Rev Esp Anestesiol Reanim. 2015;62(4):222---227
Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
CASO CLÍNICO
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man T. Marín a,∗ , D. Hernando b , N. Kinast a , I. Churruca b y S. Sabate b a b
Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Anestesia y Reanimación, Fundación Puigvert, Barcelona, Espa˜ na
Recibido el 16 de diciembre de 2013; aceptado el 29 de abril de 2014 Disponible en Internet el 21 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Síndrome de la persona rígida; Consideraciones anestésicas; Manejo anestésico
KEYWORDS Stiff Man syndrome; Anaesthetic considerations; Anaesthetic management ∗
Resumen El síndrome de Stiff Man o síndrome de la persona rígida es una enfermedad rara de causa inmunológica. Se caracteriza por la rigidez en la musculatura axial y las extremidades inferiores, y espasmos dolorosos desencadenados por estímulos. Presentamos el caso de un paciente de 44 a˜ nos con síndrome de la persona rígida al que se le realizó una infiltración del esfínter uretral con toxina botulínica bajo sedación. Antes de la inducción anestésica todo el equipo quirúrgico estuvo preparado con el objetivo de minimizar el tiempo anestésico. Se realizó una monitorización continua de ECG, SpO2 por pulsioximetría y presión no invasiva. Fue inducido con dosis fraccionadas de propofol hasta 150 mg, fentanilo 50 g y midazolam 1 mg. A pesar de las dosis bajas y fraccionadas el paciente presentó una desaturación máxima del 90% que fue resuelta con ventilación manual. Durante la intervención no hubo episodios de espasmos ni de rigidez muscular. El paciente fue dado de alta 2 días después, sin incidencias. Aprovechamos el caso para revisar aquellos publicados hasta la fecha sobre este tema. El interés sobre el manejo anestésico de estos pacientes viene dado por las interacciones entre la medicación preoperatoria, los fármacos anestésicos y el sistema GABA. Recomendamos el uso de la anestesia total intravenosa frente a los agentes anestésicos inhalatorios, la vigilancia estrecha de la función respiratoria y el uso de la monitorización neuromuscular cuando sean utilizados relajantes musculares para un manejo anestésico más seguro. © 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Anaesthetic management of Stiff Man syndrome Abstract Stiff Man syndrome or stiff-person syndrome is a rare autoimmune disorder. It is characterized by increased axial muscular tone and limb musculature, and painful spasms triggered by stimulus. The case is presented of a 44-year-old man with stiff-person syndrome undergoing an injection of botulinum toxin in the urethral sphincter under sedation. Before induction, all the surgical team were ready in order to minimise the anaesthetic time. The patient was
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (T. Marín).
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.009 0034-9356/© 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man
223
monitored by continuous ECG, SpO2 and non-invasive blood pressure. He was induced with fractional dose of propofol 150 mg, fentanyl 50 g and midazolam 1 mg. Despite careful titration, the patient had an O2 saturation level of 90%,which was resolved by manual ventilation. There was no muscle rigidity or spasm during the operation. Post-operative recovery was uneventful and the patient was discharged 2 days later. A review of other cases is presented. The anaesthetic concern in patients with stiff-person syndrome is the interaction between the anaesthetic agents, the preoperative medication, and the GABA system. For a safe anaesthetic management, total intravenous anaesthesia is recommended instead of inhalation anaesthetics, as well as the close monitoring of the respiratory function and the application of the electrical nerve stimulator when neuromuscular blockers are used. © 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
El síndrome Stiff Man o síndrome de la persona rígida es una enfermedad rara que se manifiesta con rigidez en la musculatura axial y las extremidades inferiores, y espasmos dolorosos desencadenados por estímulos externos o estrés emocional1 . Fue descrito por vez primera en 1956 por Moersch y Woltman, de la Clínica Mayo2 . Su incidencia se cifra en alrededor de 1 por 1.000.0003 . El diagnóstico se realiza por la presencia de criterios clínicos (tabla 1), la aparición de anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa y alteraciones en el electromiograma. Tanto la resonancia magnética nuclear craneal y medular como el análisis del líquido cefalorraquídeo habitualmente son normales. Presentamos el manejo anestésico de un paciente afecto de dicha enfermedad, y que se propuso por el Servicio de Urología para infiltración del esfínter uretral con toxina botulínica (Botox® ) para corregir la hipertonía de dicho esfínter. Aprovechamos la ocasión para realizar una revisión de todos los casos de esta enfermedad descritos en la literatura en relación con procedimientos anestésico-quirúrgicos, y discutimos las posibles interacciones anestésicas.
Caso clínico Se trataba de un paciente varón de 44 a˜ nos, de 104 kg de peso y 178 cm de altura, diagnosticado hace un a˜ no de síndrome de Stiff Man. Los anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa eran positivos. La progresión del cuadro había sido muy rápida, presentando, en el momento de la intervención, una limitación importante de las actividades de la vida diaria: apenas podía caminar y cualquier estímulo externo le producía contracturas musculares dolorosas. Había recibido tratamiento con antiespásticos: benzodiacepinas y baclofeno, inmunoglobulinas intravenosas, corticoides y rituximab, sin haber obtenido ningún tipo de respuesta beneficiosa, observándose un empeoramiento progresivo a pesar de la instauración de dichos tratamientos. No tenía antecedentes quirúrgicos previos. Hasta el día de la cirugía se le administró su medicación habitual por vía oral: zolpidem, ácido acetilsalicílico 100 g, clopidogrel 75 mg, pregabalina 600 mg y clonazepam 10 mg. Se le explicó la naturaleza de la intervención y el plan anestésico. Previamente a la colocación del paciente se le
administró 1 mg de midazolam por vía intravenosa. Todo el equipo quirúrgico estuvo preparado antes de iniciar la sedación para minimizar el tiempo anestésico. Se realizó una monitorización continua de ECG, SpO2 por pulsioximetría y presión arterial no invasiva. La temperatura no fue monitorizada, dada la corta duración de la intervención, aunque se tuvo especial cuidado en mantener el quirófano a una temperatura superior a la habitual, además de un clima calmado y sin ruidos. Se le realizó una sedación en dosis fraccionadas de propofol hasta 150 mg, fentanilo 50 g y midazolam 1 mg con la intención de mantener la respiración espontánea durante el procedimiento. A pesar de las dosis bajas y fraccionadas de los fármacos y la lentitud en su administración, el paciente presentó depresión respiratoria con ligero descenso de la SpO2 (mínima de 90%), que obligó al apoyo respiratorio con mascarilla facial con buen resultado, sin aparición de episodios de rigidez muscular que dificultaran dicha ventilación. La duración total del procedimiento fue de 45 min. Durante su estancia en Reanimación presentó una sensación de dificultad respiratoria subjetiva, sin cambios en la frecuencia respiratoria, con auscultación cardiorrespiratoria y saturaciones de oxígeno normales en todo momento. Este episodio subjetivo cedió en pocos minutos, hasta una completa recuperación. Fue dado de alta de la unidad a las 2 h de su llegada, sin incidencias, permaneció ingresado 2 días en planta y fue dado de alta sin complicaciones.
