G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas Sandra Villegas Protein Folding and Stability Group, Unitat de Biocie`ncies, Departament de Bioquı´mica i Biologı´a Molecular, Universitat Auto`noma de Barcelona, Cerdanyola del Valle´s, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 9 de abril de 2014 Aceptado el 15 de mayo de 2014 On-line el xxx
El ra´pido aumento de las tasas de prevalencia de la enfermedad de Alzheimer hace que se necesiten con urgencia tratamientos dirigidos a prevenir, detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de los avances en la comprensio´n de su patologı´a molecular, todavı´a no existen fa´rmacos que puedan detener su progresio´n. Esta revisio´n hace un recorrido por aquellos estudios en fase 2, o superior, que ensayan antagonistas de receptores, sustancias que interfieren en la agregacio´n, inhibidores/ moduladores de las secretasas, hipolipidemiantes, y, finalmente y con mayor extensio´n, las inmunoterapias. El hecho de que recientemente hayan fallado las fases 3 para bapineuzumab y solaneuzumab no invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez disponemos de ma´s informacio´n y se esta´n iniciando nuevos ensayos clı´nicos. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer Nuevos tratamientos Inmunoterapia Vacuna b-amiloide
Alzheimer’s disease: New therapeutic strategies A B S T R A C T
Keywords: Alzheimer’s disease New therapies Immunotherapy Vaccine Amyloid-b
The rapid increase in prevalence rates of Alzheimer’s disease means that treatments to prevent, stop or reverse this devastating disease are urgently needed. Despite advances in understanding its molecular pathology, there are no drugs that can halt its progression. This review takes a tour through phase 2, or higher studies, probing receptor antagonists, agents interfering with aggregation, inhibitors/modulators of secretases, lipid-lowering agents, and, finally and most extensively, immunotherapy. The fact that phase 3 studies with bapineuzumab and solaneuzumab have recently failed does not invalidate the potential of immunotherapy, as more information is available and new clinical trials are being initiated. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Introduccio´n La Alzheimer’s Disease International Organization (Organizacio´n Internacional de la Enfermedad Alzheimer [EA]), estimo´ en su ˜ o 2013 que el nu´mero de personas con demencia a informe del an nivel mundial en ese momento era de 44,4 millones, siendo la mayorı´a de los casos atribuibles a la EA1. Las proyecciones futuras sobre la prevalencia de la enfermedad son sobrecogedoras, con una estimacio´n de 75,6 millones de casos para 2030 y 135,5 para 2050; en consecuencia, la EA se considera una aute´ntica pandemia del siglo XXI. Debido a que el proceso neurodegenerativo puede extenderse durante ma´s de una de´cada, la demencia asociada
Correo electro´nico: [email protected]
provoca sufrimiento tanto a los pacientes como a sus cuidadores, con el consecuente impacto social. En consonancia, el impacto econo´mico global es enorme, siendo los gastos estimados solo en el ˜ o 2010 de 600.000 millones de do´lares2. an ˜ a, la prevalencia de la demencia en el an ˜ o 2013 fue de En Espan unos 600.000 casos, correspondie´ndose el 67% con EA y el 33% con otros tipos de demencias, especialmente demencia de origen ˜ a es uno de los paı´ses con vascular3. Teniendo en cuenta que Espan mayor envejecimiento de la poblacio´n en el mundo, las proyecciones futuras son muy preocupantes. Actualmente, hay 2 tipos de medicamentos aprobados por agencias como la Food and Drug Administration (EE.UU.) o la European Medicines Agency para el tratamiento de los sı´ntomas de la EA. El primer tipo actu´a sobre el sistema coline´rgico y el segundo sobre el glutamate´rgico. Debido a que la muerte de las neuronas coline´rgicas es el principal resultado de la enfermedad, el aumento de los valores
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.023 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 2
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
de acetilcolina compensa parcialmente la pe´rdida de este neurotransmisor4. Los inhibidores de la colinesterasa, donepezilo, galantamina, y rivastigmina, se utilizan con dicho propo´sito. Por otro lado, se sabe que el glutamato se incrementa en pacientes con EA, ası´ como en otras enfermedades neurodegenerativas, y que este desequilibrio conduce a la muerte celular. La memantina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un subtipo de receptores ionotro´picos de glutamato, se utiliza por su efecto neuroprotector5. No obstante, estos tratamientos no detienen la progresio´n de la enfermedad, tienen efecto beneficioso solo durante algunas etapas y son muy variables en funcio´n del paciente. Etiopatologı´a de la enfermedad de Alzheimer Las principales caracterı´sticas histolo´gicas de la EA son la reduccio´n considerable en el nu´mero de ce´lulas corticales y la presencia de 2 tipos de estructuras proteicas, las placas amiloideas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. El principal componente de los depo´sitos amiloideos es un pe´ptido de 4 kDa, denominado pe´ptido Ab, que se genera por proteo´lisis limitada de la Amyloid Precursor Protein (proteı´na APP), una proteı´na transmembrana6. Los ovillos neurofibrilares esta´n constituidos por formas aberrantes, por lo general hiperfosforiladas y fragmentadas, de tau, una proteı´na asociada a los microtu´bulos. A diferencia de lo que ocurre con el pe´ptido Ab, el metabolismo anormal de tau esta´ vinculado a otras enfermedades neurodegenerativas, conocidas colectivamente como taupatı´as7. Dependiendo de la edad de inicio, la EA se clasifica como de aparicio´n temprana (early-onset AD, EOAD) o tardı´a (late-onset AD, LOAD), encontra´ndose la barrera entre ellas aproximadamente en ˜ os. Aunque el 1-2% de los casos de EA se clasifican como los 65 an tempranos, menos de la mitad se corresponde con la forma familiar, que se hereda como un rasgo autoso´mico dominante de alta penetrancia. La EA temprana no familiar se clasifica junto a la EA tardı´a en lo que se conoce como la forma espora´dica de la enfermedad. Se conocen 3 genes causantes de la EA familiar: el gen de la proteı´na precursora de amiloide (APP, cromosoma 21), el de la presenilina 1 (PSEN1, cromosoma 14) y el de la presenilina 2 (PSEN2, cromosoma 1). El hecho de que el gen APP este´ localizado en el cromosoma 21 conduce a un efecto de dosis ge´nica en el sı´ndrome de Down, causando aparicio´n temprana. Las presenilinas son las enzimas constituyentes de los complejos de secretasas encargados de procesar a la APP. Mutaciones sustitutivas en el gen PSEN1 constituyen la causa ma´s frecuente de EA familiar8. A partir de esta informacio´n se propuso la hipo´tesis de la cascada amiloide, en la que la acumulacio´n del pe´ptido Ab en forma de placas amiloideas desencadenarı´a la enfermedad. En la u´ltima de´cada se ha demostrado que son los precursores solubles de dichas placas, los llamados oligo´meros Ab, la causa de la toxicidad que lleva a la muerte neuronal9. La proteı´na APP es una glucoproteı´na de 695-770 residuos ubicua en todos los tipos neuronales, ası´ como en otros tejidos, que puede ser procesada a trave´s de 2 vı´as (fig. 1). En la vı´a no amiloidoge´nica, la accio´n proteolı´tica secuencial de la a-secretasa y la g-secretasa genera la APPa soluble (sAPPa), implicada en la plasticidad neuronal, el pe´ptido P3 y el dominio AICD, estos u´ltimos relacionados con el metabolismo del colesterol en las neuronas. En la vı´a amiloidoge´nica, la b-secretasa, tambie´n conocida como b-site APP-cleaving enzyme (BACE-1) actu´a en lugar de la a-secretasa, generando el pe´ptido Ab, de mayor ˜ o entre P3 y el pe´ptido Ab longitud que P3. La diferencia de taman se da en el N-terminal, extremo que participa desde el residuo 6 en la horquilla b en la que se fundamenta la estructura tridimensional de los trı´meros de Ab resuelta recientemente a partir de muestras de pacientes con EA10 (fig. 2A).
Factores gene´ticos de la enfermedad de Alzheimer espora´dica Respecto a la influencia gene´tica en la EA espora´dica, los genome-wide association studies (GWAS, «estudios de asociacio´n del genoma completo») apuntan a polimorfismos en los genes de las principales apolipoproteı´nas transportadoras de colesterol en el sistema nervioso central, apoE y clusterina (apoJ), como factores de riesgo11. Los estudios clı´nicos y patolo´gicos indican la existencia de una importante asociacio´n entre el deterioro de la homeostasis lipı´dica cerebral, los cambios vasculares y la fisiopatologı´a de la EA espora´dica. Las ce´lulas del sistema nervioso central no neuronales, especialmente la astroglı´a, son las productoras primarias de la apoE, mientras que las neuronas preferentemente expresan receptores de apoE. Se sabe que la apoE se colocaliza con depo´sitos de Ab y desempen˜a un papel en su aclaramiento y degradacio´n12. De hecho, el alelo APOE4 humano aumenta el riesgo de desarrollar EA espora´dica plausiblemente porque se une al pe´ptido Ab con aproximadamente 20 veces menos avidez que el alelo ma´s frecuente en humanos APOE313. Recientemente se ha propuesto un segundo mecanismo, en el que el fenotipo APOE estarı´a asociado con la regulacio´n de la respuesta inmune innata14. Se sabe que las lipoproteı´nas que contienen apoE ˜ alizando a trave´s del protegen a las neuronas de la apoptosis sen receptor LRP-115, perteneciente a la familia del LDLR. Por otro lado, la activacio´n microglial por la apoE, en fases tempranas, parece retrasar la progresio´n de la EA. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad parece que la microglı´a se vuelve disfuncional y deja de fagocitar y/o degradar los depo´sitos de Ab, lo que contribuye a la progresio´n de la enfermedad. El papel activador de la microglı´a por la apoE concuerda con el reciente papel descrito para uno de sus moduladores, la apoC-I, como inmunodepresor14. Aparte de ser un transportador de lı´pidos, la apoJ (codificada por el gen CLU) es una chaperona extracelular principalmente secretada por la astroglı´a que se ha encontrado en asociacio´n con todos los depo´sitos extracelulares de agregados de proteı´nas causantes de enfermedades conformacionales, incluyendo los producidos en la EA16. Se sabe que la apoJ inhibe la formacio´n de agregados mediante la unio´n de residuos hidrofo´bicos expuestos al solvente y que forma complejos estables con ˜ o. Estos complejos se eliminan oligo´meros Ab de diferente taman por la interaccio´n con la megalina (LRP-2) y otros receptores de la familia LDLR17. Nuevas estrategias terape´uticas no inmunolo´gicas En la tabla 1 se muestran los diversos ensayos en fases clı´nicas 2-4 enfocados hacia la bu´squeda de un tratamiento contra la EA. A continuacio´n se estructuran dichos ensayos en funcio´n del tipo de estrategia terape´utica. Mejora de la sintomatologı´a mediante antagonistas de receptores Diversos antagonistas de acetylcholine receptors (AChR, «receptores nicotı´nicos de acetilcolina») se encuentran en fase clı´nica 218–20. Estos fa´rmacos, que tambie´n se encuentran en ensayos clı´nicos para de´ficit de atencio´n con hiperactividad y esquizofrenia, de momento han dado resultados negativos en pacientes con EA. ˜ os se ha probado que el receptor de cannabinoides En los u´ltimos an CB2 se encuentra incrementado en la microglı´a que rodea a las placas amiloides21. Los estudios en modelos animales tratados con antagonistas de cannabinoides demuestran la eliminacio´n del pe´ptido Ab a trave´s de la barrera hematoencefa´lica. Paralelamente, en los pocos ensayos clı´nicos que se han realizado hasta la fecha se ha mejorado el patro´n conductual de pacientes de EA, aunque son
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
Vía no amiloídogénica
3
Vía amiloidogénica sAPP-β
sAPP-α APP N-t
Aβ P3 β-secretasa α-secretasa Espacio extracelular
γ-secretasa
γ-secretasa
Citoplasma C-t
CTF C83
CTF C99
AICD
β
AICD
α
**
γ40 γ42
**
***
... I S E V K M DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV FFA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T V I V I T LV M L ...
