Annales Pharmaceutiques Françaises (2014) 72, 143—145

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MISE AU POINT

L’allergie à la protamine en chirurgie cardiovasculaire Anaphylaxis to protamine during cardiovascular surgery H. Madani a, E.O. Sadiki b, M. Bouziane b, S. Amaarouch b, M. Madani b,∗, M. Khatouf c a

Service d’anesthésie réanimation, CHU Mohammed VI, Oujda, Maroc Service de chirurgie cardiovasculaire, CHU Hassan II, Fès, Maroc c Service d’anesthésie réanimation A1, CHU Hassan II, Fès, Maroc b

ut 2013 ; accepté le 7 janvier 2014 Rec ¸u le 29 aoˆ Disponible sur Internet le 14 mars 2014

MOTS CLÉS Protamine ; Allergie ; Circulation extracorporelle ; Chirurgie cardiovasculaire ; Héparine

KEYWORDS Protamine; Anaphylaxis; Cardiopulmonary bypass; Cardiovascular surgery; Heparin ∗

Résumé La protamine est une protéine de bas poids moléculaire largement utilisée en chirurgie cardiovasculaire pour antagoniser l’effet de l’héparine, au décours de la circulation extracorporelle (CEC). Efficace et relativement sûre, la protamine peut, occasionnellement, être source d’une réaction anaphylactique systémique, responsable d’une instabilité hémodynamique, parfois réfractaire, mortelle. Le mécanisme exact de l’allergie à la protamine est encore mal élucidé. Des théories immunologiques et non immunologiques tentent de l’expliquer. Certains facteurs de risque prédisposent à ces réactions à la protamine. Leur identification en préopératoire devrait inciter des mesures préventives particulières. L’anesthésiste réanimateur et le chirurgien cardiovasculaire doivent être vigilants au moment de l’administration de la protamine. La reprise de la CEC peut être vitale devant un état de choc hémodynamique réfractaire aux thérapeutiques pharmacologiques. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Protamine is a polypeptide with low molecular weights that is used widely to reverse heparin anticoagulation during cardiac surgery. Protamine, efficient and relatively sure, can produce multiple adverse reactions after intravenous administration, including pulmonary hypertension, or systemic hypotension leading at times to cardiovascular collapse and death. Physiopathologic mechanisms, underlying these reactions, are not clear. Immunologic and non-immunologic pathways are suggested. Some risk factors expose to protamine’s adverse reactions. Preoperative identification of these factors should prompt specific preventive measures. The anesthesiologist and the cardiac surgeon must be vigilant when administrating

Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (M. Madani).

0003-4509/$ — see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.01.002

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H. Madani et al. protamine. Reheparinization and reinstitution of cardiopulmonary bypass should be considered in patients with refractory shock. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La protamine est une protéine de bas poids moléculaire, dérivée du sperme du saumon et d’autres espèces de poissons. Cette protéine riche en arginine se trouve dans le noyau cellulaire et participe au maintien de l’intégrité structurale de la chromatine [1—3]. En pratique clinique, la protamine est largement utilisée comme un antagoniste de l’héparine, en hémodialyse, plasmaphérèse et particulièrement en chirurgie cardiovasculaire sous circulation extracorporelle (CEC). La protamine cationique se lie avec l’héparine anionique pour former un complexe inactif [1—3]. Elle est utilisée également en association avec l’insuline pour en augmenter la demi-vie. Elle est ainsi présente dans la neutral protamine Hagedorn-insuline (NPH-insuline) et la protamine-zinc insuline [1—3].

Effets secondaires et bases physiopathologiques Après une administration intraveineuse, en l’occurrence au décours de toute CEC, la protamine peut occasionnellement être à l’origine de réactions secondaires. Ces réactions varient d’une simple urticaire ou rash cutanéo-muqueux, à des réactions plus sévères, faites de bronchospasme ou d’hypotension artérielle systémique. Parfois, elle met en jeu directement et immédiatement le pronostic vital en induisant une hypertension artérielle pulmonaire irréversible, un collapsus cardiovasculaire et/ou un œdème aigu de poumons lésionnel [1—7]. Le collapsus cardiovasculaire est secondaire le plus souvent à une vasoplégie systémique, parfois aussi à une altération de la contractilité myocardique et à une dysfonction ventriculaire [1,2]. L’incidence des réactions sévères à la protamine est estimée à 0,13 % [2]. Le mécanisme exact de la réaction anaphylactique ou anaphylactoïde à la protamine reste encore mal connu. Plusieurs théories sont avancées, notamment celle immunologique incriminant une réaction d’hypersensibilité de type I et celles non immunologiques mettant en cause l’activation du complément, la dégranulation des mastocytes et la libération de l’histamine et de substances vaso-actives plaquettaires [1,4]. Le complexe héparine-protamine active le complément et aboutit à la formation des fractions C3a et C5a. L’anaphylatoxine C5a est responsable de la production de la thromboxane, incriminée dans la survenue de vasoconstriction et d’hypertension artérielle pulmonaire [1]. L’hypotension artérielle systémique serait en rapport avec la libération de vasodilatateurs par les polynucléaires neutrophiles activés, séquestrés dans les poumons [1]. Certains auteurs ont suggéré, inefficacement, l’administration de la protamine par voie intra-aortique ou intra-atriale gauche, en peropératoire, pour éviter le passage pulmonaire et l’activation de ces polynucléaires. L’instabilité hémodynamique était toujours possible, médiée par des anticorps anti-protamine spécifiques (IgG, IgE), mis en jeu indépendamment de la voie d’administration [8,9]. L’hypotension artérielle systémique est médiée aussi par

le monoxyde d’azote (NO) qui agit sur l’endothélium vasculaire et entraîne une baisse des résistances vasculaires. Cette action peut être bloquée par le bleu de méthylène qui inhibe la guanylate cyclase soluble [10].