Discusión La etiología del síndrome de Stiff Man todavía no está clara; la literatura apunta hacia un origen inmunológico basándose en un nivel elevado de anticuerpos IgG que fueron identificados como anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa, que son positivos en el 60% de los pacientes. La enzima glutámico descarboxilasa es la productora de ácido gamma aminobutírico (GABA) y está localizada en la sinapsis del nervio terminal. Dicha enzima es el antígeno al que se unen los citados anticuerpos. El resultado de la actividad de dichos anticuerpos es una falta de inhibición en varias zonas del córtex, núcleo estriado y ganglios basales, que provoca una falta de regulación en los reflejos espinales provocando la rigidez y los espasmos propios de esta enfermedad. Las
224 Tabla 1 Man
T. Marín et al Criterios para el diagnóstico del síndrome de Stiff
1. Pródromos caracterizados por inflamación o rigidez de la musculatura axial 2. Progresión lenta hacia la afectación de musculatura cerca de las extremidades, provocando dificultad en los movimientos voluntarios o dificultad para caminar 3. Deformidad de la columna espinal 4. Episodios intercurrentes de espasmos episódicos provocados por movimientos bruscos, ruidos repentinos o situaciones de estrés emocional 5. Examen motor y sensorial normal 6. Intelecto normal Fuente: Lorish et al.17 .
neuronas que realizan estas funciones usan GABA como neurotransmisor y son llamadas neuronas GABAérgicas. Estos anticuerpos fuera del sistema nervioso también reconocen las células  del páncreas. Esto podría explicar la elevada incidencia de diabetes mellitus tipo 1. El GABA actúa en el cerebro como el principal neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo, y en menores, en el tálamo y el hipocampo. En los seres humanos, el GABA también es directamente responsable de la regulación del tono muscular. Existen 3 tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, los receptores ionotrópicos GABA-A y GABA-C, y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABA-B. El objetivo de la terapia farmacológica utilizada para esta enfermedad ha ido dirigido a aumentar la neurotransmisión GABAérgica utilizando fármacos que potencian el GABA, consiguiendo de esta manera disminuir la hiperreflexia y la rigidez. Las benzodiacepinas son consideradas como la terapia óptima inicial. Normalmente se empieza con diacepam, en dosis de 20 hasta 200 mg4 . Baclofeno por vía oral o intratecal también es utilizado por su efecto modulador en el GABA. Muchos fármacos usados en anestesia (benzodiacepinas, halotano, propofol, etomidato, tiopental, etc.) han sido implicados en interacciones con el sistema GABA. Algunas investigaciones indican que peque˜ nas cantidades a nivel plasmático de pentotal o propofol podrían modular la respuesta, reduciendo el efecto inhibitorio del sistema GABA y ejerciendo cierto efecto analgésico a nivel espinal5 . El manejo anestésico de estos pacientes todavía no está claro; mediante una búsqueda en PubMed solo encontramos 15 casos descritos en adultos y 2 en ni˜ nos. Algunos de ellos citan posibles interacciones anestésicas, muchas de ellas relacionadas con el sistema GABA (tabla 2). Respecto al manejo anestésico, ha sido descrito un caso de mejoría inmediata de la sintomatología aguda tras la infusión continua de propofol6 ; aunque el mecanismo no está totalmente elucidado, hay alguna evidencia en estudios realizados en cerebros de rata de que el propofol potencia la función del receptor GABA-A7 . El uso de benzodiacepinas es común en muchos de los casos, tanto por vía oral como intravenosa. El receptor GABA-A es el que se relaciona con los receptores de las benzodiacepinas, teniendo un efecto agonista. Parece
recomendable el uso de estas en la premedicación, ya que es uno de los estándares en la terapia. Respecto a los agentes halogenados (halotano y enfluorano), han sido publicados estudios sobre el aumento de la acción del receptor GABA-A en cerebros de rata8 . A nivel clínico, los hallazgos son contradictorios; en una ocasión se documentó un caso de hipotonía que fue asociada al uso de isoflurano9 . En otro caso, en el que también fue usado isoflurano10 , hubo hipotonía que fue relacionada con el uso de baclofeno y relajantes musculares, dado que la misma paciente fue sometida a otra intervención con isoflurano evitando el uso de relajantes no despolarizantes, y no hubo incidencias. Se ha especulado sobre la posible interacción de baclofeno e isoflurano en estudios animales, que podría ser la causa de la debilidad muscular, ya que se ha descrito en un paciente sano un retardo en el despertar unido a debilidad muscular11 . No obstante, en otro caso, en el que también se realizó una anestesia con isoflurano, baclofeno y utilizando relajantes no despolarizantes, no se observó hipotonicidad12 . Tal vez fue debido a que la concentración de isoflurano utilizada fue muy baja (0,2-0,4%), combinándolo con una TCI de remifentanilo y la inhalación de óxido nitroso. Con relación a la interacción con los relajantes musculares, podríamos dividirlos respecto a su acción central o periférica. Baclofeno es un relajante muscular de acción central que deprime la transmisión refleja monosináptica y polisináptica en la médula espinal por estimulación de receptores GABA-B, sin afectar la transmisión neuromuscular. Es un estándar en la terapia de esta enfermedad. Respecto a los relajantes de acción periférica, estos actúan sobre los receptores de acetilcolina postsinápticos nicotínicos de la placa motora provocando su despolarización o su unión al receptor, lo que ocasiona un bloqueo competitivo. No obstante, también existen otros fármacos que interfieren en el funcionamiento normal de los receptores de acetilcolina, como los halogenados o los anestésicos locales. El uso de relajantes despolarizantes tan solo ha sido descrito en 2 casos pediátricos. En el primer caso13 existió una resistencia a succinilcolina, aunque la respuesta a vecuronio y a neostigmina fue normal. En el segundo caso14 , las dosis de neostigmina usadas fueron de 2 mg/kg, con lo que se obtuvieron respuestas normales. No obstante, en la monitorización del tren de 4 se observó una caída del 56% tras el uso de sevoflurano, previa a la administración de succinilcolina. En el caso de los relajantes no despolarizantes, de los 11 casos descritos en la literatura solo 4 asociaron debilidad/hipotonía en el despertar9,10,17,19 . Fueron utilizados tanto las benzilisoquinolinas como los aminoesteroides. En los 4 casos se monitorizó el bloqueo neuromuscular, siendo normal en el momento del despertar, pero observándose debilidad muscular de duración variable (desde unas horas hasta 2 días). Tanto la anestesia local como la regional neuroaxial (tanto epidural como intradural) han sido descritas como técnicas seguras14,15,17,19,25 . Hay que tener en cuenta el riesgo potencial de inducir espasmos por el dolor o por el miedo generado por el paciente. Además, un nivel elevado de bloqueo podría producir dificultad respiratoria en pacientes con rigidez torácica, por lo que las dosis deben estar muy ajustadas.