596
612
637 639 Dominio transmembrana
DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T
1
Αβ
38------43 LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T
1
P3
43
Figura 1. La proteı´na APP puede seguir 2 vı´as de procesamiento proteolı´tico: la vı´a no amiloidoge´nica y la vı´a amiloidoge´nica. (A) Panel superior, La accio´n de la g-secretasa ˜ o de 38 a 43 residuos, siendo las formas sobre los fragmentos C83 y C99 genera el pe´ptido P3 y el pe´ptido Ab, respectivamente. (B) Panel inferior, El pe´ptido Ab varı´a su taman 40 y 42 las predominantes. La forma 42 es la ma´s amiloidoge´nica debido a que los 2 residuos extra que contiene en el extremo C-terminal son hidrofo´bicos.
necesarios estudios ma´s amplios para confirmar su efecto beneficioso. En cualquier caso, estas medicaciones paliativas parecen ser ma´s efectivas cuando se utilizan como tratamiento combinado en pacientes con grado moderado a severo, lo que no ha podido ser demostrado en pacientes con grado leve a moderado22.
Ası´, de momento, el u´nico inhibidor de la agregacio´n que ha llegado a fase 3 es el Alzhemed1 (3APS), cuyos estudios se ˜ o 2007. Actualmente se comercializa como detuvieron en el an complemento nutritivo, aunque ciertos estudios muestran que promueve una agregacio´n inadecuada de tau. Secretasas
Interferencia en la agregacio´n del pe´ptido Ab El Alzhemed1 (tramiprosato, 3APS, homotaurina) es un ˜ ado para unirse al pe´ptido glucosaminoglucano mime´tico disen Ab, y del que se ha completado fase clı´nica 3, aunque con resultados contradictorios23 (revisado en Caltagirone et al.24). Algo similar ocurre con ELND005 (escilo-inositol), en fase clı´nica 2, que interfiere directamente en la formacio´n de estructuras b por parte del pe´ptido Ab25, aunque en este caso la falta de ˜ o taman ˜o evidencia del efecto del fa´rmaco se atribuyo´ al pequen del grupo estudiado. En este sentido, 2 nuevos estudios de fase 2 esta´n reclutando un mayor nu´mero de pacientes19. Se han encontrado resultados ma´s positivos con PBT2 en fase 2a, un iono´foro de cobre y cinc que mediante dichos metales interfiere en la agregacio´n26.
La inhibicio´n de la b-secretasa permitirı´a desviar la vı´a amiloidoge´nica hacia la vı´a no amiloidoge´nica, al igual que lo harı´a la activacio´n de la a-secretasa. Diversos inhibidores de la b-secretasa se encuentran en estos momentos en los primeros estudios de eficacia y seguridad en humanos, con especial vigilancia de los posibles efectos secundarios27. La activacio´n de la a-secretasa se ha mostrado en rato´n como uno de los efectos de la administracio´n de un antagonista (LY379268) del receptor ionotro´pico de glutamato mGlu3 que expresa la astroglı´a28. Adicionalmente, el etazolato (EHT0202) –activador de la a-secretasa– ha finalizado una fase clı´nica 2 con resultados positivos29. Los compuestos para inhibir o modular la actividad g-secretasa se encuentran en fases ma´s avanzadas. El Flurizan1 (tarenflurbil/
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
4
N-terminal D1 A2 E3 F4
A
Conector
B
Dominio VL
Dominio VH
R5
C-terminal
N-terminal
N-terminal
C
N-terminal
D
Cadena H
Cadena L
Cadena H
CH
CL
CH
CL
VH
VL
VH
VL
N-terminal Aβ (1-6)
Cadena L
N-terminal Aβ (30-40)
Figura 2. Estructuras tridimensionales del pe´ptido Ab y de fragmentos de anticuerpos. (A) Unidad trime´rica que conforma los oligo´meros Ab humanos (pdb 2M4J)10. Se puede observar co´mo la secuencia N-terminal (DAEFR, residuos 1-5) queda expuesta al solvente, mientras que el extremo C-terminal, de naturaleza hidrofo´bica, se entierra en el nu´cleo del trı´mero. A su vez, el empaquetamiento hidrofo´bico entre trı´meros genera las fibras amiloideas (no mostrado)10. (B) scFv-h3D6 reconoce la regio´n N-terminal 1-5 del pe´ptido Ab mediante sus CDR46. Los CDR se situ´an en la parte frontal de la imagen (coloreados diferencialmente). Magenta: CDR VH; naranja: CDR VL; cian: conector. (C) Estructura de un Fab de bapineuzumab en complejo con el pe´ptido Ab sinte´tico 1-6 (pdb 4HIX)40. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. (D) Estructura de un Fab de ponezumab en complejo con el pe´ptido Ab sinte´tico 30-40 (pdb 3UOT)54. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. Disponible en color en la versio´n online del artı´culo.
MPC-7869, Myriad Genetics’) –un inhibidor– y el semagacestat (LY-450139, Eli Lilly) –un modulador– han logrado resultados contradictorios en los ensayos clı´nicos de fase 330. Sin embargo esta´ claro que ambos fa´rmacos disminuyen la concentracio´n del pe´ptido Ab1-42, el ma´s amiloidoge´nico, aumentando la concentracio´n del pe´ptido Ab1-38. Por lo tanto, hasta el momento los u´nicos inhibidores de proteasas que han llegado a fase 3 son los dirigidos a la g-secretasa, aunque con resultados contradictorios. Hipolipidemiantes y apolipoproteı´nas Diversas estatinas –inhibidores de la HMG-CoA reductasa– ya han finalizado la fase 419, siendo los resultados para la mole´cula ma´s estudiada (simvastatina) negativos31. Aunque en la u´ltima de´cada un gran nu´mero de observaciones experimentales han mostrado una relacio´n entre las alteraciones en la homeostasis del colesterol y la EA, un reciente metaana´lisis arroja datos no concluyentes32.
Otra alternativa terape´utica es el uso de pe´ptidos mime´ticos derivados de apolipoproteı´nas, que pueden reproducir en parte la funcio´n de estas. Los pe´ptidos derivados de la apoE abarcan la regio´n de reconocimiento de los receptores de las very low density lipoproteins (VLDL, «lipoproteı´nas de muy baja densidad») y de las low density lipoproteins (LDL, «lipoproteı´nas de baja densidad»); por lo tanto, disminuyen la concentracio´n de colesterol en plasma favoreciendo el aclaramiento de dichas lipoproteı´nas. Uno de estos pe´ptidos, Ac-hE18A-NH2, tambie´n atenu´a el desarrollo de las placas amiloideas en un modelo murino de Alzheimer, mostrando un efecto antiinflamatorio33. Una estrategia terape´utica similar es la modulacio´n de los niveles de expresio´n de la apoJ mediante a´cido valproico, utilizado por sus propiedades anticonvulsivas en epilepsia y trastorno bipolar. En fase 0 se esta´ evaluando el efecto en individuos sanos19. Por lo tanto, u´nicamente las estatinas han llegado a fase 4, pero sin mostrar un claro efecto beneficioso. Otras estrategias terape´uticas relacionadas con la funcio´n de diferentes apolipoproteı´nas se encuentran en fases preclı´nicas.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
5
Tabla 1 Ensayos clı´nicos en fases 2-4 con diversas aproximaciones enfocadas a paliar y curar la enfermedad de Alzheimer Estrategia terape´utica
Nombre (Farmace´utica)
Mecanismo
Identificador (Fase)
Ref.
Antagonistas de receptores
AZD3480 (AstraZeneca & Targacept Inc.) MEM3454 (Hoffmann-La Roche) GTS-21/DMXBA/anabaseina (CoMentis) Alzhemed/3APS/Tramiprosato/ homotaurina (Bellus Health Inc.) ELND005/Escilo-inositol (Ellan) PBT2 (Prana Biotech.) MK-8931 (Merck Sharp & Dohme Corp.) Etazolato/ETH0202 (Exonhit) Flurizan/Tarenflurbil/MPC-7869 (Myriad Genetics’) Semagacestat/LY-450139 (Eli Lilly) Simvastatina Lovastatina
R. nicotı´nicos de acetilcolina (a4b2) R. nicotı´nicos de acetilcolina (a7) R. nicotı´nicos de acetilcolina (a7) Glucosaminoglicano que une el pe´ptido Ab
Fase 2b publicada con resultados negativos NCT01466088 (2) activa NCT00454870 (2), no publicada (actualizada 05/2008) NCT00884507 (2) completada recientemente NCT00414622 (2), no publicada (actualizada 04/2007) Revisado en Fase 3 publicada con resultados contradictorios Revisado en
18
Rompe estructuras b
Fase 2 publicada con resultados insuficientes NCT01766336 (2) & NCT01735630 (2), reclutando Fase 2 publicada con resultados positivos
25
19
Activador a-secretasa
NCT01739348 (2/3) & NCT01953601 (3), reclutando Revisado en Fase 2a publicada con resultados positivos
Modulador g-secretasa
Fases 3 publicadas con resultados contradictorios
30
31
ACC-001 (Janssen and Pfizer) CAD106 (Novartis) Affitope AD02
N-t Ab + toxina de la difteria N-t Ab (1-6) encapsulado en partı´culas vı´ricas Mimotopo del N-t Ab
Fase 4 publicada con resultados negativos NCT00046358 (4), no publicada (actualizada 03/2008) Meta-ana´lisis, no concluyente NCT01227564 (2), reclutando 8 estudios (2) completados recientemente 5 estudios (2) completados recientemente
39
Bapineuzumab/AAB-001 (Elan/Wyeth) Solanezumab/LY2062430 (Eli Lilly)
mAb anti-N-t Ab (1-5), subclase IgG2b mAb anti-regio´n central Ab (16-24), subclase IgG1
Gantenerumab (Hoffmann-La Roche)
mAb anti-N-t Ab (1-10) & -regio´n central Ab (23-25), subclase IgG1
Crenezumab/MABT5102A (Genentech) Ponezumab/PF-04360365RN1219 (Pfizer)
mAb anti-N-t Ab (1-15) conformacional, subclase IgG4 mAb anti-C-t Ab (30-40), subclase IgG2a
NCT02008513 (2), reclutando NCT01117818 (2), completado recientemente Fase 3 publicada con resultados contradictorios Revisado en Fase 3 publicada con resultados negativos NCT01127633 (3), activo NCT02008357 (3), NCT01760005 (3) & NCT01900665 (3), reclutando Fase 2 publicada con resultados positivos, inflamacio´n transitoria NCT01224106 (3) & NCT02051608 (3), reclutando NCT01723826 (2) NCT01998841 (2), reclutando NCT01821118 (2) reclutando NCT00945672 (2) & NCT00722046 (2) completadas recientemente
19
Interferencia en la agregacio´n
Inhibidor/activador proteasas
Hipolipemiantes (estatinas) Inmunoterapia Activa
Inmunoterapia pasiva
Iono´foro de cobre y zinc Inhibidor b-secretasa1 (BACE1)
19 19 19 19 20 23 24
19 26
27 29
Inhibidor g-secretasa Inhibidor HMGCoA reductasa Inhibidor HMGCoA reductasa
19 32 37
38
43 35 50 19
52
19 19
HMG-CoA reductasa: hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa. Fuente: informacio´n obtenida el 04-04-2014 en http://www.clinicaltrials.gov19.
