur Erniedrigung der Serumkonzentration einer oder auch beider interagierenden Substanzen kommen; die Serumkonzentration kann aber auch konstant bleiben. Dies gilt z. B. für PHT und Dexamethason. Wenn Substanzen über das gleiche Enzymsystem metabolisiert werden, kann es über die Enzyminduktion zur Erniedrigung der Serumkonzentration kommen, über eine kompetitive Hemmung zur Erhöhung [58, 121, 128]. Der Evidenzgrad für die in der Tabelle angegebenen Interaktionen ist unterschiedlich, das Ausmaß der Interaktion ebenfalls. Viele Beobachtungen basieren nur auf Tierexperimenten oder auf Einzelfallbeobachtungen [51, 121, 128]. Folgende AE verursachen nach derzeitigem Wissensstand keine quantitativ bedeutsamen Interaktionen mit Nicht-AE: GBP, LCM, LEV, PGB, Retigabin (RTG: in Deutschland zur Zeit nicht im Handel), Stiripentol (STP), Tiagabin (TGB), Vigabatrin (VGB) [72, 130]. LTG induziert zwar nicht die Cytochrom-P450-Enzyme, ist jedoch ein schwacher Induktor der UDP-Glucuronyltransferase [125]. Die Serumkonzentration von LCM und LTG ist durch andere Substanzen beeinflussbar: Die LTG-Serumkonzentration wird durch enzyminduzierende AE erniedrigt, durch VPA erhöht [128], die LCM-Serumkonzentration kann durch starke Enzyminduktoren vermindert werden [137, 138].

Besonderheiten des Behandlungsbeginns Die allgemeinen Empfehlungen der Leitlinien zur Anfallsbehandlung besagen, dass eine medikamentöse Therapie nach dem ersten Anfall begonnen werden kann, nach mehreren Anfällen begonnen werden sollte [59]. Bei Hirntumor-bedingten Epilepsien sowohl im Erwachsenen- als im Kindesalter wird wegen der hohen Rezidivgefahr die Einleitung einer Pharmakotherapie nach dem ersten Anfall empfohlen [7, 11, 51, 139]. Das Rezidivrisiko nach einem ersten Anfall ist bei Patienten mit einer morphologischen Hirnläsion deutlich höher als bei Patienten ohne eine Hirnläsion. Durch eine Behandlungseinleitung schon nach dem ersten Anfall kann das Rezidivrisiko vermindert werden [51, 140].

Prophylaktische Antiepileptikagabe Die routinemäßige prophylaktische AE-Gabe bei bisher anfallsfreien Patienten mit Hirntumoren wird kontrovers beurteilt, eine Evidenz für den Vorteil einer prophylaktischen AE-Gabe gibt es weder im Kindes- noch im Erwachsenenalter und weder bei primären Hirntumoren noch bei Hirnmetastasen. Dementsprechend wird in der Literatur auch im Hinblick auf die Nebenwirkungen der AE eine prophylaktische AE-Gabe mehrheitlich abgelehnt [19, 141, 142]; dies gilt auch für Patienten nach erfolgter Hirnoperation [51, 54, 91, 141, 143]. Die von der American Academy of Neurology im Jahre 2000 durchgeführte Literaturanalyse [141] gelangt zu der Empfehlung, als Behandlungsstandard eine prophylaktische AE-Gabe bei Patienten mit neu diagnostizierten Hirntumoren nicht routinemäßig durchzuführen, und zwar wegen mangelnder Wirksamkeit und der möglichen AE-Nebenwirkungen. Ferner wurde empfohlen, prophylaktisch verabreichte AE bei bisher anfallsfreien Patienten nach der ersten postoperativen Woche auszuschleichen. Die diesen Empfehlungen zugrunde liegenden Studien wurden ganz überwiegend mit Phenobarbital und/oder Phenytoin durchgeführt Nach einer aktuellen Analyse von sechs zwischen 1996 und 2011 publizierten Metaanalysen sind die im Jahre 2000 gemachten Empfehlungen weiterhin gültig [144].