Casos publicados en anestesia en personas con síndrome de Stiff Man
Autores y referencia
Paciente
Cirugía
Método anestésico y fármacos
Complicaciones
Mujer, 58 a˜ nos
Timectomía
General + epidural. Propofol, remifentanilo, rocuronio. Anestésico local
Aoki et al.19
Mujer, 46 a˜ nos
Linfadenectomía axilar
Nakamura et al.20
Mujer, 79 a˜ nos
Timectomía
General. Propofol, fentanilo, vecuronio General + epidural. Propofol, fentanilo, vecuronio. Ropivacaína
Retraso de un día en la recuperación de la respiración espontánea a pesar de recuperación en TOF Sin incidencias
Ledowsky y Russel21
Hombre, 74 a˜ nos
Cirugía otorrinolaringológica
Qin et al.12
Hombre, 58 a˜ nos
Timectomía
Ferrandis et al.22
Mujer, 44 a˜ nos
Doble recambio valvular (mitral y aórtico)
Aya et al.23
Hombre, 65 a˜ nos
Bouw et al.9
Mujer, 62 a˜ nos
Implantación urgente de marcapasos Exéresis de carcinoma de colon
Obara et al.24
Mujer, 40 a˜ nos
Timectomía
6 meses después
Apendicectomía
Un a˜ no después
Tadokoro et al.
18
Haslam y Price25
Hombre, 60 a˜ nos
Cirugía endoscópica nasal de los senos Fallo respiratorio
Murphy y Shorten14
Ni˜ no, 16 meses
Acortamiento de fémur
Cook y Kaplan13
Ni˜ no, 5 meses
Hernia bilateral inguinal
General. Propofol, remifentanilo, morfina General. Isoflurano, remifentanilo y rocuronio General. Midazolam, etomidato, fentanilo, remifentanilo, pancuronio Local + sedación. Propofol, fentanilo. Lidocaína General. Propofol, sufentanilo, atracurio, isoflurano
General. Fentanilo, tiopental, vecuronio, isoflurano, N2 O General. Diacepam, fentanilo, tiopental, vecuronio, isoflurano General. Fentanilo, propofol, vecuronio No cirugía. Midazolam, propofol, atracurio General + caudal. Suxametonio, sevoflurano, N2 O, fentanilo. Bupivacaína al 0,25%
General. Halotano, suxametonio
Retraso de unas horas en la recuperación de la respiración espontánea a pesar de recuperación en TOF Sin incidencias Sin incidencias
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man
Tabla 2
Mioclonías durante la inducción. Extubación sin incidencias Sin incidencias Debilidad muscular, retraso de 2 h en la extubación con mejoría tras administración de baclofeno Mejoría clínica temporal Sin incidencias Sin incidencias Sin incidencias Descenso del TOF tras la inducción con sevoflurano del 57% (previo a dosis de suxametonio). Recuperación sin incidencias (iniciada a los 6 min) Respuesta baja a dosis inicial de suxametonio (1 mg/kg). Tras dosis de 2 mg/kg, descenso del 75%
225
General. Midazolam, propofol, lidocaína, fentanilo, dexametasona Peridural + intrarraquídea. Midazolam, fentanilo. Bupivacaína hiperbárica al 0,5%
Mejoría de la sintomatología tras la infusión de diacepam Vasoespasmo asociado al uso del catéter intravenoso que fue tratado con papaverina Nivel demasiado bajo en anestesia raquídea, que fue suplementado con anestesia epidural
Sin incidencias
Hipotonía en presencia de buena respuesta a la estimulación del nervio ulnar. Recuperación de la fuerza en día 2 Sin incidencias General. Sufentanilo, tiopental, vecuronio, neostigmina, glicopirrolato, isoflurano
General. Midazolam, isoflurano, N2 O (no relajante) General + epidural. Fentanilo, propofol, sevoflurano. Ropivacaína No cirugía. Infusión de diacepam
Complicaciones
T. Marín et al
Método anestésico y fármacos
226
No está claro por qué algunos de estos pacientes desarrollan hipotonicidad después de una anestesia general, y si esto es debido a la interacción de la premedicación o al uso de fármacos intraoperatorios, como los relajantes musculares o halogenados. Sin embargo, sí que existen casos en los que el uso de propofol o benzodiacepinas16 ha supuesto una mejoría en la clínica del paciente en descompensaciones clínicas agudas, por lo que parece recomendable su uso anestésico. En resumen, a pesar de la escasa evidencia en estos casos, parece recomendable el uso de benzodiacepinas en la premedicación y de anestesia total intravenosa frente a los anestésicos inhalatorios. Respecto al uso de relajantes musculares, su acción parece impredecible, dada la interacción entre su efecto central (GABAérgico) y la despolarización de la placa nicotínica, por ello parece recomendable no solo una monitorización cuidadosa de la relajación muscular, sino una vigilancia estrecha de la función respiratoria. Los cuidados postoperatorios recomendables para este tipo de pacientes serían los proporcionados en una unidad de cuidados intensivos o de cuidados intermedios, dado que presentan un mayor riesgo de depresión respiratoria o de hipotonía. La presentación de este caso, aun siendo raro, tiene interés, ya que todavía permanece sin resolver la cuestión de cómo los anestésicos que actúan sobre el receptor GABA interaccionan en la recuperación anestésica.