Inmunoterapia La inmunoterapia es una herramienta esperanzadora en el tratamiento de la EA, como refleja el gran nu´mero de ensayos clı´nicos que utilizan dicha estrategia terape´utica19 y su reciente revisio´n34,35. En este apartado se presentan los estudios clı´nicos realizados o activos, ası´ como los estudios actuales en fase preclı´nica. Inmunizacio´n activa La inmunizacio´n activa se basa en la administracio´n de antı´genos, u otras mole´culas, que activan la respuesta inmunolo´gica del organismo. La eficacia de la inmunizacio´n activa contra el pe´ptido Ab en la eliminacio´n de las placas amiloideas se demostro´ en el ensayo clı´nico AN-179236, en el que se utilizo´ un pe´ptido Ab1–42 sinte´tico en forma agregada y el adyuvante QS-21. Aunque la aparicio´n de complicaciones neuroinflamatorias forzaron la detencio´n de este ensayo, el seguimiento de los pacientes inmunizados revelo´ una clara desaceleracio´n del deterioro ˜ o despue´s de la administracio´n de la cognitivo, incluso un an u´ltima dosis.
En la actualidad existe una segunda generacio´n de vacunas antiAb en fase 2 que, entre otras mejoras, utilizan adyuvantes que no activan la respuesta inmune adquirida mediada por ce´lulas Th1 (liberadoras de interfero´n g), como ocurrio´ con QS-21, sino que activan la respuesta inmune mediada por ce´lulas Th2 (liberadoras de interleucina 4). De esta manera se genera una respuesta humoral en lugar de la respuesta celular no deseada. Curiosamente, ACC-001, un fragmento N-terminal del pe´ptido Ab conjugado con la toxina de la difteria (Janssen and Pfizer)37, se ha ensayado en presencia de QS-21 en 8 estudios completados recientemente19. Otra mole´cula de segunda generacio´n, CAD106, el fragmento N-terminal 1-6 encapsulado en partı´culas derivadas de virus (Novartis)38, tambie´n ha completado recientemente diversos estudios de fase 219. Por u´ltimo, el uso de mimotopos (fragmentos peptı´dicos que mimetizan antı´genos), en concreto Affitope AD02, que mimetiza el N-terminal del pe´ptido Ab (Affiris AG)39, acaba de completar el primer ensayo de fase 219. Inmunizacio´n pasiva La principal desventaja de la inmunoterapia activa es la incapacidad para intervenir una vez el sistema inmune se activa,
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 6
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
lo que hace que la inmunoterapia pasiva sea una alternativa atractiva. La inmunoterapia pasiva se basa en la obtencio´n recombinante de anticuerpos monoclonales (mAb), en este caso dirigidos contra diferentes formas del pe´ptido Ab. Estos anticuerpos pueden ser obtenidos en un modelo murino y ser posteriormente humanizados (-zumab), o, como ocurre con la u´ltima generacio´n, obtenerse directamente de lı´neas celulares humanas (-umab). La humanizacio´n consiste en sustituir las secuencias de las framework regions (FR, «regiones de marco conservado») de rato´n por las correspondientes en humanos, manteniendo las secuencias de las regiones hipervariables (o complementary determinig regions [CDR, «determinantes de la complementariedad»]). Con ello se consigue no provocar una reaccio´n inmunolo´gica contra el mAb administrado, manteniendo intacta la unio´n al antı´geno. Bapineuzumab (Elan/Wyeth) ˜ o 2000 Bard et al. demostraron, por primera vez, que la En el An inyeccio´n siste´mica en ratones modelo de EA (PDAPP) de un anticuerpo monoclonal IgG2b humanizado especı´fico para los residuos 1-5 del N-terminal del pe´ptido Ab (fig. 2C)40, 3D6-mAb, generaba la transferencia del anticuerpo al cerebro, la unio´n del anticuerpo a las placas amiloideas y la induccio´n de la fagocitosis microglial (mediada por la fraccio´n Fc del anticuerpo) de los depo´sitos de Ab41. Dicho anticuerpo es el precursor de AAB-001 o bapineuzumab, que ha sido probado en diversos ensayos clı´nicos19,35. En los ensayos de fase 2, adema´s de edema vasoge´nico, los efectos secundarios de bapineuzumab fueron en su mayorı´a leves y transitorios42. El edema observado se relaciono´ con la utilizacio´n de dosis altas y se determino´ como ma´s frecuente en portadores del alelo APOE4. Sin embargo, en posteriores estudios de fase 343, en los que solo fueron reclutados individuos no portadores de dicho alelo y se administraron dosis menores, los resultados fueron contradictorios y el ensayo se suspendio´ en agosto de 201244. Actualmente, Pfizer y Janssen esta´n realizando ensayos de fase ˜ ada 1 con una versio´n mejorada de bapineuzumab, AAB-003, disen para disminuir el riesgo de edema vasoge´nico y microhemorragias19,35. Otra estrategia terape´utica para disminuir el edema vasoge´nico y las microhemorragias podrı´a ser el uso de single chain variable fragments (scFv, «fragmentos variables de cadena sencilla»), es decir, fragmentos del anticuerpo carentes de la porcio´n Fc y, por lo tanto, incapaces de activar directamente a la microglı´a. Los scFv se obtienen por te´cnicas de ADN recombinante, y consisten en el dominio variable de la cadena pesada unido mediante un conector proteico al dominio variable de la cadena ligera (fig. 2B)45,46. El scFv-h3D6 es un derivado del bapineuzumab que recientemente se ha mostrado eficaz en el modelo murino de EA 3xTg-AD47,48. Las hembras 3xTg-AD de 5 meses muestran los primeros sı´ntomas conductuales y psicolo´gicos de demencia (similar a BPSD), ası´ como una gran cantidad de oligo´meros Ab, elevadas concentraciones de apoE y apoJ, y muerte neuronal. Los de´ficits cognitivos incluyen de´ficits de memoria y aprendizaje, adema´s de una elevada velocidad de natacio´n. Despue´s de una u´nica dosis intraperitoneal de 85 mg de scFv-h3D6, la velocidad de natacio´n volvio´ a niveles normales y los de´ficits de memoria y aprendizaje mejoraron47. A nivel molecular, los extractos proteicos revelaron una fuerte disminucio´n de oligo´meros Ab en la corteza y el bulbo olfatorio despue´s del tratamiento47. Estos oligo´meros son mu´ltiplos de 3 unidades (trı´meros, hexa´meros, nona´meros y dodeca´meros), por lo que la efectividad de un fragmento de anticuerpo dirigido contra el extremo N-terminal 1-5 retirando dichas especies cobra sentido al observar la estructura tridimensional recientemente resuelta para los oligo´meros humanos del pe´ptido Ab (fig. 2A)10. Esta estructura se basa en el apilamiento de diversas unidades
trime´ricas, en las que cada momo´mero orienta los 5 residuos Nterminales hacia el solvente. Otra observacio´n interesante del tratamiento con scFv-h3D6 fue su capacidad para revertir totalmente los niveles de las apolipoproteı´nas apoE y apoJ que se encuentran incrementadas en la corteza del modelo 3xTg-AD47. El efecto sobre estas apolipo˜ ala como posibles implicadas en el aclaramiento proteı´nas las sen del complejo scFv-Ab, que, en concordancia, muestra una superficie altamente hidrofo´bica45. Finalmente, el tratamiento con scFv-h3D6 protegio´, adema´s de a las neuronas del co´rtex (en preparacio´n), a las de los nu´cleos cerebelosos profundos del rato´n 3xTg-AD, ya que a los 5 dı´as de la inyeccio´n de una u´nica dosis intraperitoneal el nu´mero de neuronas fue el mismo que en el control48. Por todo ello, el scFv-h3D6 muestra un gran potencial terape´utico, aunque es necesaria ma´s investigacio´n para poder aspirar a las deseadas fases clı´nicas. Solanezumab (LY2062430, Eli Lilly) En 2001, DeMattos et al. informaron que la administracio´n de un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que reconoce la regio´n central (16-24) del pe´ptido Ab redujo la carga amiloide a y aumento´ el nivel de Ab en plasma, lo que muestra que los anticuerpos mejoraron el aclaramiento desde el cerebro a la circulacio´n sanguı´nea49. El anticuerpo monoclonal m266 es el precursor de solanezumab, de Eli Lilly, que actualmente se encuentra en fase 319. Solanezumab no ha sido asociado con edema vasoge´nico o microhemorragia, pero sı´ con un elevado nivel plasma´tico de Ab. En 2012 Lilly anuncio´ que 18 meses de tratamiento con solanezumab mejoraron significativamente el deterioro cognitivo en pacientes con EA leve (combinando 2 estudios de fase 3). No obstante, se acaba de publicar que un estudio posterior indica que la fase 3 de este compuesto ha fallado50. Esta´n en marcha nuevos estudios de fase 3, en los que se reclutan pacientes asintoma´ticos positivos en la positron emission tomography (PET, «tomografı´a por emisio´n de positrones»). La PET es un me´todo que permite diagnosticar la enfermedad en fase prodro´mica. En fase preclı´nica encontramos el scFv59, derivado del solanezumab. Se ha demostrado que la administracio´n mediante virus recombinantes adeno-asociados, inyectados intramuscularmente, incrementa el flujo de salida de Ab desde el cerebro gracias al aclaramiento del Ab perife´rico51. Gantenerumab (Hoffmann-La Roche) Es una IgG1 completamente humana que reconoce la regio´n N-terminal del pe´ptido Ab y su regio´n central simulta´neamente. Acaba de entrar en fase 3, reclutando, al igual que en el ensayo en curso con solanezumab, a pacientes asintoma´ticos positivos en la PET34. En los ensayos de fase 252, a diferencia del solanezumab, el gantenerumab no incremento´ los valores de Ab plasma´ticos, sino que directamente activo´ la microglı´a y la actividad fagocı´tica. La microhemorragia fue uno de los efectos secundarios observados, con lo que el mecanismo de accio´n parece ser ma´s similar al del bapineuzumab que al del solanezumab. Sin embargo, una gran diferencia es que el gantenerumab reconoce tanto oligo´meros como fibras amiloideas, mientras que el bapineuzumab y el solanezumab reconocen u´nicamente oligo´meros. Crenezumab (MABT5102A, Genentech) Para evitar los efectos proinflamatorios mediados por la microglı´a, el edema y las hemorragias, Genentech ha propuesto un anticuerpo de subclase IgG4 en lugar de IgG2b (bapineuzumab) o IgG1 (solanezumab, gantenerumab), que obtuvo por inmunizacio´n con la regio´n 1-15 del pe´ptido Ab. Este anticuerpo reconoce especies protofibrilares, incluyendo oligo´meros Ab, y a la vez evita
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