683


Übersicht

Übersicht

Beeinflusste Substanzen

Veränderung der Serum-

Einwirkendes

(in alphabetischer Reihenfolge)

konzentration der beein-

Antiepileptikum

Literatur

9-aminocamptothecin

↓

EIA

131

Bevacizumab

–

EIA

132

Bortezomib

↓

EIA

63

Busulfan

↓

Phenytoin

95

–/↓

Carbamazepin, Phenobarbital

95

Carmustin

↓

EIA

63

Cediranib

↓

EIA

Cisplatin

↑

Valproinsäure

Cytarabin

–

EIA

Dexamethason

↓/(↑)

Phenytoin

121 121

flussten Substanz

55 133 98

↓

Phenobarbital

Docetaxel

↓

EIA

63

Doxorubicin

↓

EIA

63

Enzastaurin

↓

EIA

54

Erlotinib

↓

EIA

63

Etoposid

↓

EIA

63, 134

↑

Valproinsäure

Everolimus

↓

EIA

51

Fotemustin

↓

EIA

63

Gefitinib

↓

EIA

63

Ifosfamid

↓

EIA

63

Imatinib

↓

EIA

63

Irinotecan

↓

EIA

63

Lomustin (= CCNU)

↓

EIA

63

Methotrexat

↓

EIA

(Methotrexat im Liquor)

↑

Carbamazepin, Phenobarbital

Nimustin

↓

EIA

63

Paclitaxel

↓

EIA

63

Pemetrexed

↓

EIA

63

Prednison

↓

Phenobarbital, Phenytoin

99

121

63 132

–

EIA

↓

Phenobarbital

95

SN-38 (aktiver Metabolit von Irinotecan)

↑ (Glukuronidierung des Metaboliten gehemmt)

Valproinsäure

131

Sorafenib

↓

EIA

63

Tamoxifen

–

Carbamazepin, Phenytoin

95

↓

Phenobarbital

95

–

Carbamazepin, EIA, Phenobarbital, Phenytoin

63, 132

(↑) (Clearance um 5 % durch Valproinsäure reduziert)

Valproinsäure

63

Temsirolimus

↓

EIA

63

Teniposid

↓

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

95

Thiotepa

↓

EIA

63

Tipifarnib

↓

EIA

131

Topotecan

↓

EIA

63

Valtinib

↓

EIA

54

Vemurafenib

↓

EIA

63

Vincristin

↓

Carbamazepin, EIA, Phenytoin

63, 135

Vinorelbin

↓

EIA

63

Zyklophosphamid

↓

EIA

63

Procarbazepin

Temozolomid

Tab. 2 Beeinflussung der Serumkonzentration von Zytostatika und Kortikosteroiden durch Antiepileptika.

132

EIA = enzyminduzierende Antiepileptika, ↑ = Erhöhung der Serumkonzentration, ↓ = Erniedrigung der Serumkonzentration, – = keine Änderung der Serumkonzentration, Angabe in Klammern: Beeinflussung schwach oder unsicher



684

Übersicht

Beeinflusstes

Veränderung der Serumkonzentra-

Einwirkendes

Antiepileptikum

tion des Antiepileptikums

Chemotherapeutikum

Carbamazepin

↓

Cisplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vincristin

Phenytoin

↓

Bleomycin

↓

Carboplatin

128

↓

Carmustin

131

↓

Cisplatin

↓/(↑)

Corticosteroide

↓

Dacarbazin

128

↓/↑

Dexamethason

128

↓

Doxorubicin

↑

Erlotinib

↓

Etoposid

↑

Fluorouracil

↓

Methotrexat

↓

Nitrosoharnstoffe

128

↑

Tamoxifen

121

↑

Tegafur

↓

Vinblastin

4, 23

Tab. 3 Beeinflussung der Serumkonzentration von Antiepileptika durch Zytostatika und Corticosteroide