Mujer, 47 a˜ nos
Mujer, 55 a˜ nos
Toscano et al.27
Shanthanna15
Amputación bilateral de extremidades inferiores
Mujer, 84 a˜ nos Piovano et al.16
Fallo respiratorio, trismus, disfagia Drenaje absceso de mama
nos Hombre, 76 a˜
Nueva reparación de bomba intratecal Timectomía 5 meses después
Yamamoto et al.26
Reparación de bomba intratecal
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Mujer, 46 a˜ nos Johnson y
Paciente Autores y referencia
Tabla 2 (continuación)
Miller10
Cirugía
Conflicto de intereses
Bibliografía 1. Levy LM, Dalakas MC, Floeter MK. The stiff-person syndrome: An autoimmune disorder affecting neurotransmission of gammaaminobutyric acid. Ann Intern Med. 1999;131:522---30. 2. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm (‘‘stiff-man’’ syndrome); report of a case and some observations in 13 other cases. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1956;31:421---7. 3. Yale School of Medicine. Neurology [página en Internet] New Haven: Yale School of Medicine [actualizada 7 Feb 2011; consultada 10 Sep 2013]. Disponible en: http://medicine.yale.edu/ neurology/patients/neuromuscular/sms.aspx 4. Howard FM. A new and effective drug in the treatment of the stiff-man syndrome: Preliminary report. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1963;38:203---12. 5. Jewett B, Gibb L, Tarasiuk A, Kendig J. Propofol and barbiturate depression of spinal nociceptive neurotransmission. Anesthesiology. 1992;77:1148---54. 6. Hattan E, Angle MR, Chalk C. Unexpected benefit of propofol in stiff-person syndrome. Neurology. 2008;70:1641---2. 7. Ying SW, Goldstein PA. Propofol suppresses synaptic responsiveness of somatosensory relay neurons to excitatory input by potentiating GABAA receptor chloride channels. Mol Pain. 2005;1:2. 8. Longoni B, Demontis GC, Oslen RW. Enhancement of gamma aminobutiric acidA receptor function and binding by the volatile anesthetic halothane. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266:153---9. 9. Bouw J, Leendertse K, Tijssen MA, Dzoljic M. Stiff person syndrome and anesthesia: Case report. Anesth Analg. 2003;97:486---7.
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man 10. Johnson JO, Miller KA. Anesthetic implications in stiff-person syndrome. Anesth Analg. 1995;80:612---3. 11. Gomar C, Carrero EJ. Delayed arousal after general anaesthesia associated with baclofen. Anaesthesiology. 1994;81:1306---7. 12. Qin X, Wang DX, Wu XM. Anesthetic management of a patient with stiff-person syndrome and thymoma: A case report. Chin Med J (Engl). 2006;119:963---5. 13. Cook WP, Kaplan RF. Neuromuscular blockade in a patient with stiff-baby syndrome. Anesthesiology. 1986;65:525---8. 14. Murphy C, Shorten G. Train of four fade in a child with stiff baby syndrome. Paediatr Anaesth. 2000;10:567---9. 15. Shanthanna H. Stiff man syndrome and anaesthetic considerations: Successful management using combined spinal epidural anaesthesia. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2010;26:547---8. 16. Piovano C, Piattelli M, Spina T, Iervese G, Bosco G. The stiffperson syndrome: Case report. Minerva Anestesiol. 2002;68: 861---5. 17. Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard Jr FM. Stiff man syndrome updated. Mayo Clin Proc. 1989;64:629---36. 18. Tadokoro T, Yamashita S, Ishigaki M, Takahashi S, Tanaka M. Anesthetic management of a patient with stiff-person syndrome undergoing thymectomy. Masui. 2012;61:193---6. 19. Aoki Y, Shakunaga K, Asahi T, Sasaki R, Murahana J, Hatakeyama N, et al. Anesthesia for a patient with stiff-person syndrome. Masui. 2008;57:447---9.
227 20. Nakamura T, Oda Y, Matsushita M, Mori T, Ikeshita K, Asada A. Anesthetic management for thymectomy in a patient with stiffperson syndrome. Masui. 2007;56:1200---2. 21. Ledowski T, Russell P. Anaesthesia for stiff person syndrome: Successful use of total intravenous anaesthesia. Anaesthesia. 2006;61:725. 22. Ferrandis R, Belda J, Llau JV, Belda C, Bahamonde JA. Anesthesia for cardiac surgery on a patient with stiff person syndrome. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005;19:370---2. 23. Aya D, Fukuda T, Ohkoshi N, Furukawa H, Toyooka H. Regional anesthesia for a patient with stiff-person syndrome. Masui. 2004;53:66---8. 24. Obara M, Sawamura S, Chinzei M, Komatsu K, Hanaoka K. Anaesthetic management of a patient with stiff-person syndrome. Anaesthesia. 2002;57:511. 25. Haslam N, Price K. Anaesthesia for stiff-person syndrome. Anaesthesia. 2002;57:298---9. 26. Yamamoto K, Hara K, Horishita T, Sata T. Considerations for general anesthesia combined with epidural anesthesia in a patient with stiff-person syndrome. J Anesth. 2007;21: 490---2. 27. Toscano FV, Vick AK, Shay HH, Delphin ES. Total intravenous anesthesia (TIVA) for stiff-person syndrome. OJAnes. 2012;2:185---7.
Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
CASO CLÍNICO
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man T. Marín a,∗ , D. Hernando b , N. Kinast a , I. Churruca b y S. Sabate b a b
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Recibido el 16 de diciembre de 2013; aceptado el 29 de abril de 2014 Disponible en Internet el 21 de julio de 2014
PALABRAS CLAVE Síndrome de la persona rígida; Consideraciones anestésicas; Manejo anestésico
KEYWORDS Stiff Man syndrome; Anaesthetic considerations; Anaesthetic management ∗
Resumen El síndrome de Stiff Man o síndrome de la persona rígida es una enfermedad rara de causa inmunológica. Se caracteriza por la rigidez en la musculatura axial y las extremidades inferiores, y espasmos dolorosos desencadenados por estímulos. Presentamos el caso de un paciente de 44 a˜ nos con síndrome de la persona rígida al que se le realizó una infiltración del esfínter uretral con toxina botulínica bajo sedación. Antes de la inducción anestésica todo el equipo quirúrgico estuvo preparado con el objetivo de minimizar el tiempo anestésico. Se realizó una monitorización continua de ECG, SpO2 por pulsioximetría y presión no invasiva. Fue inducido con dosis fraccionadas de propofol hasta 150 mg, fentanilo 50 g y midazolam 1 mg. A pesar de las dosis bajas y fraccionadas el paciente presentó una desaturación máxima del 90% que fue resuelta con ventilación manual. Durante la intervención no hubo episodios de espasmos ni de rigidez muscular. El paciente fue dado de alta 2 días después, sin incidencias. Aprovechamos el caso para revisar aquellos publicados hasta la fecha sobre este tema. El interés sobre el manejo anestésico de estos pacientes viene dado por las interacciones entre la medicación preoperatoria, los fármacos anestésicos y el sistema GABA. Recomendamos el uso de la anestesia total intravenosa frente a los agentes anestésicos inhalatorios, la vigilancia estrecha de la función respiratoria y el uso de la monitorización neuromuscular cuando sean utilizados relajantes musculares para un manejo anestésico más seguro. © 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Anaesthetic management of Stiff Man syndrome Abstract Stiff Man syndrome or stiff-person syndrome is a rare autoimmune disorder. It is characterized by increased axial muscular tone and limb musculature, and painful spasms triggered by stimulus. The case is presented of a 44-year-old man with stiff-person syndrome undergoing an injection of botulinum toxin in the urethral sphincter under sedation. Before induction, all the surgical team were ready in order to minimise the anaesthetic time. The patient was
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (T. Marín).
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.009 0034-9356/© 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man
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monitored by continuous ECG, SpO2 and non-invasive blood pressure. He was induced with fractional dose of propofol 150 mg, fentanyl 50 g and midazolam 1 mg. Despite careful titration, the patient had an O2 saturation level of 90%,which was resolved by manual ventilation. There was no muscle rigidity or spasm during the operation. Post-operative recovery was uneventful and the patient was discharged 2 days later. A review of other cases is presented. The anaesthetic concern in patients with stiff-person syndrome is the interaction between the anaesthetic agents, the preoperative medication, and the GABA system. For a safe anaesthetic management, total intravenous anaesthesia is recommended instead of inhalation anaesthetics, as well as the close monitoring of the respiratory function and the application of the electrical nerve stimulator when neuromuscular blockers are used. © 2013 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
El síndrome Stiff Man o síndrome de la persona rígida es una enfermedad rara que se manifiesta con rigidez en la musculatura axial y las extremidades inferiores, y espasmos dolorosos desencadenados por estímulos externos o estrés emocional1 . Fue descrito por vez primera en 1956 por Moersch y Woltman, de la Clínica Mayo2 . Su incidencia se cifra en alrededor de 1 por 1.000.0003 . El diagnóstico se realiza por la presencia de criterios clínicos (tabla 1), la aparición de anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa y alteraciones en el electromiograma. Tanto la resonancia magnética nuclear craneal y medular como el análisis del líquido cefalorraquídeo habitualmente son normales. Presentamos el manejo anestésico de un paciente afecto de dicha enfermedad, y que se propuso por el Servicio de Urología para infiltración del esfínter uretral con toxina botulínica (Botox® ) para corregir la hipertonía de dicho esfínter. Aprovechamos la ocasión para realizar una revisión de todos los casos de esta enfermedad descritos en la literatura en relación con procedimientos anestésico-quirúrgicos, y discutimos las posibles interacciones anestésicas.
Caso clínico Se trataba de un paciente varón de 44 a˜ nos, de 104 kg de peso y 178 cm de altura, diagnosticado hace un a˜ no de síndrome de Stiff Man. Los anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa eran positivos. La progresión del cuadro había sido muy rápida, presentando, en el momento de la intervención, una limitación importante de las actividades de la vida diaria: apenas podía caminar y cualquier estímulo externo le producía contracturas musculares dolorosas. Había recibido tratamiento con antiespásticos: benzodiacepinas y baclofeno, inmunoglobulinas intravenosas, corticoides y rituximab, sin haber obtenido ningún tipo de respuesta beneficiosa, observándose un empeoramiento progresivo a pesar de la instauración de dichos tratamientos. No tenía antecedentes quirúrgicos previos. Hasta el día de la cirugía se le administró su medicación habitual por vía oral: zolpidem, ácido acetilsalicílico 100 g, clopidogrel 75 mg, pregabalina 600 mg y clonazepam 10 mg. Se le explicó la naturaleza de la intervención y el plan anestésico. Previamente a la colocación del paciente se le
administró 1 mg de midazolam por vía intravenosa. Todo el equipo quirúrgico estuvo preparado antes de iniciar la sedación para minimizar el tiempo anestésico. Se realizó una monitorización continua de ECG, SpO2 por pulsioximetría y presión arterial no invasiva. La temperatura no fue monitorizada, dada la corta duración de la intervención, aunque se tuvo especial cuidado en mantener el quirófano a una temperatura superior a la habitual, además de un clima calmado y sin ruidos. Se le realizó una sedación en dosis fraccionadas de propofol hasta 150 mg, fentanilo 50 g y midazolam 1 mg con la intención de mantener la respiración espontánea durante el procedimiento. A pesar de las dosis bajas y fraccionadas de los fármacos y la lentitud en su administración, el paciente presentó depresión respiratoria con ligero descenso de la SpO2 (mínima de 90%), que obligó al apoyo respiratorio con mascarilla facial con buen resultado, sin aparición de episodios de rigidez muscular que dificultaran dicha ventilación. La duración total del procedimiento fue de 45 min. Durante su estancia en Reanimación presentó una sensación de dificultad respiratoria subjetiva, sin cambios en la frecuencia respiratoria, con auscultación cardiorrespiratoria y saturaciones de oxígeno normales en todo momento. Este episodio subjetivo cedió en pocos minutos, hasta una completa recuperación. Fue dado de alta de la unidad a las 2 h de su llegada, sin incidencias, permaneció ingresado 2 días en planta y fue dado de alta sin complicaciones.