la agregacio´n y promueve la desagregacio´n. La subclase IgG4 no activa la vı´a del complemento, ni por tanto la respuesta inmune innata. En estudios previos, la administracio´n de IgG4 anti-Ab no genero´ edemas, ni siquiera en portadores del alelo APOE453. En estos momentos se esta´n reclutando, para fase 2, pacientes jo´venes ˜ os) de una familia colombiana de 300 individuos portadores (30 an de la variante PS1 E280A, una mutacio´n dominante que genera EA temprana19. Ponezumab/PF-04360365RN1219, Pfizer) Es un anticuerpo monoclonal humanizado subclase IgG2a que ˜ adas para eliminar un contiene 2 mutaciones (A33S, P331S) disen potencial efecto inmune. A diferencia del resto de anticuerpos monoclonales anti-Ab, el ponezumab reconoce el extremo C-terminal (30-40) del pe´ptido Ab (fig. 2D)54. Esto hace que sea eficiente uniendo el Ab plasma´tico, lo que en modelos murinos provoca un aumento del pe´ptido en suero, especialmente de la forma 1-40, y una disminucio´n de la carga amiloidea en el hipocampo. En estos momentos hay un estudio en fase 2 reclutando pacientes y recientemente se han completado 2 estudios tambie´n de fase 219. En resumen, los ensayos de fase 3 han fallado para el bapineuzumab y el solanezumab, el gantenerumab acaba de entrar en fase 3, y el crenezumab y el ponezumab esta´n en fase 2. Esto no quiere decir que el bapineuzumab y el solanezumab tengan ˜ os se ha mostrado que ser descartados puesto que en los u´ltimos an que los estudios con estos fa´rmacos pudieron fallar debido a que se llevaron a cabo en estadios demasiado avanzados de la enferme˜ ando estas mole´culas y se dad. Actualmente, se esta´n redisen preparan nuevos estudios clı´nicos19. Otro aspecto a tener en cuenta es que para que estos estudios recluten a los pacientes adecuadamente es necesario, adema´s de diagnosticar en fase prodro´mica mediante PET, que se avance en el desarrollo de biomarcadores que predigan la progresio´n de la enfermedad antes de que aparezcan los primeros sı´ntomas de demencia. Otras estrategias terape´uticas en fase preclı´nica Adema´s de otros anticuerpos anti-Ab en fase preclı´nica o fase 134,35, se esta´n probando diversos anticuerpos contra diferentes formas de tau fosforilada, especialmente aquellas que forman parte de los ovillos neurobrilares, ası´ como agentes moduladores de su fosforilacio´n y agregacio´n55. Estrategias ma´s novedosas son la propuesta de disminuir la traduccio´n del ARN mensajero de la APP mediante el control de la estructura secundaria de su extremo 5’UTR56, ası´ como modular la expresio´n de las histonas para interferir en su transcripcio´n57. La reciente descripcio´n de 12 miRNA como biomarcadores de la EA58 abre la posibilidad de futuros tratamientos dirigidos hacia el control de la enfermedad mediante silenciamiento ge´nico. De hecho, ya hay estudios preclı´nicos registrados, e incluso un estudio en fase 0, que evalu´an el efecto de un fibrato hipolipidemiante (gemfibrozilo) como modulador de los valores del miRNA-107, cuya disminucio´n en estadio temprano de la enfermedad afecta a su progresio´n mediante la activacio´n de BACE159. Finalmente, el tratamiento con ce´lulas madre esta´ siendo probado en modelos animales de la EA con resultados preliminares positivos60, aunque su traslacio´n a humanos no sera´ inmediata. Conclusiones El ra´pido aumento de las tasas de prevalencia de la EA hace que se necesiten con urgencia tratamientos dirigidos a prevenir, detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de los avances en la comprensio´n de su patologı´a molecular, actualmente no existen fa´rmacos que puedan detener su progresio´n.
7
En fase clı´nica 2 encontramos antagonistas de receptores nicotı´nicos de acetilcolina, inhibidores de la agregacio´n, un activador de la a-secretasa y diversas mole´culas para inmunoterapia activa. Desafortunadamente, el Alzhemed1 (glucosaminoglucano) y los inhibidores/moduladores de la actividad g-secretasa han generado resultados contradictorios en fase 3. Mucho ma´s avanzados esta´n los estudios de inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales, bien sean humanizados, bien directamente humanos. El hecho de que recientemente hayan fallado las fases 3 para el bapineuzumab y el solaneuzumab no invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez disponemos de ma´s informacio´n y se esta´n iniciando nuevos ensayos clı´nicos en este campo. Si tenemos en cuenta que un fragmento de bapineuzumab es eficiente retirando los oligo´meros Ab trime´ricos de co´rtex en un modelo murino47 y que la estructura tridimensional de dichos oligo´meros extraı´dos de humanos se basa en apilamientos de un trı´mero que deja el extremo N-terminal 1-5 (precisamente el epı´topo reconocido por bapineuzumab) expuesto al solvente (fig. 2A)10, merece la pena seguir mejorando este anticuerpo o los fragmentos que de e´l se puedan derivar. En conclusio´n, es mucha la investigacio´n que se esta´ dedicando a la bu´squeda de un tratamiento efectivo contra el Alzheimer y, aunque todavı´a no lo hayamos encontrado, parece que estamos en el buen camino. Conflicto de intereses La autora declara que no existen conflictos de intereses. Financiacio´n FIS-PI13-01330, Instituto de salud Carlos III; SGR2014-0885, Generalitat de Catalunya. Bibliografı´a 1. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer report 2013: Journey of caring. 2013. [consultado 2 Abr 2014]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/ research/world-report-2013 2. Alzheimer International Organization. World Alzheimer report 2010: The global economic impact of dementia. 2010. [consultado 2 Abr 2014]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/research/world-report-2010 3. De Pedro-Cuesta J, Virue´s-Ortega J, Vega S, Seijo-Martı´nez M, Saz P, Rodrı´guez F, et al. Prevalence of dementia and major dementia subtypes in Spanish populations: A reanalysis of dementia prevalence surveys, 1990-2008. BMC Neurol. 2009;9:55. 4. Stahl SM. The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease, Part 2: illustrating their mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 2000;61:813–4. 5. Wilkinson D. A review of the effects of memantine on clinical progression in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2011;27:769–76. 6. Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, et al. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cellsurface receptor. Nature. 1987;325:733–6. 7. Hernandez F, Avila J. Tauopathies. Cell Mol Life Sci. 2007;64:2219–33. 8. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature. 1995;375:754–60. 9. Walsh DM, Selkoe DJ. A beta oligomers-a decade of discovery. J Neurochem. 2007;101:1172–84. 10. Lu J-X, Qiang W, Yau W-M, Schwieters CD, Meredith SC, Tycko R. Molecular structure of b-amyloid fibrils in Alzheimer’s disease brain tissue. Cell. 2013;154: 1257–68. 11. Kamboh MI, Demirci FY, Wang X, Minster RL, Carrasquillo MM, Pankratz VS, et al. Genome-wide association study of Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2012;2:e117. 12. Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: Risk, mechanisms and therapy. Nat Rev. 2013;9:106–18. 13. LaDu MJ, Falduto MT, Manelli AM, Reardon CA, Getz GS, Frail DE. Isoformspecific binding of apolipoprotein E to beta-amyloid. J Biol Chem. 1994;269: 23403–6. 14. Cudaback E, Li X, Yang Y, Montine KS, Craft S, Montine TJ, et al. Apolipoprotein C-I is an APOE genotype-dependent suppressor of glial activation. J Neuroinflammation. 2012;9:192. 15. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Apolipoprotein E-containing lipoproteins protect neurons from apoptosis via a signaling pathway involving low-density lipoprotein receptor-related protein-1. J Neurosci. 2007;27:1933–41.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 8
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
16. Narayan P, Orte A, Clarke RW, Bolognesi B, Hook S, Ganzinger KA, et al. The extracellular chaperone clusterin sequesters oligomeric forms of the amyloidb(1-40) peptide. Nat Struct Mol Biol. 2011;19:79–83. 17. Nuutinen T, Suuronen T, Kauppinen A, Salminen A. Clusterin: A forgotten player in Alzheimer’s disease. Brain Res Rev. 2009;61:89–104. 18. Fro¨lich L, Ashwood T, Nilsson J, Eckerwall G. Effects of AZD3480 on cognition in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: A phase IIb dose-finding study. J Alzheimers Dis. 2011;24:363–74. 19. Home-ClinicalTrials.gov [acceso 4 Abr 2014]. Disponible en: http://www.clinicaltrials.gov/ 20. Zawieja P, Kornprobst J-M, Me´tais P. 3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine: A promising candidate drug for Alzheimer’s disease? Geriatr Gerontol Int. 2012;12:365–71. 21. Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: Moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014;5:37. 22. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. NEJM [acceso 6 Abr 2014]. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/ NEJMoa1106668 23. Aisen PS, Gauthier S, Ferris SH, Saumier D, Haine D, Garceau D, et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer’s disease-a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci. 2011;7:102–11. 24. Caltagirone C, Ferrannini L, Marchionni N, Nappi G, Scapagnini G, Trabucchi M. The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer’s disease: A review. Aging Clin Exp Res. 2012;24:580–7. 25. Salloway S, Sperling R, Keren R, Porsteinsson AP, van Dyck CH, Tariot PN, et al. A phase 2 randomized trial of ELND005, scyllo-inositol, in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2011;77:1253–62. 26. Faux NG, Ritchie CW, Gunn A, Rembach A, Tsatsanis A, Bedo J, et al. PBT2 rapidly improves cognition in Alzheimer’s Disease: Additional phase II analyses. J Alzheimers Dis. 2010;20:509–16. 27. Yan R, Vassar R. Targeting the b secretase BACE1 for Alzheimer’s disease therapy. Lancet Neurol. 2014;13:319–29. 28. Durand D, Carniglia L, Beauquis J, Caruso C, Saravia F, Lasaga M. Astroglial mGlu3 receptors promote alpha-secretase-mediated amyloid precursor protein cleavage. Neuropharmacology. 2014;79:180–9. 29. Vellas B, Sol O, Snyder PJ, Ousset PJ, Haddad R, Maurin M, et al. EHT0202 in Alzheimer’s disease: A 3-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Curr Alzheimer Res. 2011;8:203–12. 30. Xia W, Wong ST, Hanlon E, Morin P. g-Secretase modulator in Alzheimer’s disease: Shifting the end. J Alzheimers Dis. 2012;31:685–96. 31. Sano M, Bell KL, Galasko D, Galvin JE, Thomas RG, van Dyck CH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology. 2011;77:556–63. 32. Wong WB, Lin VW, Boudreau D, Devine EB. Statins in the prevention of dementia and Alzheimer’s disease: A meta-analysis of observational studies and an assessment of confounding. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22: 345–58. 33. Handattu SP, Monroe CE, Nayyar G, Palgunachari MN, Kadish I, van Groen T, et al. In vivo and in vitro effects of an apolipoprotein E mimetic peptide on amyloid-beta pathology. J Alzheimers Dis. 2013;36:335–47. 34. Lemere CA. Immunotherapy for Alzheimer’s disease: Hoops and hurdles. Mol Neurodegener. 2013;8:36. 35. Panza F, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Tortelli R, Santamato A, Logroscino G. Amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease in the time of prevention trials: The way forward. Expert Rev Clin Immunol. 2014;10:405–19. 36. Schenk D. Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s disease: The end of the beginning. Nat Rev. 2002;3:824–8. 37. Ryan JM, Grundman M. Anti-amyloid-beta immunotherapy in Alzheimer’s disease: ACC-001 clinical trials are ongoing. J Alzheimers Dis. 2009;17:243. 38. Winblad B, Andreasen N, Minthon L, Floesser A, Imbert G, Dumortier T, et al. Safety, tolerability, and antibody response of active Ab immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer’s disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study. Lancet Neurol. 2012;11:597–604. 39. Schneeberger A, Mandler M, Otawa O, Zauner W, Mattner F, Schmidt W. Development of AFFITOPE vaccines for Alzheimer’s disease (AD)–from concept to clinical testing. J Nutr Health Aging. 2009;13:264–7.