128

4 121

4 136 54 121 23

57 128

↓

Vincristin

4

↓/↑

Cisplatin

4, 57

↓

Doxorubicin

4

↓

Methotrexat

↑

Nitrosoharnstoffe

4 57

↑ = Erhöhung der Serumkonzentration, ↓ = Erniedrigung der Serumkonzentration, – = keine Änderung der Serumkonzentration, Angabe in Klammern: Beeinflussung schwach oder unsicher

Tumorprognose und Dauer der antikonvulsiven Behandlung Bei der Auswahl der AE und der Entscheidung über die Dauer der Behandlung muss die Prognose der Tumoren mitberücksichtigt werden. Bei einem benignen Tumor des WHO-Grades I wie dem typischen dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumor oder dem Gangliogliom besteht Aussicht auf Heilung durch Tumorresektion; die Mehrzahl der Patienten, bei denen der Tumor und die eventuell angrenzende epileptogene Läsion reseziert wurden, wird langfristig anfallsfrei [20, 30, 145 – 148]. Patienten mit einem Hirntumor des WHO-Grades II überleben im Regelfall länger als fünf Jahre, bei einem WHO-Grad III überleben die Patienten im Regelfall zwei bis drei Jahre [149]. Die Prognose von Patienten mit WHO-Grad-IV-Tumoren hängt sehr von der Verfügbarkeit wirksamer Behandlungsmöglichkeiten ab; beim Glioblastom beträgt die mittlere Überlebenszeit 8 bis 18 Monate [2, 55]. Bei Hirnmetastasen beträgt die mittlere Überlebenszeit 6 bis 12 Monate [142]. Wegen der unterschiedlichen Prognose der Grundkrankheit und wegen des Fehlens von Untersuchungen an großen, homogenen Gruppen, lässt sich die Behandlungsdauer bei Tumor-bedingter Epilepsie nicht schematisieren. Bei Tumoren mit kürzerer Überlebenszeit wie dem Glioblastom ist eher eine Dauertherapie angezeigt [4, 10, 120]. Dafür spricht im Fall maligner Gliome auch die Beobachtung von Moots et al. [60]: Bei keinem von 29 Patienten mit Glioblastom oder anaplastischem Astrozytom, bei denen ein Anfall am Beginn der Erkrankung bestanden hatte, wurde unter AE-Behandlung Anfallsfreiheit bis zum Tode erreicht. Bei erfolgreich operierten Hirnmetastasen empfehlen allerdings manche Autoren, bei anfallsfrei gewordenen Patienten nach (frühestens) drei bis sechs Monaten die AE auszuschleichen [11]. Bei Aussicht auf Heilung mit Anfallsfreiheit durch die Tumorresektion kann wie bei nicht tumorbedingten Epilepsien ein Abset-

