U

Urologia 2014 ; 81 ( 4): 209-217 DOI: 10.5301/uro.5000098

ISSN 0391-5603

FOCUS ON

La profilassi antibiotica in Urologia Salvatore Marco Recupero, Riccardo Bientinesi, Nazario Foschi, Marco Racioppi, Pier Francesco Bassi, Emilio Sacco Clinica Urologica, Policlinico “A. Gemelli”, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma - Italy

Antibiotic prophylaxis in urology Introduction: Antibiotic prophylaxis (AP) is used to minimize infectious complications resulting from interventions. Due to high rates of development of bacterial resistance and side effects, the use of antibiotics must be weighed on the basis of high levels of evidence. The main endpoints of urology AP are the prevention of symptomatic urogenital infections, urosepsis and wound infections. The purpose of this review is to bring objectives, principles and recommendations on urology AP according to the latest scientific evidence. Methods: We carried out a systematic search of MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Library using keywords such as AP, prophylaxis, antibiotics, urological surgery, urogenital surgery and the names of the urologic procedures. The results of studies on the AP for each procedure were classified according to the levels of evidence and grades of recommendation from the European Association of Urology. Results: There are a number of good quality studies on AP about endoscopic resection of the prostate (TURP), urodynamic studies and transrectal prostate biopsies (trPB). The majority of the studies about other procedures have several limitations (sample size, consistency of definitions, statistics and trial design). Lack of consistency in the definitions of infectious complications does not allow comparison between different studies. Conclusions: The AP is evidence-based is indicated only for TURP and trPB. It is desirable to perform randomized, prospective and controlled trials in order to rationalize the use of antibiotics, improve the cost/benefit ratio and reduce bacterial antibiotic resistances. Keywords: Antibiotics, Antibiotic prophylaxis, Prophylaxis, Urogenital surgery, Urological surgery

Introduzione La profilassi antibiotica (PA) consiste nella somministrazione di antibiotici poco prima o all’inizio di una procedura diagnostica e/o terapeutica con lo scopo di minimizzarne le complicanze infettive. La somministrazione di antibiotici per profilassi avviene secondo modalità ben definite, in assenza di infezione in atto, prima che si verifichi la contaminazione batterica del campo operatorio ed il successivo sviluppo di un’infezione del sito chirurgico. La PA non ha lo scopo di “sterilizzare” i tessuti, ma quello di ridurre la carica microbica nel sito di intervento ad un livello che possa essere controllato dalle difese dell’ospite. Un certo grado di contaminazione batterica del sito chirurgico è inevitabile, da parte sia della flora batterica dello stesso paziente sia della flora batterica ambientale. La PA non ha nemAccepted: October 30, 2014 Published online: December 5, 2014 Corresponding author: Salvatore Marco Recupero Clinica Urologica, Policlinico “A. Gemelli” Università Cattolica del Sacro Cuore Via Largo Francesco Vito, 1 00168 Roma, Italy [email protected]

© 2014 Wichtig Publishing

meno lo scopo di trattare eventuali infezioni sopraggiunte dopo la procedura; in questi casi infatti il prolungamento postoperatorio della somministrazione dell’antibiotico usato in profilassi (“profilassi protratta”) non rappresenta l’approccio più razionale che prevede invece una terapia vera e propria con dosaggi e antibiotici specifici in base al tipo di infezione, alle caratteristiche cliniche del paziente ed al contesto epidemiologico (infezione nosocomiale). Il razionale dell’uso degli antibiotici nella PA è ben accettato universalmente; tuttavia una PA inappropriata può determinare conseguenze negative per il paziente (effetti indesiderati, aumento del rischio di infezioni), per l’ambiente (aumento delle resistenze) e per il servizio sanitario (spreco di risorse economiche). È importante sottolineare che la PA integra, ma non sostituisce una buona tecnica chirurgica in ambiente asettico e una buona igiene; la prevenzione rappresenta una delle componenti essenziali di una strategia efficace per il controllo delle infezioni acquisite, componente indispensabile nella gestione del rischio delle infezioni ospedaliere. Lo scopo di questa rassegna è quello di riportare obiettivi, principi e raccomandazioni in tema di PA in Urologia sulla base delle più recenti evidenze scientifiche.