Discusión La etiología del síndrome de Stiff Man todavía no está clara; la literatura apunta hacia un origen inmunológico basándose en un nivel elevado de anticuerpos IgG que fueron identificados como anticuerpos antiglutamatodescarboxilasa, que son positivos en el 60% de los pacientes. La enzima glutámico descarboxilasa es la productora de ácido gamma aminobutírico (GABA) y está localizada en la sinapsis del nervio terminal. Dicha enzima es el antígeno al que se unen los citados anticuerpos. El resultado de la actividad de dichos anticuerpos es una falta de inhibición en varias zonas del córtex, núcleo estriado y ganglios basales, que provoca una falta de regulación en los reflejos espinales provocando la rigidez y los espasmos propios de esta enfermedad. Las
224 Tabla 1 Man
T. Marín et al Criterios para el diagnóstico del síndrome de Stiff
1. Pródromos caracterizados por inflamación o rigidez de la musculatura axial 2. Progresión lenta hacia la afectación de musculatura cerca de las extremidades, provocando dificultad en los movimientos voluntarios o dificultad para caminar 3. Deformidad de la columna espinal 4. Episodios intercurrentes de espasmos episódicos provocados por movimientos bruscos, ruidos repentinos o situaciones de estrés emocional 5. Examen motor y sensorial normal 6. Intelecto normal Fuente: Lorish et al.17 .
neuronas que realizan estas funciones usan GABA como neurotransmisor y son llamadas neuronas GABAérgicas. Estos anticuerpos fuera del sistema nervioso también reconocen las células  del páncreas. Esto podría explicar la elevada incidencia de diabetes mellitus tipo 1. El GABA actúa en el cerebro como el principal neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo, y en menores, en el tálamo y el hipocampo. En los seres humanos, el GABA también es directamente responsable de la regulación del tono muscular. Existen 3 tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, los receptores ionotrópicos GABA-A y GABA-C, y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABA-B. El objetivo de la terapia farmacológica utilizada para esta enfermedad ha ido dirigido a aumentar la neurotransmisión GABAérgica utilizando fármacos que potencian el GABA, consiguiendo de esta manera disminuir la hiperreflexia y la rigidez. Las benzodiacepinas son consideradas como la terapia óptima inicial. Normalmente se empieza con diacepam, en dosis de 20 hasta 200 mg4 . Baclofeno por vía oral o intratecal también es utilizado por su efecto modulador en el GABA. Muchos fármacos usados en anestesia (benzodiacepinas, halotano, propofol, etomidato, tiopental, etc.) han sido implicados en interacciones con el sistema GABA. Algunas investigaciones indican que peque˜ nas cantidades a nivel plasmático de pentotal o propofol podrían modular la respuesta, reduciendo el efecto inhibitorio del sistema GABA y ejerciendo cierto efecto analgésico a nivel espinal5 . El manejo anestésico de estos pacientes todavía no está claro; mediante una búsqueda en PubMed solo encontramos 15 casos descritos en adultos y 2 en ni˜ nos. Algunos de ellos citan posibles interacciones anestésicas, muchas de ellas relacionadas con el sistema GABA (tabla 2). Respecto al manejo anestésico, ha sido descrito un caso de mejoría inmediata de la sintomatología aguda tras la infusión continua de propofol6 ; aunque el mecanismo no está totalmente elucidado, hay alguna evidencia en estudios realizados en cerebros de rata de que el propofol potencia la función del receptor GABA-A7 . El uso de benzodiacepinas es común en muchos de los casos, tanto por vía oral como intravenosa. El receptor GABA-A es el que se relaciona con los receptores de las benzodiacepinas, teniendo un efecto agonista. Parece
recomendable el uso de estas en la premedicación, ya que es uno de los estándares en la terapia. Respecto a los agentes halogenados (halotano y enfluorano), han sido publicados estudios sobre el aumento de la acción del receptor GABA-A en cerebros de rata8 . A nivel clínico, los hallazgos son contradictorios; en una ocasión se documentó un caso de hipotonía que fue asociada al uso de isoflurano9 . En otro caso, en el que también fue usado isoflurano10 , hubo hipotonía que fue relacionada con el uso de baclofeno y relajantes musculares, dado que la misma paciente fue sometida a otra intervención con isoflurano evitando el uso de relajantes no despolarizantes, y no hubo incidencias. Se ha especulado sobre la posible interacción de baclofeno e isoflurano en estudios animales, que podría ser la causa de la debilidad muscular, ya que se ha descrito en un paciente sano un retardo en el despertar unido a debilidad muscular11 . No obstante, en otro caso, en el que también se realizó una anestesia con isoflurano, baclofeno y utilizando relajantes no despolarizantes, no se observó hipotonicidad12 . Tal vez fue debido a que la concentración de isoflurano utilizada fue muy baja (0,2-0,4%), combinándolo con una TCI de remifentanilo y la inhalación de óxido nitroso. Con relación a la interacción con los relajantes musculares, podríamos dividirlos respecto a su acción central o periférica. Baclofeno es un relajante muscular de acción central que deprime la transmisión refleja monosináptica y polisináptica en la médula espinal por estimulación de receptores GABA-B, sin afectar la transmisión neuromuscular. Es un estándar en la terapia de esta enfermedad. Respecto a los relajantes de acción periférica, estos actúan sobre los receptores de acetilcolina postsinápticos nicotínicos de la placa motora provocando su despolarización o su unión al receptor, lo que ocasiona un bloqueo competitivo. No obstante, también existen otros fármacos que interfieren en el funcionamiento normal de los receptores de acetilcolina, como los halogenados o los anestésicos locales. El uso de relajantes despolarizantes tan solo ha sido descrito en 2 casos pediátricos. En el primer caso13 existió una resistencia a succinilcolina, aunque la respuesta a vecuronio y a neostigmina fue normal. En el segundo caso14 , las dosis de neostigmina usadas fueron de 2 mg/kg, con lo que se obtuvieron respuestas normales. No obstante, en la monitorización del tren de 4 se observó una caída del 56% tras el uso de sevoflurano, previa a la administración de succinilcolina. En el caso de los relajantes no despolarizantes, de los 11 casos descritos en la literatura solo 4 asociaron debilidad/hipotonía en el despertar9,10,17,19 . Fueron utilizados tanto las benzilisoquinolinas como los aminoesteroides. En los 4 casos se monitorizó el bloqueo neuromuscular, siendo normal en el momento del despertar, pero observándose debilidad muscular de duración variable (desde unas horas hasta 2 días). Tanto la anestesia local como la regional neuroaxial (tanto epidural como intradural) han sido descritas como técnicas seguras14,15,17,19,25 . Hay que tener en cuenta el riesgo potencial de inducir espasmos por el dolor o por el miedo generado por el paciente. Además, un nivel elevado de bloqueo podría producir dificultad respiratoria en pacientes con rigidez torácica, por lo que las dosis deben estar muy ajustadas.