zen der AE nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit erwogen werden [139]. In der retrospektiven Untersuchung von Luyken et al. [20] konnten bei 40 % der Patienten mit langzeitepilepsieassoziierten Tumoren (LEAT, „Epileptome“ [150]) die AE abgesetzt werden. Bei Hirntumoren im Kindesalter ist es nach Wells et al. [139] üblich, bei Patienten mit präoperativen Anfällen drei Monate nach Tumorresektion die AE abzusetzen, wenn postoperativ keine Anfälle mehr auftraten und der Verlauf unkompliziert war. Bei Kindern, die postoperativ zunächst weiterhin Anfälle haben, könne nach Erreichen einer zweijährigen Anfallsfreiheit ein Absetzversuch gemacht werden [139]. Nach den deutschen Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie [59] ist der Versuch des Ausschleichens der antikonvulsiven Medikation spätestens drei Monate nach Operation eines Glioms zu empfehlen, vorausgesetzt, dass postoperativ kein Krampfanfall auftrat. Dabei wird jedoch ausdrücklich betont, dass der Einsatz von AE nach der Operation eines Glioms national und international so unterschiedlich gehandhabt werde, dass nur grobe Empfehlungen skizziert werden könnten. Solche allgemeinen Empfehlungen müssen im Einzelfall differenziert werden nach dem Rezidivrisiko, das im Mittel relativ hoch ist [139]. Reif et al. [91] geben das Anfallsrezidivrisiko nach erfolgreichen epilepsiechirurgischen Eingriffen und darauf folgendem Absetzen der AE mit bis zu 30 % an. Risikofaktoren für ein Anfallsrezidiv sind ein Tumorrezidiv, wiederholte Tumorresektionen, eine inkomplette Tumorresektion, eine Ganzhirnbestrahlung und eine temporale Tumorlokalisation [139, 151]. Vor einer Reduktion der AE sollte ein Tumorprogress durch eine differenzierte Kernspintomografie ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf Progredienz eines Tumors sollten bei anfallsfrei gewordenen Patienten die AE nicht reduziert werden, das gilt insbesondere auch im Hinblick auf die Fahrerlaubnis.



Valproinsäure

Literatur

685

Übersicht

Vereinzelt wird empfohlen, bei der Dosisreduktion das EEG als Entscheidungskriterium zu Hilfe zu nehmen [120]. In der Studie von Kahn und Onar [151] bei Kindern korrelierte das Auftreten von Spikes oder Slow-Waves im EEG vor dem Absetzen nicht mit dem Wiederauftreten von Anfällen. Der Stellenwert des konventionellen EEG bei Hirntumoren gilt als begrenzt, die Vorhersage von Anfällen durch Nachweis epileptiformer Entladungen ist nicht zuverlässig möglich [7]. Werden im Zusammenhang mit Herdbefunden im EEG fokale epileptische Entladungen registriert, so ist die Anfallswahrscheinlichkeit zwar groß, finden sich keine entsprechenden Befunde, so schließt dies aber Anfälle keineswegs aus [152]. Der Einsatz einer automatischen EEG-SignalAnalyse könnte hier eine Verbesserung bringen [153]. Angaben zur Geschwindigkeit des Absetzens werden nur wenige gemacht. In der Studie von Khan und Onar [151] bei tumorbedingter Epilepsie im Kindesalter erfolgte das Absetzen in einem Zeitraum von 6 bis 8 Wochen. Bedeutsam bei der Abwägung des Für und Wider beim Absetzen ist die Frage, ob im Fall eines Rezidivs wieder Anfallsfreiheit erreicht werden kann. In der Studie von Khan und Onar [151] war Anfallskontrolle bei regelmäßiger Einnahme der AE bei allen 15 von einem Rezidiv betroffenen Kindern wieder erreichbar. Die Literaturanalyse von Schmidt und Löscher [154] ergab bei Epilepsie allgemein deutlich ungünstigere Resultate: Etwa 20 % der Patienten wurden nicht mehr anfallsfrei; prognostisch ungünstig waren fokale Anfälle bei symptomatischer Epilepsie.