Metodi È stata effettuata una ricerca sistematica su MEDLINE, Cochrane Library and EMBASE usando come parole chiave

PA in Urologia

210

antibiotic prophylaxis, prophylaxis, antibiotics, urological surgery, urogenital surgery e i nomi delle procedure urologiche diagnostiche e terapeutiche. Le linee guida della European Association of Urology (EAU) sono state analizzate e confrontate ai risultati degli articoli. Esistono numerosi studi di buona qualità sulla PA relata alle resezioni endoscopiche di prostata (TURP), studi urodinamici e biopsie prostatiche. Per quanto riguarda le altre procedure, la qualità, il disegno, la randomizzazione degli studi sono notevolmente variabili, per cui non sono stati evidenziati forti raccomandazioni e livelli di evidenza (LoE) elevati. Le procedure urologiche sono state divise in due: diagnostiche e terapeutiche, a loro volta suddivise in endoscopiche, chirurgiche, laparoscopiche. I risultati degli studi sulla PA per ciascuna procedura sono stati classificati in base ai LoE e ai gradi di raccomandazione (GoR) (1, 2) della European Association of Urology (EAU).

Obiettivi e principi della profilassi antibiotica in urologia Il ruolo della PA nelle procedure urologiche è in parte attualmente dibattuto. Idealmente, andrebbe somministrata solo nelle procedure in cui è stato dimostrato un effetto positivo sulla riduzione dell’incidenza delle complicanze infettive postoperatorie. Negli ultimi decenni, lo scenario in Urologia ha subito notevoli cambiamenti: le procedure diagnostico-terapeutiche si sono evolute esponenzialmente e la maggior parte delle procedure chirurgiche “open” sono state sostituite da procedure mininvasive quali la chirurgia laparoscopica, robot-assistita o endoscopica; d’altra parte, si sono sviluppati agenti patogeni multiresistenti, l’età media dei pazienti è aumentata così come il numero degli individui immunodeficienti. L’uso della PA deve essere ben ponderato, idealmente, sulla base di evidenze scientifiche. Tuttavia, nonostante siano stati effettuati numerosi studi sull’argomento, molti mancano di consistenza, sono carenti in significatività statistica e non sono coerenti riguardo la definizione e la valutazione dei fattori di rischio. Non esistono LoE elevati relativi alle indicazioni sulla PA nelle principali procedure urologiche (Tab. I). La somministrazione profilattica di antibiotici ha anche in Urologia lo scopo di impedire che i batteri venuti a contatto con il campo operatorio nel corso della fase contaminante dell’intervento si annidino nel sito chirurgico e/o aderiscano al materiale protesico impiantato, diventando una possibile fonte di infezione del sito chirurgico e successiva batteriemia. In Urologia i principali siti di infezione sono la sede di incisione chirurgica, le vie urinarie e l’intestino. Nei pazienti urologici la PA dovrebbe mirare a: •  ridurre l’incidenza di infezioni del sito chirurgico; •  razionalizzare l’uso degli antibiotici nella profilassi chirurgica, secondo le migliori evidenze scientifiche, migliorando il rapporto costo/beneficio nella PA; •  minimizzare gli effetti degli antibiotici sulla flora batterica del paziente; •  ridurre il rischio di insorgenza di antibiotico-resistenze batteriche; •  ridurre gli effetti collaterali;