40. Miles LA, Crespi GAN, Doughty L, Parker MW. Bapineuzumab captures the Nterminus of the Alzheimer’s disease amyloid-beta peptide in a helical conformation. Sci Rep. 2013;3:1302. 41. Bard F, Cannon C, Barbour R, Burke RL, Games D, Grajeda H, et al. Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat Med. 2000;6:916–9. 42. Salloway S, Sperling R, Gilman S, Fox NC, Blennow K, Raskind M, et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2009;73:2061–70. 43. Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370:322–33. 44. Thomas K. Trials for Alzheimer’s drug halted after poor results. The New York Times. 6 de agosto de 2012 45. Marı´n-Argany M, Rivera-Herna´ndez G, Martı´ J, Villegas S. An anti-Ab (amyloid b) single-chain variable fragment prevents amyloid fibril formation and cytotoxicity by withdrawing Ab oligomers from the amyloid pathway. Biochem J. 2011;437:25–34. 46. Rivera-Herna´ndez G, Marin-Argany M, Blasco-Moreno B, Bonet J, Oliva B, Villegas S. Elongation of the C-terminal domain of an anti-amyloid b singlechain variable fragment increases its thermodynamic stability and decreases its aggregation tendency. MAbs. 2013;5:678–89. 47. Gime´nez-Llort L, Rivera-Herna´ndez G, Marin-Argany M, Sa´nchez-Quesada JL, Villegas S. Early intervention in the 3xTg-AD mice with an amyloid b-antibody fragment ameliorates first hallmarks of Alzheimer disease. MAbs. 2013;5: 665–77. 4. 48. Esquerda-Canals G, Marti J, Rivera-Herna´ndez G, Gime´nez-Llort L, Villegas S. Loss of deep cerebellar nuclei neurons in the 3xTg-AD mice and protection by an anti-amyloid b antibody fragment. MAbs. 2013;5:660–4. 49. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Paul SM, Holtzman DM. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:8850–5. 50. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370:311–21. 51. Yang J, Pattanayak A, Song M, Kou J, Taguchi H, Paul S, et al. Muscle-directed anti-Ab single-chain antibody delivery via AAV1 reduces cerebral Ab load in an Alzheimer’s disease mouse model. J Mol Neurosci. 2013;49:277–88. 52. Ostrowitzki S, Deptula D, Thurfjell L, Barkhof F, Bohrmann B, Brooks DJ, et al. Mechanism of amyloid removal in patients with Alzheimer disease treated with gantenerumab. Arch Neurol. 2012;69:198–207. 53. Adolfsson O, Pihlgren M, Toni N, Varisco Y, Buccarello AL, Antoniello K, et al. An effector-reduced anti-b-amyloid (Ab) antibody with unique ab binding properties promotes neuroprotection and glial engulfment of Ab. J Neurosci. 2012;32:9677–89. 54. La Porte SL, Bollini SS, Lanz TA, Abdiche YN, Rusnak AS, Ho WH, et al. Structural basis of C-terminal b-amyloid peptide binding by the antibody ponezumab for the treatment of Alzheimer’s disease. J Mol Biol. 2012;421:525–36. 55. Medina M, Avila J. New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease. Implications for therapy. Biochem Pharmacol. 2014;88:540–7. 56. Bandyopadhyay S, Rogers JT. Alzheimer’s disease therapeutics targeted to the control of amyloid precursor protein translation: Maintenance of brain iron homeostasis. Biochem Pharmacol. 2014;88:486–94. 57. Fischer A. Targeting histone-modifications in Alzheimer’s disease. What is the evidence that this is a promising therapeutic avenue? Neuropharmacology. 2014;80:95–102. 58. Leidinger P, Backes C, Deutscher S, Schmitt K, Mueller SC, Frese K, et al. A blood based 12-miRNA signature of Alzheimer disease patients. Genome Biol. 2013;14:R78. 59. Wang W-X, Rajeev BW, Stromberg AJ, Ren N, Tang G, Huang Q, et al. The expression of microRNA miR-107 decreases early in Alzheimer’s disease and may accelerate disease progression through regulation of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1. J Neurosci. 2008;28:1213–23. 60. Kanno H. Regenerative therapy for neuronal diseases with transplantation of somatic stem cells. World J Stem Cells. 2013;5:163–71.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas Sandra Villegas Protein Folding and Stability Group, Unitat de Biocie`ncies, Departament de Bioquı´mica i Biologı´a Molecular, Universitat Auto`noma de Barcelona, Cerdanyola del Valle´s, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 9 de abril de 2014 Aceptado el 15 de mayo de 2014 On-line el xxx
El ra´pido aumento de las tasas de prevalencia de la enfermedad de Alzheimer hace que se necesiten con urgencia tratamientos dirigidos a prevenir, detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de los avances en la comprensio´n de su patologı´a molecular, todavı´a no existen fa´rmacos que puedan detener su progresio´n. Esta revisio´n hace un recorrido por aquellos estudios en fase 2, o superior, que ensayan antagonistas de receptores, sustancias que interfieren en la agregacio´n, inhibidores/ moduladores de las secretasas, hipolipidemiantes, y, finalmente y con mayor extensio´n, las inmunoterapias. El hecho de que recientemente hayan fallado las fases 3 para bapineuzumab y solaneuzumab no invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez disponemos de ma´s informacio´n y se esta´n iniciando nuevos ensayos clı´nicos. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer Nuevos tratamientos Inmunoterapia Vacuna b-amiloide
Alzheimer’s disease: New therapeutic strategies A B S T R A C T
Keywords: Alzheimer’s disease New therapies Immunotherapy Vaccine Amyloid-b
The rapid increase in prevalence rates of Alzheimer’s disease means that treatments to prevent, stop or reverse this devastating disease are urgently needed. Despite advances in understanding its molecular pathology, there are no drugs that can halt its progression. This review takes a tour through phase 2, or higher studies, probing receptor antagonists, agents interfering with aggregation, inhibitors/modulators of secretases, lipid-lowering agents, and, finally and most extensively, immunotherapy. The fact that phase 3 studies with bapineuzumab and solaneuzumab have recently failed does not invalidate the potential of immunotherapy, as more information is available and new clinical trials are being initiated. ß 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. All rights reserved.