len Prednison und Prednisolon allerdings zur Manifestation einer latenten Epilepsie führen können [162]. Eine neue Form der medikamentösen Tumorbehandlung mit deutlich anfallsreduzierender Wirkung ist die Behandlung der subependymalen Riesenzell-Astrozytome bei tuberöser Hirnsklerose mit Sirolimus oder dessen Derivat Everolimus. Die mTOR-Hemmer (mTOR = mammalian target of Rapamycin) Sirolimus und Everolimus hemmen das Wachstum dieser Tumoren [163 – 166]. Everolimus führte bei über 50 % der Behandelten zu einer Anfallsreduktion; ausnahmsweise nimmt auch unter der Behandlung mit Everolimus die Anfallshäufigkeit zu [166]. – Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Everolimus und enzyminduzierenden Antiepileptika sind noch nicht untersucht; es wird eine Verminderung der Serumkonzentration von Everolimus durch diese Antiepileptika erwartet [168]. Die Möglichkeit einer Anfallszunahme wird bei folgenden Zytostatika berichtet: ▶ selten (0 – 5 %) bei 5-Fluorouracil, Cisplatin, Vincristin ▶ gelegentlich (5 – 15 %) bei Methotrexat und Cytarabin [168] Weitere Angaben zur Möglichkeit einer Anfallssteigerung durch Zytostatika liegen vor bei Ifosfamid [164], L-Asparaginase, Etoposid, Interleukin-2, Busulfan, BCNU, Carboplatin, Cytosin-Arabinosid [99, 169], Bevacizumab, Interferon-Alpha, Zyklophosphamid, Anthrazyklinen, Nitrosoharnstoffen [27]. Im Fall einer Anfallszunahme unter der Behandlung muss differentialdiagnostisch eine Tumorprogredienz bzw. ein Rezidiv ausgeschlossen werden.

Beeinflussung der Anfallshäufigkeit durch Operation, Radiotherapie und Chemotherapie

Diskussion

Bei der Beurteilung der Wirksamkeit der AE-Behandlung müssen auch die Einflüsse von Operation, Radiotherapie und Chemotherapie einbezogen werden. Tumoren, die mit einer Epilepsie symptomatisch werden, sollten in aller Regel operiert werden; die operative Resektion eines Gehirntumors kann die Anfallssituation eines betroffenen Patienten erheblich verbessern. Die erfolgreiche operative Behandlung therapieresistenter Anfälle setzt voraus, dass neben der Resektion des Tumors auch das epileptogene Areal entfernt wird [19, 155]. Die Radiotherapie führt in Abhängigkeit von der Reduktion der Tumormasse in der Regel zu einer Reduktion der Anfallsfrequenz [14, 31]. Eine Anfallszunahme kann die Folge von Radionekrose, peritumoralen zerebralen Ödemen und therapieinduzierten kortikalen Atrophien sein [14, 155]. Nach radiochirurgischer Behandlung von Metastasen, den wahrscheinlich häufigsten Hirntumoren [2, 9, 156], wird das Neuauftreten von Anfällen als häufigste Komplikation beschrieben [19]. In der Behandlung der häufigsten primären Hirntumoren, der zerebralen Gliome und der Hirnmetastasen, hat die Chemotherapie einen hohen Stellenwert; sie gehört zur Standardtherapie der Glioblastome und der primären ZNS-Lymphome [156, 157]. Die Chemotherapie von Tumoren kann zu einer deutlichen Reduktion der Anfallshäufigkeit führen, wobei angenommen wird, dass dies wie auch im Fall der Radiotherapie auf eine Reduktion der Tumorgröße zurückzuführen ist [57]. Neben der Anfallsreduktion durch direkte Antitumorwirkung wird ein davon unabhängiger antikonvulsiver Effekt diskutiert [158]. Besonders Temozolomid hatte in verschiedenen Studien eine signifikante antikonvulsive Wirkung [57, 158 – 161]. Auch die Kombination von Procarbazin, Vincristin und CCNU (Lomustin; PCV-Schema) kann zu einer deutlichen Anfallsreduktion führen [31]. Auch eine erfolgreiche Hirnödembehandlung mit Glukokortikoiden führt zu einer Abnahme des Anfallsrisikos [91]. Im Einzelfall sol-

!