•  indurre le minori modificazioni possibili alle difese immunitarie del paziente. Gli endpoints della PA in Urologia sono tuttavia discutibili. È generalmente accettato che l’obiettivo principale sia quello di prevenire le infezioni urogenitali sintomatiche come la pielonefrite acuta, la prostatite, l’epididimite e l’urosepsi, così come le gravi infezioni delle ferite chirurgiche (Tab. II). In alcune circostanze, anche lievi infezioni delle ferite possono avere gravi conseguenze, come in chirurgia protesica. È stato dimostrato da diversi studi (3, 4) che l’uso ponderato degli antibiotici come profilassi preoperatoria riduce il successivo uso degli stessi come terapia. È molto importante valutare i fattori di rischio di ciascun paziente in modo da scegliere lo schema PA più adatto (5). Attualmente esistono importanti differenze nell’uso della PA tra le diverse regioni del mondo e tra le diverse istituzioni (università-aziende ospedaliere) riguardo il tipo di antibiotico utilizzato e le modalità di somministrazione e spesso non sono rispettate le indicazioni delle linee guida internazionali (6). Scelta dell’antibiotico La scelta dell’antibiotico deve essere più individualizzata possibile in base alle informazioni epidemiologiche locali e cliniche a disposizione. Non esistono raccomandazioni assolute sulla scelta dell’antibiotico che dovrebbe essere valutato in base allo spettro dei batteri e alle relative resistenze presenti in una determinata area geografica. Nel bacino del Mediterraneo generalmente i batteri hanno sviluppato maggior resistenza rispetto a quelli del Nord Europa (7). È inoltre essenziale valutare il tipo di procedura chirurgica in modo da individuare i più probabili agenti patogeni che possono colonizzare il sito chirurgico e scegliere il miglior antibiotico. L’urinocoltura preoperatoria rappresenta un utile esame per identificare eventuali microrganismi colonizzanti le vie urinarie. Via di somministrazione La via di somministrazione migliore è senza dubbio quella endovenosa, in quanto permette di raggiungere alte concentrazioni tissutali del farmaco nel minor tempo possibile. Tuttavia, la somministrazione orale può essere indicata nelle procedure in cui non è necessario il digiuno ed il farmaco ha un buon profilo farmacocinetico con biodisponibilità alta. Tempo di somministrazione e durata Il momento migliore per la somministrazione del farmaco è nel periodo compreso tra 1 e 2 ore prima della procedura (8-10). Nella profilassi orale il farmaco va somministrato 1 ora prima della procedura; nel caso di profilassi endovenosa per convenzione il farmaco viene iniettato al momento dell’induzione dell’anestesia. Non vi sono evidenze circa la durata della somministrazione; idealmente la PA deve essere in monosomministrazione. La somministrazione deve essere prolungata solo nel caso in cui l’intervento si prolunghi oltre la durata d’azione dell’antibiotico; anche se il paziente si presenta particolarmente a rischio per insorgenza di infezioni nosocomiali può essere giustificato un prolungamento della PA. © 2014 Wichtig Publishing

Recupero et al

211

Tabella I - Indicazioni profilassi antibiotica Procedura

Agente Patogeno

Profilassi

Tipo Antibiotico

Note

Biopsie prostatiche transrettali

Enterobacteriaceae Anaerobi?

Tutti i pazienti

Fluorochinolonici TMP/SMX Metronidazolo

Singola dose; prolungare la terapia se fattori di rischio

Cistoscopie Studi urodinamici

Enterobacteriaceae Staphylococcy Enterococci

No

TMP/SMX Cefalosporina 2a g.

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio

Ureterorenoscopie

Enterobacteriaceae Staphylococcy Enterococci

No

TMP/SMX Cefalosporina 2a g.

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio

SWL

Enterobacteriaceae Enterococci

No

TMP/SMX Cefalosporina 2a e 3a generazione AminoPenicillina/BLI

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio

SWL - nefrostomia percutanea o stent in sede

Enterobacteriaceae Enterococci

Tutti i pazienti

TMP/SMX Cefalosporina 2a e 3a generazione AminoPenicillina/BLI

Valutare fattori di rischio

Ureteroscopie Calcolosi non complesse

Enterobacteriaceae Enterococci Staphylococcy

No

TMP/SMX Cefalosporina 2a e 3a generazione AminoPenicillina/BLI

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio

Ureteroscopie Calcolosi prossimali impattate e PCNL

Enterobacteriaceae Enterococci Staphylococcy

Tutti i pazienti

TMP/SMX Cefalosporina 2a e 3a generazione AminoPenicillina/BLI Fluorochinolonici

Valutare durata intervento e sanguinamento

TURP

Enterobacteriaceae Enterococci

Tutti i pazienti

TMP/SMX Cefalosporina 2a g. Fluorochinolonici

“Short-course” Personalizzare terapia se fattori di rischio

TURV

Enterobacteriaceae Enterococci

No

TMP/SMX Cefalosporina 2a g. Fluorochinolonici

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio o tumori di grosse dimensioni

Procedure pulite

Batteri patogeni cutanei No

Cefalosporina 2a g.

Considerare la terapia se pazienti ad alto rischio

Procedure pulite- contaminate

Enterobacteriaceae Enterococci Staphylococcy

TMP/SMX Cefalosporina 2a e 3a generazione AminoPenicillina/BLI

Dose singola Considerare la prosecuzione se pazienti ad alto rischio

Procedure contaminate

Enterobacteriaceae Tutti i pazienti Enterococci Anaerobi Staphylococcy

Procedure diagnostiche

SWL e Interventi endourologici

Chirurgia laparoscopica/robotica/open

© 2014 Wichtig Publishing

Tutti i pazienti

Cefalosporina 2a e 3a generazione + Metronidazolo

PA in Urologia

212 Tabella II - Infezioni in chirurgia urologica Sito di infezione

Complicanze minori

Complicanze maggiori

Ferita chirurgica

Deiscenza sovrafasciale, infezione

Deiscenza fasciale, ascesso addominale/ pelvico

Vie urinarie

Batteriuria asintomatica, LUTS

IVU (pielonefrite, cistite), ascesso renale e perirenale

Circolo ematico

Batteriemia asintomatica

Urosepsi, Multi organ failure (MOF)