Introduccio´n La Alzheimer’s Disease International Organization (Organizacio´n Internacional de la Enfermedad Alzheimer [EA]), estimo´ en su ˜ o 2013 que el nu´mero de personas con demencia a informe del an nivel mundial en ese momento era de 44,4 millones, siendo la mayorı´a de los casos atribuibles a la EA1. Las proyecciones futuras sobre la prevalencia de la enfermedad son sobrecogedoras, con una estimacio´n de 75,6 millones de casos para 2030 y 135,5 para 2050; en consecuencia, la EA se considera una aute´ntica pandemia del siglo XXI. Debido a que el proceso neurodegenerativo puede extenderse durante ma´s de una de´cada, la demencia asociada
Correo electro´nico: [email protected]
provoca sufrimiento tanto a los pacientes como a sus cuidadores, con el consecuente impacto social. En consonancia, el impacto econo´mico global es enorme, siendo los gastos estimados solo en el ˜ o 2010 de 600.000 millones de do´lares2. an ˜ a, la prevalencia de la demencia en el an ˜ o 2013 fue de En Espan unos 600.000 casos, correspondie´ndose el 67% con EA y el 33% con otros tipos de demencias, especialmente demencia de origen ˜ a es uno de los paı´ses con vascular3. Teniendo en cuenta que Espan mayor envejecimiento de la poblacio´n en el mundo, las proyecciones futuras son muy preocupantes. Actualmente, hay 2 tipos de medicamentos aprobados por agencias como la Food and Drug Administration (EE.UU.) o la European Medicines Agency para el tratamiento de los sı´ntomas de la EA. El primer tipo actu´a sobre el sistema coline´rgico y el segundo sobre el glutamate´rgico. Debido a que la muerte de las neuronas coline´rgicas es el principal resultado de la enfermedad, el aumento de los valores
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.023 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 2
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
de acetilcolina compensa parcialmente la pe´rdida de este neurotransmisor4. Los inhibidores de la colinesterasa, donepezilo, galantamina, y rivastigmina, se utilizan con dicho propo´sito. Por otro lado, se sabe que el glutamato se incrementa en pacientes con EA, ası´ como en otras enfermedades neurodegenerativas, y que este desequilibrio conduce a la muerte celular. La memantina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un subtipo de receptores ionotro´picos de glutamato, se utiliza por su efecto neuroprotector5. No obstante, estos tratamientos no detienen la progresio´n de la enfermedad, tienen efecto beneficioso solo durante algunas etapas y son muy variables en funcio´n del paciente. Etiopatologı´a de la enfermedad de Alzheimer Las principales caracterı´sticas histolo´gicas de la EA son la reduccio´n considerable en el nu´mero de ce´lulas corticales y la presencia de 2 tipos de estructuras proteicas, las placas amiloideas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. El principal componente de los depo´sitos amiloideos es un pe´ptido de 4 kDa, denominado pe´ptido Ab, que se genera por proteo´lisis limitada de la Amyloid Precursor Protein (proteı´na APP), una proteı´na transmembrana6. Los ovillos neurofibrilares esta´n constituidos por formas aberrantes, por lo general hiperfosforiladas y fragmentadas, de tau, una proteı´na asociada a los microtu´bulos. A diferencia de lo que ocurre con el pe´ptido Ab, el metabolismo anormal de tau esta´ vinculado a otras enfermedades neurodegenerativas, conocidas colectivamente como taupatı´as7. Dependiendo de la edad de inicio, la EA se clasifica como de aparicio´n temprana (early-onset AD, EOAD) o tardı´a (late-onset AD, LOAD), encontra´ndose la barrera entre ellas aproximadamente en ˜ os. Aunque el 1-2% de los casos de EA se clasifican como los 65 an tempranos, menos de la mitad se corresponde con la forma familiar, que se hereda como un rasgo autoso´mico dominante de alta penetrancia. La EA temprana no familiar se clasifica junto a la EA tardı´a en lo que se conoce como la forma espora´dica de la enfermedad. Se conocen 3 genes causantes de la EA familiar: el gen de la proteı´na precursora de amiloide (APP, cromosoma 21), el de la presenilina 1 (PSEN1, cromosoma 14) y el de la presenilina 2 (PSEN2, cromosoma 1). El hecho de que el gen APP este´ localizado en el cromosoma 21 conduce a un efecto de dosis ge´nica en el sı´ndrome de Down, causando aparicio´n temprana. Las presenilinas son las enzimas constituyentes de los complejos de secretasas encargados de procesar a la APP. Mutaciones sustitutivas en el gen PSEN1 constituyen la causa ma´s frecuente de EA familiar8. A partir de esta informacio´n se propuso la hipo´tesis de la cascada amiloide, en la que la acumulacio´n del pe´ptido Ab en forma de placas amiloideas desencadenarı´a la enfermedad. En la u´ltima de´cada se ha demostrado que son los precursores solubles de dichas placas, los llamados oligo´meros Ab, la causa de la toxicidad que lleva a la muerte neuronal9. La proteı´na APP es una glucoproteı´na de 695-770 residuos ubicua en todos los tipos neuronales, ası´ como en otros tejidos, que puede ser procesada a trave´s de 2 vı´as (fig. 1). En la vı´a no amiloidoge´nica, la accio´n proteolı´tica secuencial de la a-secretasa y la g-secretasa genera la APPa soluble (sAPPa), implicada en la plasticidad neuronal, el pe´ptido P3 y el dominio AICD, estos u´ltimos relacionados con el metabolismo del colesterol en las neuronas. En la vı´a amiloidoge´nica, la b-secretasa, tambie´n conocida como b-site APP-cleaving enzyme (BACE-1) actu´a en lugar de la a-secretasa, generando el pe´ptido Ab, de mayor ˜ o entre P3 y el pe´ptido Ab longitud que P3. La diferencia de taman se da en el N-terminal, extremo que participa desde el residuo 6 en la horquilla b en la que se fundamenta la estructura tridimensional de los trı´meros de Ab resuelta recientemente a partir de muestras de pacientes con EA10 (fig. 2A).
Factores gene´ticos de la enfermedad de Alzheimer espora´dica Respecto a la influencia gene´tica en la EA espora´dica, los genome-wide association studies (GWAS, «estudios de asociacio´n del genoma completo») apuntan a polimorfismos en los genes de las principales apolipoproteı´nas transportadoras de colesterol en el sistema nervioso central, apoE y clusterina (apoJ), como factores de riesgo11. Los estudios clı´nicos y patolo´gicos indican la existencia de una importante asociacio´n entre el deterioro de la homeostasis lipı´dica cerebral, los cambios vasculares y la fisiopatologı´a de la EA espora´dica. Las ce´lulas del sistema nervioso central no neuronales, especialmente la astroglı´a, son las productoras primarias de la apoE, mientras que las neuronas preferentemente expresan receptores de apoE. Se sabe que la apoE se colocaliza con depo´sitos de Ab y desempen˜a un papel en su aclaramiento y degradacio´n12. De hecho, el alelo APOE4 humano aumenta el riesgo de desarrollar EA espora´dica plausiblemente porque se une al pe´ptido Ab con aproximadamente 20 veces menos avidez que el alelo ma´s frecuente en humanos APOE313. Recientemente se ha propuesto un segundo mecanismo, en el que el fenotipo APOE estarı´a asociado con la regulacio´n de la respuesta inmune innata14. Se sabe que las lipoproteı´nas que contienen apoE ˜ alizando a trave´s del protegen a las neuronas de la apoptosis sen receptor LRP-115, perteneciente a la familia del LDLR. Por otro lado, la activacio´n microglial por la apoE, en fases tempranas, parece retrasar la progresio´n de la EA. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad parece que la microglı´a se vuelve disfuncional y deja de fagocitar y/o degradar los depo´sitos de Ab, lo que contribuye a la progresio´n de la enfermedad. El papel activador de la microglı´a por la apoE concuerda con el reciente papel descrito para uno de sus moduladores, la apoC-I, como inmunodepresor14. Aparte de ser un transportador de lı´pidos, la apoJ (codificada por el gen CLU) es una chaperona extracelular principalmente secretada por la astroglı´a que se ha encontrado en asociacio´n con todos los depo´sitos extracelulares de agregados de proteı´nas causantes de enfermedades conformacionales, incluyendo los producidos en la EA16. Se sabe que la apoJ inhibe la formacio´n de agregados mediante la unio´n de residuos hidrofo´bicos expuestos al solvente y que forma complejos estables con ˜ o. Estos complejos se eliminan oligo´meros Ab de diferente taman por la interaccio´n con la megalina (LRP-2) y otros receptores de la familia LDLR17. Nuevas estrategias terape´uticas no inmunolo´gicas En la tabla 1 se muestran los diversos ensayos en fases clı´nicas 2-4 enfocados hacia la bu´squeda de un tratamiento contra la EA. A continuacio´n se estructuran dichos ensayos en funcio´n del tipo de estrategia terape´utica. Mejora de la sintomatologı´a mediante antagonistas de receptores Diversos antagonistas de acetylcholine receptors (AChR, «receptores nicotı´nicos de acetilcolina») se encuentran en fase clı´nica 218–20. Estos fa´rmacos, que tambie´n se encuentran en ensayos clı´nicos para de´ficit de atencio´n con hiperactividad y esquizofrenia, de momento han dado resultados negativos en pacientes con EA. ˜ os se ha probado que el receptor de cannabinoides En los u´ltimos an CB2 se encuentra incrementado en la microglı´a que rodea a las placas amiloides21. Los estudios en modelos animales tratados con antagonistas de cannabinoides demuestran la eliminacio´n del pe´ptido Ab a trave´s de la barrera hematoencefa´lica. Paralelamente, en los pocos ensayos clı´nicos que se han realizado hasta la fecha se ha mejorado el patro´n conductual de pacientes de EA, aunque son
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
Vía no amiloídogénica
3
Vía amiloidogénica sAPP-β
sAPP-α APP N-t
Aβ P3 β-secretasa α-secretasa Espacio extracelular
γ-secretasa
γ-secretasa
Citoplasma C-t
CTF C83
CTF C99
AICD
β
AICD
α
**
γ40 γ42
**
***
... I S E V K M DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV FFA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T V I V I T LV M L ...
596
612
637 639 Dominio transmembrana
DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T
1
Αβ
38------43 LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T
1
P3
43
Figura 1. La proteı´na APP puede seguir 2 vı´as de procesamiento proteolı´tico: la vı´a no amiloidoge´nica y la vı´a amiloidoge´nica. (A) Panel superior, La accio´n de la g-secretasa ˜ o de 38 a 43 residuos, siendo las formas sobre los fragmentos C83 y C99 genera el pe´ptido P3 y el pe´ptido Ab, respectivamente. (B) Panel inferior, El pe´ptido Ab varı´a su taman 40 y 42 las predominantes. La forma 42 es la ma´s amiloidoge´nica debido a que los 2 residuos extra que contiene en el extremo C-terminal son hidrofo´bicos.
necesarios estudios ma´s amplios para confirmar su efecto beneficioso. En cualquier caso, estas medicaciones paliativas parecen ser ma´s efectivas cuando se utilizan como tratamiento combinado en pacientes con grado moderado a severo, lo que no ha podido ser demostrado en pacientes con grado leve a moderado22.
Ası´, de momento, el u´nico inhibidor de la agregacio´n que ha llegado a fase 3 es el Alzhemed1 (3APS), cuyos estudios se ˜ o 2007. Actualmente se comercializa como detuvieron en el an complemento nutritivo, aunque ciertos estudios muestran que promueve una agregacio´n inadecuada de tau. Secretasas
Interferencia en la agregacio´n del pe´ptido Ab El Alzhemed1 (tramiprosato, 3APS, homotaurina) es un ˜ ado para unirse al pe´ptido glucosaminoglucano mime´tico disen Ab, y del que se ha completado fase clı´nica 3, aunque con resultados contradictorios23 (revisado en Caltagirone et al.24). Algo similar ocurre con ELND005 (escilo-inositol), en fase clı´nica 2, que interfiere directamente en la formacio´n de estructuras b por parte del pe´ptido Ab25, aunque en este caso la falta de ˜ o taman ˜o evidencia del efecto del fa´rmaco se atribuyo´ al pequen del grupo estudiado. En este sentido, 2 nuevos estudios de fase 2 esta´n reclutando un mayor nu´mero de pacientes19. Se han encontrado resultados ma´s positivos con PBT2 en fase 2a, un iono´foro de cobre y cinc que mediante dichos metales interfiere en la agregacio´n26.