Spezielle, insbesondere evidenzbasierte Leitlinien für die Behandlung von Hirntumor-bedingten Anfällen liegen nicht vor [58, 68, 93]. Abweichend von den allgemeinen Leitlinien [58] wird bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen LEV jedoch gegenüber LTG bevorzugt eingesetzt. LEV wird von zahlreichen Autoren als AE der ersten Wahl bei dieser Indikation empfohlen [8, 11, 17, 51, 54, 55, 58, 61, 63, 68, 92 – 94]. Die Bevorzugung von LEV gegenüber LTG ergibt sich aufgrund der rascheren Aufdosierbarkeit von LEV, der Möglichkeit zur intravenösen Verabreichung und der fehlenden Interaktionen [8, 63]. LTG wird durch enzyminduzierende AE erniedrigt, durch VPA erhöht; eine Reihe weiterer Interaktionen ist beschrieben [128, 130]. Ein antitumoraler Effekt, der als weiterer möglicher Vorteil von LEV angeführt wird [91], kann bisher nur aufgrund von Laborexperimenten angenommen werden [51, 110]. Bei VPA hingegen liegen dazu klinische Ergebnisse vor. Sie zeigten in einer Reihe von Untersuchungen einen antitumoralen Effekt mit einer Verlängerung der Überlebenszeit um mehrere Monate bei verschiedenen malignen Hirntumoren [76, 89, 97, 102, 103]. Der Einsatz von VPA als bevorzugtes AE bei Hirntumor-bedingten Epilepsien wird jedoch eingeschränkt durch eine erhöhte Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von VPA und verschiedenen Zytostatika wie z. B. Temozolomid, Nitrosoharnstoffen und Cisplatin [54, 55, 97, 119]. Die Diskussion über den Einsatz enzyminduzierender AE (insbesondere CBZ, PHT und PB) ist bei der derzeit noch unzureichenden Studienlage noch nicht abgeschlossen. Wegen der Möglichkeit der Erniedrigung der Serumkonzentration vieler Zytostatika durch diese AE und wegen einer möglicherweise damit zusammenhängenden kürzeren Überlebenszeit in einer Studie bei Glioblastompatienten [97] werden sie von verschiedenen Autoren nur als Mittel zweiter oder dritter Wahl gesehen. Wenn die Verabreichung eines enzyminduzierenden AE zur Diskussion steht,



686

Übersicht

Tumorrezidiv berücksichtigt werden, dass manche Zytostatika, die Radiotherapie und im Einzelfall auch Corticosteroide zu einer Anfallszunahme führen können. Für die Zukunft der Pharmakotherapie Hirntumor-bedingter Epilepsien erhofft man sich die Entwicklung gezielter Therapiemöglichkeiten durch Aufklärung der Pathogenese Hirntumor-bedingter Anfälle.

Take Home Message Als Mittel erster Wahl kommt bei Hirntumor-bedingten epileptischen Anfällen vor allem Levetiracetam in Betracht; es führt nicht zu pharmakokinetischen Interaktionen mit Zytostatika. In der Regel sollte man nach einem ersten, gesicherten Hirntumor-bedingten epileptischen Anfall behandeln. Die Wirksamkeit einer prophylaktischen Antiepileptikagabe vor einem ersten Anfall ist nicht gesichert.

Danksagung !

Wir danken Frau Ernestine Stösser-Jost (Universität Ulm, Kommunikations- und Informationszentrum, Abt. Infosysteme), Frau Kornelia Herudek und Herrn Karl-Heinz Löffler, Akademische Bibliothek in Weißenau, für ihre wertvolle Unterstützung bei der Literaturerfassung. Interessenkonflikt: W. Fröscher und T. Kirschstein geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. J. Rösche war als Berater für Eisai GmbH tätig, erhielt Vortragshonorare von Eisai GmbH und GlaxoSmithKline GmbH und Reisekostenunterstützung von Eisai GmbH und UCB Pharma GmbH sowie Forschungsgelder für Investigator Initiated Trial von Pfizer GmbH.