Apparato genitale

Epididimite

Prostatite acuta, orchite

Stratificazione del rischio Il rischio infettivo deve essere calcolato prima della procedura valutando attentamente il tipo di procedura da effettuare e le caratteristiche del paziente. Si distinguono tre tipi di procedure: 1. Pulite: non apertura delle vie urinarie. 2. Pulite-contaminate: apertura delle vie urinarie; derivazioni urinarie con resezione intestinale. 3. Contaminate-infette: derivazioni urinarie, ascessi scrotali, retroperitoneali, renali, contaminazione urinaria e/o intestinale. Ad oggi, con la crescita dell’età media dei pazienti e con l’aumento di pazienti con numerose comorbilità e immunodeficienze, è essenziale adattare ad ogni singolo paziente gli schemi profilattici presenti nelle linee guida urologiche relative ad ogni procedura. Pertanto è importante la valutazione preoperatoria del singolo paziente in modo da discriminare fattori di rischio generali e specifici urologici. A) Fattori di rischio generali: – Obesità –  Età >75 anni – Malnutrizione – Immunodeficienza –  Diabete mellito – Epatopatia – Alcolismo –  Recente o lunga ospedalizzazione –  Recente terapia antibiotica B) Fattori di rischio urologici: –  Anamnesi positiva per infezioni urinarie ricorrenti –  Batteriuria asintomatica –  Presenza di catetere vescicale/stent a dimora –  Ostruzione basso/alto apparato urinario –  Calcolosi infetta –  Vescica neurologica Inoltre altri fattori che possono aumentare il rischio di infezione sono la durata dell’intervento, il sanguinamento, inesperienza del chirurgo e la carica batterica a livello del sito

chirurgico (11). Pertanto, prima dell’intervento, è opportuno trattare, ove possibile, i fattori di rischio generali e urologici.

Procedure Diagnostiche Cistoscopia L’uso di PA in cistoscopia è tuttora dibattuto. In passato alcuni studi hanno evidenziato la presenza di batteriuria dopo cistoscopia in percentuali variabili dal 2,7% al 7,5% (12-14). Un recente studio su larga scala ha evidenziato che l’1,9% dei pazienti sottoposti a cistoscopia ha sviluppato infezione urinaria sintomatica (l’1,1% dei pazienti con urine sterili e il 4,5% dei pazienti con batteriuria) (15). In uno studio su larga scala, la monosomministrazione di trimethoprim o ciprofloxacina ha ridotto la batteriuria dopo cistoscopia in più della metà del campione (rispettivamente 2% e 3,2%) rispetto a placebo (6,8%) (16). In un altro recente trial clinico randomizzato controllato, in pazienti in assenza di batteriuria, non si è evidenziata differenza tra il gruppo trattato con antibiotico e quello con placebo nell’insorgenza di infezioni delle vie urinarie sintomatiche (IVU) (17). I risultati di altri studi sono contraddittori: alcuni evidenziano riduzione della percentuale di batteriuria e/o di infezioni delle vie urinarie sintomatiche utilizzando PA, mentre altri sostengono l’opposto. Pertanto, alla luce del basso riscontro di batteriuria, e di percentuali ancora più basse di IVU, non esiste raccomandazione di effettuare PA sistematica a tutti i pazienti; tuttavia, in pazienti ad alto rischio (batteriuria persistente, catetere vescicale a dimora, storia di IVU ricorrenti) la PA è indicata (LoE 1b; GoR A) (13, 14, 18-26). Biopsie prostatiche Ogni anno sono effettuate in Europa circa 340.000 biopsie prostatiche (BP) (27). Esistono 2 tipi di approcci: le BP transrettali (BPtr) e quelle transperineali (BPtp). Le BPtr sono le procedure più diffuse e le complicanze infettive sono la maggiore causa di ospedalizzazione. In uno studio che ha coinvolto circa 75190 uomini si è verificato un tasso di ospedalizzazione dopo BPtr del 4,1% nel 2005, dei quali il 71,6% era dovuto a complicanze infettive (28). Il tasso di complicanze infettive delle BPtp è basso: uno studio retrospettivo coinvolgente circa 3000 uomini ha mostrato un tasso di ospedalizzazione causato da IVU pari a circa lo 0,7% (29). Miller et al hanno dimostrato che le BPtr hanno dei tassi di complicanze lievemente inferiori alle BPtp (19,8% vs 22,2% rispettivamente), ma l’incidenza di sepsi è maggiore nel primo gruppo (1,2% vs 0%) (30). La PA è raccomandata nelle BPtr (LoE 1b; GoR A). Alcuni studi hanno dimostrato una netta diminuzione dell’incidenza di batteriuria dopo BPtr nei pazienti sottoposti a PA rispetto a quelli a cui non è stata somministrata (31-35), della batteriemia (8,6% vs 2,1%), della febbre (10,8% vs 4%), delle IVU (9% vs 3,3%) e del tasso di ospedalizzazione (3,3% vs 0,3%) (36). Resta tuttavia dibattuto lo schema di PA da utilizzare. Recentemente è stato appurato che nei pazienti a basso rischio la PA monosomministrazione è sufficiente nelle BPtr a prevenire IVU sintomatiche (tasso di infezioni pari all’1%) con incidenza di sepsi inferiore allo 0,5% (34-56). I fluorochinolonici, in particolare la levofloxacina e la pluriflo© 2014 Wichtig Publishing