La inhibicio´n de la b-secretasa permitirı´a desviar la vı´a amiloidoge´nica hacia la vı´a no amiloidoge´nica, al igual que lo harı´a la activacio´n de la a-secretasa. Diversos inhibidores de la b-secretasa se encuentran en estos momentos en los primeros estudios de eficacia y seguridad en humanos, con especial vigilancia de los posibles efectos secundarios27. La activacio´n de la a-secretasa se ha mostrado en rato´n como uno de los efectos de la administracio´n de un antagonista (LY379268) del receptor ionotro´pico de glutamato mGlu3 que expresa la astroglı´a28. Adicionalmente, el etazolato (EHT0202) –activador de la a-secretasa– ha finalizado una fase clı´nica 2 con resultados positivos29. Los compuestos para inhibir o modular la actividad g-secretasa se encuentran en fases ma´s avanzadas. El Flurizan1 (tarenflurbil/
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
4
N-terminal D1 A2 E3 F4
A
Conector
B
Dominio VL
Dominio VH
R5
C-terminal
N-terminal
N-terminal
C
N-terminal
D
Cadena H
Cadena L
Cadena H
CH
CL
CH
CL
VH
VL
VH
VL
N-terminal Aβ (1-6)
Cadena L
N-terminal Aβ (30-40)
Figura 2. Estructuras tridimensionales del pe´ptido Ab y de fragmentos de anticuerpos. (A) Unidad trime´rica que conforma los oligo´meros Ab humanos (pdb 2M4J)10. Se puede observar co´mo la secuencia N-terminal (DAEFR, residuos 1-5) queda expuesta al solvente, mientras que el extremo C-terminal, de naturaleza hidrofo´bica, se entierra en el nu´cleo del trı´mero. A su vez, el empaquetamiento hidrofo´bico entre trı´meros genera las fibras amiloideas (no mostrado)10. (B) scFv-h3D6 reconoce la regio´n N-terminal 1-5 del pe´ptido Ab mediante sus CDR46. Los CDR se situ´an en la parte frontal de la imagen (coloreados diferencialmente). Magenta: CDR VH; naranja: CDR VL; cian: conector. (C) Estructura de un Fab de bapineuzumab en complejo con el pe´ptido Ab sinte´tico 1-6 (pdb 4HIX)40. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. (D) Estructura de un Fab de ponezumab en complejo con el pe´ptido Ab sinte´tico 30-40 (pdb 3UOT)54. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. Disponible en color en la versio´n online del artı´culo.
MPC-7869, Myriad Genetics’) –un inhibidor– y el semagacestat (LY-450139, Eli Lilly) –un modulador– han logrado resultados contradictorios en los ensayos clı´nicos de fase 330. Sin embargo esta´ claro que ambos fa´rmacos disminuyen la concentracio´n del pe´ptido Ab1-42, el ma´s amiloidoge´nico, aumentando la concentracio´n del pe´ptido Ab1-38. Por lo tanto, hasta el momento los u´nicos inhibidores de proteasas que han llegado a fase 3 son los dirigidos a la g-secretasa, aunque con resultados contradictorios. Hipolipidemiantes y apolipoproteı´nas Diversas estatinas –inhibidores de la HMG-CoA reductasa– ya han finalizado la fase 419, siendo los resultados para la mole´cula ma´s estudiada (simvastatina) negativos31. Aunque en la u´ltima de´cada un gran nu´mero de observaciones experimentales han mostrado una relacio´n entre las alteraciones en la homeostasis del colesterol y la EA, un reciente metaana´lisis arroja datos no concluyentes32.
Otra alternativa terape´utica es el uso de pe´ptidos mime´ticos derivados de apolipoproteı´nas, que pueden reproducir en parte la funcio´n de estas. Los pe´ptidos derivados de la apoE abarcan la regio´n de reconocimiento de los receptores de las very low density lipoproteins (VLDL, «lipoproteı´nas de muy baja densidad») y de las low density lipoproteins (LDL, «lipoproteı´nas de baja densidad»); por lo tanto, disminuyen la concentracio´n de colesterol en plasma favoreciendo el aclaramiento de dichas lipoproteı´nas. Uno de estos pe´ptidos, Ac-hE18A-NH2, tambie´n atenu´a el desarrollo de las placas amiloideas en un modelo murino de Alzheimer, mostrando un efecto antiinflamatorio33. Una estrategia terape´utica similar es la modulacio´n de los niveles de expresio´n de la apoJ mediante a´cido valproico, utilizado por sus propiedades anticonvulsivas en epilepsia y trastorno bipolar. En fase 0 se esta´ evaluando el efecto en individuos sanos19. Por lo tanto, u´nicamente las estatinas han llegado a fase 4, pero sin mostrar un claro efecto beneficioso. Otras estrategias terape´uticas relacionadas con la funcio´n de diferentes apolipoproteı´nas se encuentran en fases preclı´nicas.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
5
Tabla 1 Ensayos clı´nicos en fases 2-4 con diversas aproximaciones enfocadas a paliar y curar la enfermedad de Alzheimer Estrategia terape´utica
Nombre (Farmace´utica)
Mecanismo
Identificador (Fase)
Ref.
Antagonistas de receptores
AZD3480 (AstraZeneca & Targacept Inc.) MEM3454 (Hoffmann-La Roche) GTS-21/DMXBA/anabaseina (CoMentis) Alzhemed/3APS/Tramiprosato/ homotaurina (Bellus Health Inc.) ELND005/Escilo-inositol (Ellan) PBT2 (Prana Biotech.) MK-8931 (Merck Sharp & Dohme Corp.) Etazolato/ETH0202 (Exonhit) Flurizan/Tarenflurbil/MPC-7869 (Myriad Genetics’) Semagacestat/LY-450139 (Eli Lilly) Simvastatina Lovastatina
R. nicotı´nicos de acetilcolina (a4b2) R. nicotı´nicos de acetilcolina (a7) R. nicotı´nicos de acetilcolina (a7) Glucosaminoglicano que une el pe´ptido Ab
Fase 2b publicada con resultados negativos NCT01466088 (2) activa NCT00454870 (2), no publicada (actualizada 05/2008) NCT00884507 (2) completada recientemente NCT00414622 (2), no publicada (actualizada 04/2007) Revisado en Fase 3 publicada con resultados contradictorios Revisado en
18
Rompe estructuras b
Fase 2 publicada con resultados insuficientes NCT01766336 (2) & NCT01735630 (2), reclutando Fase 2 publicada con resultados positivos
25
19
Activador a-secretasa
NCT01739348 (2/3) & NCT01953601 (3), reclutando Revisado en Fase 2a publicada con resultados positivos
Modulador g-secretasa
Fases 3 publicadas con resultados contradictorios
30
31
ACC-001 (Janssen and Pfizer) CAD106 (Novartis) Affitope AD02
N-t Ab + toxina de la difteria N-t Ab (1-6) encapsulado en partı´culas vı´ricas Mimotopo del N-t Ab
Fase 4 publicada con resultados negativos NCT00046358 (4), no publicada (actualizada 03/2008) Meta-ana´lisis, no concluyente NCT01227564 (2), reclutando 8 estudios (2) completados recientemente 5 estudios (2) completados recientemente
39
Bapineuzumab/AAB-001 (Elan/Wyeth) Solanezumab/LY2062430 (Eli Lilly)
mAb anti-N-t Ab (1-5), subclase IgG2b mAb anti-regio´n central Ab (16-24), subclase IgG1
Gantenerumab (Hoffmann-La Roche)
mAb anti-N-t Ab (1-10) & -regio´n central Ab (23-25), subclase IgG1
Crenezumab/MABT5102A (Genentech) Ponezumab/PF-04360365RN1219 (Pfizer)
mAb anti-N-t Ab (1-15) conformacional, subclase IgG4 mAb anti-C-t Ab (30-40), subclase IgG2a
NCT02008513 (2), reclutando NCT01117818 (2), completado recientemente Fase 3 publicada con resultados contradictorios Revisado en Fase 3 publicada con resultados negativos NCT01127633 (3), activo NCT02008357 (3), NCT01760005 (3) & NCT01900665 (3), reclutando Fase 2 publicada con resultados positivos, inflamacio´n transitoria NCT01224106 (3) & NCT02051608 (3), reclutando NCT01723826 (2) NCT01998841 (2), reclutando NCT01821118 (2) reclutando NCT00945672 (2) & NCT00722046 (2) completadas recientemente
19
Interferencia en la agregacio´n
Inhibidor/activador proteasas
Hipolipemiantes (estatinas) Inmunoterapia Activa
Inmunoterapia pasiva
Iono´foro de cobre y zinc Inhibidor b-secretasa1 (BACE1)
19 19 19 19 20 23 24
19 26
27 29
Inhibidor g-secretasa Inhibidor HMGCoA reductasa Inhibidor HMGCoA reductasa
19 32 37
38
43 35 50 19
52
19 19
HMG-CoA reductasa: hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa. Fuente: informacio´n obtenida el 04-04-2014 en http://www.clinicaltrials.gov19.
Inmunoterapia La inmunoterapia es una herramienta esperanzadora en el tratamiento de la EA, como refleja el gran nu´mero de ensayos clı´nicos que utilizan dicha estrategia terape´utica19 y su reciente revisio´n34,35. En este apartado se presentan los estudios clı´nicos realizados o activos, ası´ como los estudios actuales en fase preclı´nica. Inmunizacio´n activa La inmunizacio´n activa se basa en la administracio´n de antı´genos, u otras mole´culas, que activan la respuesta inmunolo´gica del organismo. La eficacia de la inmunizacio´n activa contra el pe´ptido Ab en la eliminacio´n de las placas amiloideas se demostro´ en el ensayo clı´nico AN-179236, en el que se utilizo´ un pe´ptido Ab1–42 sinte´tico en forma agregada y el adyuvante QS-21. Aunque la aparicio´n de complicaciones neuroinflamatorias forzaron la detencio´n de este ensayo, el seguimiento de los pacientes inmunizados revelo´ una clara desaceleracio´n del deterioro ˜ o despue´s de la administracio´n de la cognitivo, incluso un an u´ltima dosis.