Casos publicados en anestesia en personas con síndrome de Stiff Man
Autores y referencia
Paciente
Cirugía
Método anestésico y fármacos
Complicaciones
Mujer, 58 a˜ nos
Timectomía
General + epidural. Propofol, remifentanilo, rocuronio. Anestésico local
Aoki et al.19
Mujer, 46 a˜ nos
Linfadenectomía axilar
Nakamura et al.20
Mujer, 79 a˜ nos
Timectomía
General. Propofol, fentanilo, vecuronio General + epidural. Propofol, fentanilo, vecuronio. Ropivacaína
Retraso de un día en la recuperación de la respiración espontánea a pesar de recuperación en TOF Sin incidencias
Ledowsky y Russel21
Hombre, 74 a˜ nos
Cirugía otorrinolaringológica
Qin et al.12
Hombre, 58 a˜ nos
Timectomía
Ferrandis et al.22
Mujer, 44 a˜ nos
Doble recambio valvular (mitral y aórtico)
Aya et al.23
Hombre, 65 a˜ nos
Bouw et al.9
Mujer, 62 a˜ nos
Implantación urgente de marcapasos Exéresis de carcinoma de colon
Obara et al.24
Mujer, 40 a˜ nos
Timectomía
6 meses después
Apendicectomía
Un a˜ no después
Tadokoro et al.
18
Haslam y Price25
Hombre, 60 a˜ nos
Cirugía endoscópica nasal de los senos Fallo respiratorio
Murphy y Shorten14
Ni˜ no, 16 meses
Acortamiento de fémur
Cook y Kaplan13
Ni˜ no, 5 meses
Hernia bilateral inguinal
General. Propofol, remifentanilo, morfina General. Isoflurano, remifentanilo y rocuronio General. Midazolam, etomidato, fentanilo, remifentanilo, pancuronio Local + sedación. Propofol, fentanilo. Lidocaína General. Propofol, sufentanilo, atracurio, isoflurano
General. Fentanilo, tiopental, vecuronio, isoflurano, N2 O General. Diacepam, fentanilo, tiopental, vecuronio, isoflurano General. Fentanilo, propofol, vecuronio No cirugía. Midazolam, propofol, atracurio General + caudal. Suxametonio, sevoflurano, N2 O, fentanilo. Bupivacaína al 0,25%
General. Halotano, suxametonio
Retraso de unas horas en la recuperación de la respiración espontánea a pesar de recuperación en TOF Sin incidencias Sin incidencias
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man
Tabla 2
Mioclonías durante la inducción. Extubación sin incidencias Sin incidencias Debilidad muscular, retraso de 2 h en la extubación con mejoría tras administración de baclofeno Mejoría clínica temporal Sin incidencias Sin incidencias Sin incidencias Descenso del TOF tras la inducción con sevoflurano del 57% (previo a dosis de suxametonio). Recuperación sin incidencias (iniciada a los 6 min) Respuesta baja a dosis inicial de suxametonio (1 mg/kg). Tras dosis de 2 mg/kg, descenso del 75%
225
General. Midazolam, propofol, lidocaína, fentanilo, dexametasona Peridural + intrarraquídea. Midazolam, fentanilo. Bupivacaína hiperbárica al 0,5%
Mejoría de la sintomatología tras la infusión de diacepam Vasoespasmo asociado al uso del catéter intravenoso que fue tratado con papaverina Nivel demasiado bajo en anestesia raquídea, que fue suplementado con anestesia epidural
Sin incidencias
Hipotonía en presencia de buena respuesta a la estimulación del nervio ulnar. Recuperación de la fuerza en día 2 Sin incidencias General. Sufentanilo, tiopental, vecuronio, neostigmina, glicopirrolato, isoflurano
General. Midazolam, isoflurano, N2 O (no relajante) General + epidural. Fentanilo, propofol, sevoflurano. Ropivacaína No cirugía. Infusión de diacepam
Complicaciones
T. Marín et al
Método anestésico y fármacos
226
No está claro por qué algunos de estos pacientes desarrollan hipotonicidad después de una anestesia general, y si esto es debido a la interacción de la premedicación o al uso de fármacos intraoperatorios, como los relajantes musculares o halogenados. Sin embargo, sí que existen casos en los que el uso de propofol o benzodiacepinas16 ha supuesto una mejoría en la clínica del paciente en descompensaciones clínicas agudas, por lo que parece recomendable su uso anestésico. En resumen, a pesar de la escasa evidencia en estos casos, parece recomendable el uso de benzodiacepinas en la premedicación y de anestesia total intravenosa frente a los anestésicos inhalatorios. Respecto al uso de relajantes musculares, su acción parece impredecible, dada la interacción entre su efecto central (GABAérgico) y la despolarización de la placa nicotínica, por ello parece recomendable no solo una monitorización cuidadosa de la relajación muscular, sino una vigilancia estrecha de la función respiratoria. Los cuidados postoperatorios recomendables para este tipo de pacientes serían los proporcionados en una unidad de cuidados intensivos o de cuidados intermedios, dado que presentan un mayor riesgo de depresión respiratoria o de hipotonía. La presentación de este caso, aun siendo raro, tiene interés, ya que todavía permanece sin resolver la cuestión de cómo los anestésicos que actúan sobre el receptor GABA interaccionan en la recuperación anestésica.