Recupero et al

xacina, sono gli antibiotici più utilizzati nella PA relativa alle BPtr in quanto raggiungono la concentrazione prostatica più alta (52-57); tuttavia il diffuso sviluppo di flora microbica intestinale resistente a questa classe di antibiotici ha messo in dubbio l’appropriatezza delle linee guida più recenti (5457). Uno studio ha infatti evidenziato che circa il 52% delle infezioni in seguito a BPtr è causato da ceppi batterici resistenti a ciprofloxacina (57). Pertanto è necessario valutare i fattori di rischio di ogni individuo prima di ogni procedura, soffermandosi anche sulla possibilità di eventuale sviluppo di flora microbica resistente, in modo da scegliere lo schema profilattico più adatto cambiando eventualmente il tipo di antibiotico in aree in cui l’incidenza di resistenza batterica ai chinolonici è molto alta. Studi urodinamici Gli studi urodinamici (SU) sono utilizzati per studiare le disfunzioni del basso apparato urinario nelle donne, nei bambini e negli uomini. A causa dell’invasività della procedura (posizionamento del catetere vescicale) è possibile che compaiano complicanze infettive, in particolare in pazienti con fattori di rischio. Non esistono molti studi sulla valutazione dell’efficacia della PA negli SU e la maggior parte di essi è stata effettuata su donne affette da incontinenza urinaria. Una metanalisi, comprendente 9 studi randomizzati con 975 pazienti arruolati, valuta la PA negli SU: l’obiettivo principale di tutti i trial è stata la valutazione dell’incidenza di batteriuria, definita come la presenza di più di 100.000 batteri per ml sviluppati da un’urinocoltura del mitto intermedio. La febbre, le IVU e le reazioni avverse ai farmaci sono stati gli obiettivi secondari. L’incidenza di batteriuria, nei pazienti sottoposti a PA, è stata del 4% in confronto al 12% del gruppo controllo. È stato necessario trattare con antibiotico 13,4 donne e 9,1 uomini per prevenire la batteriuria in un paziente. Al contrario non si è evidenziata differenza significativa nei due gruppi nell’incidenza di IVU, febbre e sepsi (58-67). Complessivamente si può evincere che il ruolo della batteriuria negli SU è sconosciuto, l’incidenza di eventi infettivi è molto bassa e la letteratura non sostiene la PA sistematica nei pazienti a basso rischio. Tuttavia è importante selezionare i fattori di rischio per singolo paziente (per es., vescica neurologica, catetere vescicale a dimora) in modo da valutare caso per caso la possibilità di effettuare PA personalizzata.

Procedure terapeutiche Resezione endoscopica di prostata La PA relativa alla resezione endoscopica di prostata (TURP) è la più studiata in Urologia. Sono stati esaminati circa 60 lavori ben disegnati. Due metanalisi hanno raccolto dati provenienti da 32 e 28 studi rispettivamente (68, 69). Le conclusioni dei 2 studi sono simili: un breve ciclo di antibiotici riduce il rischio di batteriuria da una media del 26% al 9%. Berry e Barratt hanno anche analizzato l’impatto della PA sull’incidenza di sepsi: il tasso è stato ridotto dal 4,4% a meno dell’1%. Inoltre, entrambe le metanalisi hanno dimostrato che un breve ciclo di antibiotici (terapia