Facteurs de risque Certains facteurs de risque prédisposent à une réaction systémique à la protamine au décours d’une CEC. Il convient de les identifier en préopératoire. Les patients sous NPHinsuline sont considérés à risque. Levy et al. ont rapporté une incidence de réactions à la protamine de 0,6 à 2 % chez les diabétiques sous NPH-insuline ayant subi une chirurgie cardiovasculaire, soit un taux 10 à 30 fois plus élevé par rapport aux autres patients d’une population de 4796 patients étudiés [1]. Les hommes ayant subi une vasectomie sont sujets à développer des anticorps anti-protamine. Ils sont ainsi à risque de développer des réactions à la protamine au cours d’une chirurgie cardiaque. Quelques observations, rapportées dans la littérature, en ont fait la preuve [1,4,11]. L’allergie aux poissons, les allergies alimentaires multiples ou une autre allergie médicamenteuse prédisposeraient à des réactions à la protamine [1,3,12]. Une exposition antérieure à la protamine, lors d’une procédure cardiaque ou vasculaire, semble être associée à un risque accru de réactions allergiques et d’hypertension artérielle pulmonaire [1,3].

Prise en charge thérapeutique La prise en charge d’une réaction sévère à la protamine repose essentiellement sur l’arrêt immédiat de l’administration de la protamine, l’assistance des défaillances hémodynamique et respiratoire consécutives, ainsi que la correction d’une éventuelle acidose associée. Le monitorage invasif réalisé au cours de toute chirurgie cardiovasculaire permet le bon choix des thérapeutiques en fonction de la nature de la dysfonction hémodynamique. Ainsi, l’administration de catécholamines permet de corriger une vasoplégie installée et/ou une dysfonction myocardique et de rétablir l’hémodynamique. Le monoxyde d’azote est mis en route par voie inhalée dans les situations d’hypertension artérielle pulmonaire importante et de dysfonction ventriculaire droite. La prostacycline inhalée et le milrinone sont également utilisés dans cette indication. Le recours à des bolus de corticoïdes et des antihistaminiques (antiH1 et H2) vise la réduction des effets liés à la libération de l’histamine [1,3]. La vasopressine agit en bloquant les canaux potassiques, le bleu de méthylène en inhibant sélectivement la synthèse du monoxyde d’azote. Ces deux molécules sont utilisées pour traiter une vasoplégie réfractaire aux catécholamines. Leur efficacité a été testée expérimentalement et rapportée dans des quelques cas cliniques [1,2,10].

L’allergie à la protamine en chirurgie cardiovasculaire La reprise de la CEC doit rester toujours envisageable et réalisable. Elle implique un circuit rempli et dé-bullé, un oxygénateur fonctionnel et une ré-administration de l’héparine avec contrôle de l’ACT (activated clotting time). La reprise de la CEC devient obligatoire devant une instabilité hémodynamique réfractaire aux thérapeutiques pharmacologiques. Elle peut être salvatrice.

Diagnostic biologique Le diagnostic d’une réaction secondaire à la protamine est évoqué devant un tableau clinique d’instabilité hémodynamique et/ou respiratoire, survenant au cours ou dans les suites immédiates de l’administration de la protamine. La confirmation biologique se base sur le dosage des concentrations sanguines en tryptase et en histamine qui se trouvent élevées dans l’immédiat, avant un retour à la normale dans les 24 heures qui suivent [1,2]. Le dosage de la tryptase est plus sensible que celui de l’histamine. Le dosage d’anticorps anti-protamine (IgG ou IgE) signe le diagnostic. L’intradermo-réaction à la protamine est réalisable à distance de l’épisode anaphylactique. Elle peut en apporter une preuve diagnostique [1].

Précautions à prendre Les réactions sévères à la protamine restent relativement rares, mais leur issue risque d’être fatale. De manière générale, pour tous les patients, l’administration de la protamine doit être douce, étalée sur une dizaine de minutes, réalisée alors que la canule artérielle du circuit de la CEC est toujours en place. Ce circuit doit rester prêt à l’emploi en cas d’instabilité hémodynamique consécutive. Les patients à risque d’allergie à la protamine doivent bénéficier d’un test cutané et d’un dosage des anticorps spécifiques en préopératoire. Une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques pourrait réduire la libération de l’histamine et les effets systémiques de la protamine [1,2]. Enfin, une forte présomption de réactions allergiques à la protamine, devant l’existence de facteur(s) de risque, voire la survenue d’effets secondaires lors d’une première injection, doit contre-indiquer l’administration ou la ré-administration de celle-ci, au prix d’un saignement important en post opératoire et d’une poly-transfusion sanguine, lorsque conventionnellement l’héparine a été utilisée pour la CEC [2,13]. La bivaluridine est un anti-thrombine direct sûrement et efficacement utilisé dans la chirurgie cardiovasculaire sous CEC. Elle est proposée comme une alternative intéressante à l’anti-coagulation par héparine dans les cas de thrombopénie à l’héparine ou de risque d’allergie à la protamine [12].

Conclusion Les observations cliniques et expérimentales prouvent que la protamine induit, à des degrés variables, une diminution

145 de la pression artérielle systémique et une augmentation de la pression pulmonaire. La défaillance cardio-circulatoire réfractaire en est la complication la plus redoutable. L’utilisation courante de la protamine en chirurgie cardiovasculaire implique une grande vigilance, ainsi que des mesures préventives.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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[Anaphylaxis to protamine during cardiovascular surgery].

Protamine is a polypeptide with low molecular weights that is used widely to reverse heparin anticoagulation during cardiac surgery. Protamine, effici...
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