Mujer, 47 a˜ nos
Mujer, 55 a˜ nos
Toscano et al.27
Shanthanna15
Amputación bilateral de extremidades inferiores
Mujer, 84 a˜ nos Piovano et al.16
Fallo respiratorio, trismus, disfagia Drenaje absceso de mama
nos Hombre, 76 a˜
Nueva reparación de bomba intratecal Timectomía 5 meses después
Yamamoto et al.26
Reparación de bomba intratecal
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Mujer, 46 a˜ nos Johnson y
Paciente Autores y referencia
Tabla 2 (continuación)
Miller10
Cirugía
Conflicto de intereses
Bibliografía 1. Levy LM, Dalakas MC, Floeter MK. The stiff-person syndrome: An autoimmune disorder affecting neurotransmission of gammaaminobutyric acid. Ann Intern Med. 1999;131:522---30. 2. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm (‘‘stiff-man’’ syndrome); report of a case and some observations in 13 other cases. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1956;31:421---7. 3. Yale School of Medicine. Neurology [página en Internet] New Haven: Yale School of Medicine [actualizada 7 Feb 2011; consultada 10 Sep 2013]. Disponible en: http://medicine.yale.edu/ neurology/patients/neuromuscular/sms.aspx 4. Howard FM. A new and effective drug in the treatment of the stiff-man syndrome: Preliminary report. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1963;38:203---12. 5. Jewett B, Gibb L, Tarasiuk A, Kendig J. Propofol and barbiturate depression of spinal nociceptive neurotransmission. Anesthesiology. 1992;77:1148---54. 6. Hattan E, Angle MR, Chalk C. Unexpected benefit of propofol in stiff-person syndrome. Neurology. 2008;70:1641---2. 7. Ying SW, Goldstein PA. Propofol suppresses synaptic responsiveness of somatosensory relay neurons to excitatory input by potentiating GABAA receptor chloride channels. Mol Pain. 2005;1:2. 8. Longoni B, Demontis GC, Oslen RW. Enhancement of gamma aminobutiric acidA receptor function and binding by the volatile anesthetic halothane. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266:153---9. 9. Bouw J, Leendertse K, Tijssen MA, Dzoljic M. Stiff person syndrome and anesthesia: Case report. Anesth Analg. 2003;97:486---7.
Manejo anestésico del síndrome de Stiff Man 10. Johnson JO, Miller KA. Anesthetic implications in stiff-person syndrome. Anesth Analg. 1995;80:612---3. 11. Gomar C, Carrero EJ. Delayed arousal after general anaesthesia associated with baclofen. Anaesthesiology. 1994;81:1306---7. 12. Qin X, Wang DX, Wu XM. Anesthetic management of a patient with stiff-person syndrome and thymoma: A case report. Chin Med J (Engl). 2006;119:963---5. 13. Cook WP, Kaplan RF. Neuromuscular blockade in a patient with stiff-baby syndrome. Anesthesiology. 1986;65:525---8. 14. Murphy C, Shorten G. Train of four fade in a child with stiff baby syndrome. Paediatr Anaesth. 2000;10:567---9. 15. Shanthanna H. Stiff man syndrome and anaesthetic considerations: Successful management using combined spinal epidural anaesthesia. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2010;26:547---8. 16. Piovano C, Piattelli M, Spina T, Iervese G, Bosco G. The stiffperson syndrome: Case report. Minerva Anestesiol. 2002;68: 861---5. 17. Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard Jr FM. Stiff man syndrome updated. Mayo Clin Proc. 1989;64:629---36. 18. Tadokoro T, Yamashita S, Ishigaki M, Takahashi S, Tanaka M. Anesthetic management of a patient with stiff-person syndrome undergoing thymectomy. Masui. 2012;61:193---6. 19. Aoki Y, Shakunaga K, Asahi T, Sasaki R, Murahana J, Hatakeyama N, et al. Anesthesia for a patient with stiff-person syndrome. Masui. 2008;57:447---9.
227 20. Nakamura T, Oda Y, Matsushita M, Mori T, Ikeshita K, Asada A. Anesthetic management for thymectomy in a patient with stiffperson syndrome. Masui. 2007;56:1200---2. 21. Ledowski T, Russell P. Anaesthesia for stiff person syndrome: Successful use of total intravenous anaesthesia. Anaesthesia. 2006;61:725. 22. Ferrandis R, Belda J, Llau JV, Belda C, Bahamonde JA. Anesthesia for cardiac surgery on a patient with stiff person syndrome. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005;19:370---2. 23. Aya D, Fukuda T, Ohkoshi N, Furukawa H, Toyooka H. Regional anesthesia for a patient with stiff-person syndrome. Masui. 2004;53:66---8. 24. Obara M, Sawamura S, Chinzei M, Komatsu K, Hanaoka K. Anaesthetic management of a patient with stiff-person syndrome. Anaesthesia. 2002;57:511. 25. Haslam N, Price K. Anaesthesia for stiff-person syndrome. Anaesthesia. 2002;57:298---9. 26. Yamamoto K, Hara K, Horishita T, Sata T. Considerations for general anesthesia combined with epidural anesthesia in a patient with stiff-person syndrome. J Anesth. 2007;21: 490---2. 27. Toscano FV, Vick AK, Shay HH, Delphin ES. Total intravenous anesthesia (TIVA) for stiff-person syndrome. OJAnes. 2012;2:185---7.