Literatur 01 Ostrom QT, Gittleman H, Farah P et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006–2010. Neuro Oncol 2013; 15 (Suppl 2): ii1 – ii56. DOI: 10.1093/neuonc/not151 Erratum in: Neuro Oncol. 2014; 16:760 02 Paulus W, Hasselblatt M. Tumoren. In: Klöppel G, Kreipe HH, Remmele W Hrsg. Pathologie, Bd. Neuropathologie. 3. Aufl. Berlin – Heidelberg: Springer; 2012: 481 – 549 03 Böker DK, Solymosi L. Röntgen und andere bildgebende Verfahren. In: Fröscher W, Vassella F, Hrsg. Die Epilepsien. 1.Aufl. Berlin – New York: De Gruyter; 1994: 402 – 437 04 Van Breemen MSM, Wilms EB, Vecht ChJ. Epilepsy in patients with brain tumors: epidemiology, mechanism and management. Lancet Neurol 2007; 6: 421 – 430 05 Hildebrand J, Lecaille C, Perennes J et al. Epileptic seizures during follow-up of patients treated for primary brain tumors. Neurology 2005; 65: 212 – 215 06 Kerkhof M, Vecht ChJ. Seizure characteristics and prognostic factors of gliomas. Epilepsia 2013; 54 (Suppl 9): 12 – 17 07 Krämer G. Tumorbedingte epileptische Anfälle bei Erwachsenen. Epilepsieblätter 1999; 12: 2 – 6 08 Vecht CJ, Wilms EB. Seizures in low- and high-grade gliomas: current management and future outlook. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 663 – 669 09 De Angelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001; 344: 114 – 123 10 Brogna Ch, Robles G, Duffau H. Brain tumors and epilepsy. Expert Rev Neurother 2008; 8: 941 – 955 11 Rossetti AO, Stupp R. Epilepsy in brain tumor patients. Curr Opin Neurol 2010; 23: 603 – 609 12 Liu XY, Wang XF. Brain-tumor related epilepsy: review of the literature. Cancer Therapy 2012; 8: 130 – 138



sollte berücksichtigt werden, dass nicht mit allen Zytostatika Interaktionen bestehen; so wird das wichtige Zytostatikum Temozolomid nicht beeinflusst [63, 132]. Die Häufigkeit einer Pharmakoresistenz bei Hirntumor-bedingter Epilepsie wird kontrovers beurteilt. Häufig wird eine erhöhte Pharmakoresistenz betont. Studienergebnisse dazu mit hohem Evidenzgrad fehlen. Als eine der Ursachen einer erhöhten Pharmakoresistenz bei Hirntumor-bedingter Epilepsie wird ein häufigeres Vorkommen von Nebenwirkungen, vor allem bei älteren AE, bei diesen Patienten angenommen. Enzyminduzierende AE sollen bei Hirntumor-bedingter Epilepsie häufiger zu Exanthemen führen als im Regelfall [61, 122]. Zu berücksichtigen ist auch die Möglichkeit der Verstärkung der hämatotoxischen Nebenwirkungen der Zytostatika durch die älteren AE CBZ und PHT [120] und, wie schon erwähnt, VPA. Sowohl hinsichtlich der Exanthemverursachung als auch der Hämatotoxizität ist das Nebenwirkungsprofil des bevorzugt eingesetzten LEV günstig. Für den bevorzugten Einsatz von LEV spricht, wie erwähnt, auch das günstige Interaktionspotenzial. Das Interaktionsproblem darf allerdings nicht so überbewertet werden, dass bei einer Pharmakoresistenz gegen interaktionsfreie Antiepileptika auf den Einsatz eines antikonvulsiv eventuell gut wirksamen enzyminduzierenden Antiepileptikums wie CBZ verzichtet wird. Wenn pharmakokinetische Interaktionen nicht zu vermeiden sind, ist meist eine Dosisfindung mithilfe der Bestimmung der Serumkonzentration von AE und Zytostatikum möglich. Bei der Zuordnung der häufigen psychischen Nebenwirkungen von LEV (und anderen AE) muss die Möglichkeit verschiedener anderer Ursachen psychischer Symptome bei Hirntumorpatienten berücksichtigt werden, etwa die Wirkung des Tumors auf das Gehirn selbst, reaktive psychische Veränderungen und die Auswirkungen von Chemo- und Radiotherapie am Gehirn [63, 91, 170]. Der Nutzen einer prophylaktischen AE-Gabe bei Hirntumorpatienten, die keinen Anfall erlitten haben, ist nach der derzeitigen Studienlage nicht belegt [51, 91, 141, 144]. Im Gegensatz zu diesen klaren Empfehlungen wird in der Praxis eine AE-Prophylaxe von vielen Neurochirurgen durchgeführt [144]. Durch weitere Studien muss geklärt werden, ob sich mit neuen AE nicht bessere Ergebnisse mit einer prophylaktischen Verabreichung erzielen lassen und ob es Hochrisikopatientengruppen gibt, bei denen eine AE-Prophylaxe doch wirksam ist [144]. So trat z. B. bei prophylaktisch behandelten Glioblastompatienten im Gegensatz zu den unbehandelten Patienten kein Status epilepticus auf [171]. Wenn ein eindeutiger epileptischer Anfall eingetreten ist, soll jedoch mit der antiepileptischen Behandlung nicht mehr abgewartet werden [7, 51]. Die Dauer der Behandlung hängt dann von der Prognose des zugrunde liegenden Tumors ab. Bei Heilung durch Tumorresektion und Anfallsfreiheit kann wie bei nicht tumorbedingten Anfällen nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit ein Absetzen der AE erwogen werden [20, 139, 172]. Die Behandlungsdauer bei Anfallsfreiheit nach der Operation eines Glioms wird sehr unterschiedlich gehandhabt [59]. Im Einzelfall empfehlen wir bei guter Verträglichkeit der AE eher länger als zwei bis drei Jahre zu behandeln. Bei abzusehender Progredienz des Tumors oder einem absehbar drohenden Rezidiv des Tumors raten wir vom Absetzen der AE ab, besonders wenn die Fahrerlaubnis wieder erteilt werden soll. Bei der Beurteilung der Fahrtauglichkeit von Hirntumorpatienten sind neben epileptischen Anfällen eventuelle neurologische und neuropsychologische Defizite zu berücksichtigen; dazu sei auf die Übersicht von Reif et al. [14] verwiesen. Beim Wiederauftreten von Anfällen oder dem Verdacht auf Pharmakoresistenz muss neben der Frage nach einem

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Übersicht

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Anticonvulsant therapy for status epilepticus.

Rapid anticonvulsant monitoring in an epilepsy clinic.

Mania and anticonvulsant therapy.

Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy.

Hepatitis and anticonvulsant therapy.

Psychobehavioral therapy for epilepsy.

Pharmacokinetic optimisation of anticonvulsant therapy.

Electrical brain stimulation for epilepsy.

Anticonvulsant therapy with oral paraldehyde.

Marihuana and epilepsy: paradoxical anticonvulsant and convulsant effects.

Anticonvulsant therapy increases fentanyl requirements during anaesthesia for craniotomy.

Plasma zinc levels with anticonvulsant therapy.

Quinazolines: new horizons in anticonvulsant therapy.

Methylphenidate: Brain Gain for the Epilepsy Drain.

Epilepsy and brain tumors: implications for treatment.

Liver biopsies in epileptics during anticonvulsant therapy.

Deep brain and cortical stimulation for epilepsy.

Lacosamide add-on therapy for partial epilepsy.

Epilepsy--brain and mind.

Epilepsy: mechanisms and therapy.

Analgesics, sedatives, anticonvulsant drugs, and the cooled brain.

[Epilepsy and functional brain networks].

Effects of anticonvulsant therapy on recovery and rehabilitation.

Effect of anticonvulsant therapy on serum 25-hydroxyvitamin D level.