En la actualidad existe una segunda generacio´n de vacunas antiAb en fase 2 que, entre otras mejoras, utilizan adyuvantes que no activan la respuesta inmune adquirida mediada por ce´lulas Th1 (liberadoras de interfero´n g), como ocurrio´ con QS-21, sino que activan la respuesta inmune mediada por ce´lulas Th2 (liberadoras de interleucina 4). De esta manera se genera una respuesta humoral en lugar de la respuesta celular no deseada. Curiosamente, ACC-001, un fragmento N-terminal del pe´ptido Ab conjugado con la toxina de la difteria (Janssen and Pfizer)37, se ha ensayado en presencia de QS-21 en 8 estudios completados recientemente19. Otra mole´cula de segunda generacio´n, CAD106, el fragmento N-terminal 1-6 encapsulado en partı´culas derivadas de virus (Novartis)38, tambie´n ha completado recientemente diversos estudios de fase 219. Por u´ltimo, el uso de mimotopos (fragmentos peptı´dicos que mimetizan antı´genos), en concreto Affitope AD02, que mimetiza el N-terminal del pe´ptido Ab (Affiris AG)39, acaba de completar el primer ensayo de fase 219. Inmunizacio´n pasiva La principal desventaja de la inmunoterapia activa es la incapacidad para intervenir una vez el sistema inmune se activa,
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 6
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
lo que hace que la inmunoterapia pasiva sea una alternativa atractiva. La inmunoterapia pasiva se basa en la obtencio´n recombinante de anticuerpos monoclonales (mAb), en este caso dirigidos contra diferentes formas del pe´ptido Ab. Estos anticuerpos pueden ser obtenidos en un modelo murino y ser posteriormente humanizados (-zumab), o, como ocurre con la u´ltima generacio´n, obtenerse directamente de lı´neas celulares humanas (-umab). La humanizacio´n consiste en sustituir las secuencias de las framework regions (FR, «regiones de marco conservado») de rato´n por las correspondientes en humanos, manteniendo las secuencias de las regiones hipervariables (o complementary determinig regions [CDR, «determinantes de la complementariedad»]). Con ello se consigue no provocar una reaccio´n inmunolo´gica contra el mAb administrado, manteniendo intacta la unio´n al antı´geno. Bapineuzumab (Elan/Wyeth) ˜ o 2000 Bard et al. demostraron, por primera vez, que la En el An inyeccio´n siste´mica en ratones modelo de EA (PDAPP) de un anticuerpo monoclonal IgG2b humanizado especı´fico para los residuos 1-5 del N-terminal del pe´ptido Ab (fig. 2C)40, 3D6-mAb, generaba la transferencia del anticuerpo al cerebro, la unio´n del anticuerpo a las placas amiloideas y la induccio´n de la fagocitosis microglial (mediada por la fraccio´n Fc del anticuerpo) de los depo´sitos de Ab41. Dicho anticuerpo es el precursor de AAB-001 o bapineuzumab, que ha sido probado en diversos ensayos clı´nicos19,35. En los ensayos de fase 2, adema´s de edema vasoge´nico, los efectos secundarios de bapineuzumab fueron en su mayorı´a leves y transitorios42. El edema observado se relaciono´ con la utilizacio´n de dosis altas y se determino´ como ma´s frecuente en portadores del alelo APOE4. Sin embargo, en posteriores estudios de fase 343, en los que solo fueron reclutados individuos no portadores de dicho alelo y se administraron dosis menores, los resultados fueron contradictorios y el ensayo se suspendio´ en agosto de 201244. Actualmente, Pfizer y Janssen esta´n realizando ensayos de fase ˜ ada 1 con una versio´n mejorada de bapineuzumab, AAB-003, disen para disminuir el riesgo de edema vasoge´nico y microhemorragias19,35. Otra estrategia terape´utica para disminuir el edema vasoge´nico y las microhemorragias podrı´a ser el uso de single chain variable fragments (scFv, «fragmentos variables de cadena sencilla»), es decir, fragmentos del anticuerpo carentes de la porcio´n Fc y, por lo tanto, incapaces de activar directamente a la microglı´a. Los scFv se obtienen por te´cnicas de ADN recombinante, y consisten en el dominio variable de la cadena pesada unido mediante un conector proteico al dominio variable de la cadena ligera (fig. 2B)45,46. El scFv-h3D6 es un derivado del bapineuzumab que recientemente se ha mostrado eficaz en el modelo murino de EA 3xTg-AD47,48. Las hembras 3xTg-AD de 5 meses muestran los primeros sı´ntomas conductuales y psicolo´gicos de demencia (similar a BPSD), ası´ como una gran cantidad de oligo´meros Ab, elevadas concentraciones de apoE y apoJ, y muerte neuronal. Los de´ficits cognitivos incluyen de´ficits de memoria y aprendizaje, adema´s de una elevada velocidad de natacio´n. Despue´s de una u´nica dosis intraperitoneal de 85 mg de scFv-h3D6, la velocidad de natacio´n volvio´ a niveles normales y los de´ficits de memoria y aprendizaje mejoraron47. A nivel molecular, los extractos proteicos revelaron una fuerte disminucio´n de oligo´meros Ab en la corteza y el bulbo olfatorio despue´s del tratamiento47. Estos oligo´meros son mu´ltiplos de 3 unidades (trı´meros, hexa´meros, nona´meros y dodeca´meros), por lo que la efectividad de un fragmento de anticuerpo dirigido contra el extremo N-terminal 1-5 retirando dichas especies cobra sentido al observar la estructura tridimensional recientemente resuelta para los oligo´meros humanos del pe´ptido Ab (fig. 2A)10. Esta estructura se basa en el apilamiento de diversas unidades
trime´ricas, en las que cada momo´mero orienta los 5 residuos Nterminales hacia el solvente. Otra observacio´n interesante del tratamiento con scFv-h3D6 fue su capacidad para revertir totalmente los niveles de las apolipoproteı´nas apoE y apoJ que se encuentran incrementadas en la corteza del modelo 3xTg-AD47. El efecto sobre estas apolipo˜ ala como posibles implicadas en el aclaramiento proteı´nas las sen del complejo scFv-Ab, que, en concordancia, muestra una superficie altamente hidrofo´bica45. Finalmente, el tratamiento con scFv-h3D6 protegio´, adema´s de a las neuronas del co´rtex (en preparacio´n), a las de los nu´cleos cerebelosos profundos del rato´n 3xTg-AD, ya que a los 5 dı´as de la inyeccio´n de una u´nica dosis intraperitoneal el nu´mero de neuronas fue el mismo que en el control48. Por todo ello, el scFv-h3D6 muestra un gran potencial terape´utico, aunque es necesaria ma´s investigacio´n para poder aspirar a las deseadas fases clı´nicas. Solanezumab (LY2062430, Eli Lilly) En 2001, DeMattos et al. informaron que la administracio´n de un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que reconoce la regio´n central (16-24) del pe´ptido Ab redujo la carga amiloide a y aumento´ el nivel de Ab en plasma, lo que muestra que los anticuerpos mejoraron el aclaramiento desde el cerebro a la circulacio´n sanguı´nea49. El anticuerpo monoclonal m266 es el precursor de solanezumab, de Eli Lilly, que actualmente se encuentra en fase 319. Solanezumab no ha sido asociado con edema vasoge´nico o microhemorragia, pero sı´ con un elevado nivel plasma´tico de Ab. En 2012 Lilly anuncio´ que 18 meses de tratamiento con solanezumab mejoraron significativamente el deterioro cognitivo en pacientes con EA leve (combinando 2 estudios de fase 3). No obstante, se acaba de publicar que un estudio posterior indica que la fase 3 de este compuesto ha fallado50. Esta´n en marcha nuevos estudios de fase 3, en los que se reclutan pacientes asintoma´ticos positivos en la positron emission tomography (PET, «tomografı´a por emisio´n de positrones»). La PET es un me´todo que permite diagnosticar la enfermedad en fase prodro´mica. En fase preclı´nica encontramos el scFv59, derivado del solanezumab. Se ha demostrado que la administracio´n mediante virus recombinantes adeno-asociados, inyectados intramuscularmente, incrementa el flujo de salida de Ab desde el cerebro gracias al aclaramiento del Ab perife´rico51. Gantenerumab (Hoffmann-La Roche) Es una IgG1 completamente humana que reconoce la regio´n N-terminal del pe´ptido Ab y su regio´n central simulta´neamente. Acaba de entrar en fase 3, reclutando, al igual que en el ensayo en curso con solanezumab, a pacientes asintoma´ticos positivos en la PET34. En los ensayos de fase 252, a diferencia del solanezumab, el gantenerumab no incremento´ los valores de Ab plasma´ticos, sino que directamente activo´ la microglı´a y la actividad fagocı´tica. La microhemorragia fue uno de los efectos secundarios observados, con lo que el mecanismo de accio´n parece ser ma´s similar al del bapineuzumab que al del solanezumab. Sin embargo, una gran diferencia es que el gantenerumab reconoce tanto oligo´meros como fibras amiloideas, mientras que el bapineuzumab y el solanezumab reconocen u´nicamente oligo´meros. Crenezumab (MABT5102A, Genentech) Para evitar los efectos proinflamatorios mediados por la microglı´a, el edema y las hemorragias, Genentech ha propuesto un anticuerpo de subclase IgG4 en lugar de IgG2b (bapineuzumab) o IgG1 (solanezumab, gantenerumab), que obtuvo por inmunizacio´n con la regio´n 1-15 del pe´ptido Ab. Este anticuerpo reconoce especies protofibrilares, incluyendo oligo´meros Ab, y a la vez evita
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
la agregacio´n y promueve la desagregacio´n. La subclase IgG4 no activa la vı´a del complemento, ni por tanto la respuesta inmune innata. En estudios previos, la administracio´n de IgG4 anti-Ab no genero´ edemas, ni siquiera en portadores del alelo APOE453. En estos momentos se esta´n reclutando, para fase 2, pacientes jo´venes ˜ os) de una familia colombiana de 300 individuos portadores (30 an de la variante PS1 E280A, una mutacio´n dominante que genera EA temprana19. Ponezumab/PF-04360365RN1219, Pfizer) Es un anticuerpo monoclonal humanizado subclase IgG2a que ˜ adas para eliminar un contiene 2 mutaciones (A33S, P331S) disen potencial efecto inmune. A diferencia del resto de anticuerpos monoclonales anti-Ab, el ponezumab reconoce el extremo C-terminal (30-40) del pe´ptido Ab (fig. 2D)54. Esto hace que sea eficiente uniendo el Ab plasma´tico, lo que en modelos murinos provoca un aumento del pe´ptido en suero, especialmente de la forma 1-40, y una disminucio´n de la carga amiloidea en el hipocampo. En estos momentos hay un estudio en fase 2 reclutando pacientes y recientemente se han completado 2 estudios tambie´n de fase 219. En resumen, los ensayos de fase 3 han fallado para el bapineuzumab y el solanezumab, el gantenerumab acaba de entrar en fase 3, y el crenezumab y el ponezumab esta´n en fase 2. Esto no quiere decir que el bapineuzumab y el solanezumab tengan ˜ os se ha mostrado que ser descartados puesto que en los u´ltimos an que los estudios con estos fa´rmacos pudieron fallar debido a que se llevaron a cabo en estadios demasiado avanzados de la enferme˜ ando estas mole´culas y se dad. Actualmente, se esta´n redisen preparan nuevos estudios clı´nicos19. Otro aspecto a tener en cuenta es que para que estos estudios recluten a los pacientes adecuadamente es necesario, adema´s de diagnosticar en fase prodro´mica mediante PET, que se avance en el desarrollo de biomarcadores que predigan la progresio´n de la enfermedad antes de que aparezcan los primeros sı´ntomas de demencia. Otras estrategias terape´uticas en fase preclı´nica Adema´s de otros anticuerpos anti-Ab en fase preclı´nica o fase 134,35, se esta´n probando diversos anticuerpos contra diferentes formas de tau fosforilada, especialmente aquellas que forman parte de los ovillos neurobrilares, ası´ como agentes moduladores de su fosforilacio´n y agregacio´n55. Estrategias ma´s novedosas son la propuesta de disminuir la traduccio´n del ARN mensajero de la APP mediante el control de la estructura secundaria de su extremo 5’UTR56, ası´ como modular la expresio´n de las histonas para interferir en su transcripcio´n57. La reciente descripcio´n de 12 miRNA como biomarcadores de la EA58 abre la posibilidad de futuros tratamientos dirigidos hacia el control de la enfermedad mediante silenciamiento ge´nico. De hecho, ya hay estudios preclı´nicos registrados, e incluso un estudio en fase 0, que evalu´an el efecto de un fibrato hipolipidemiante (gemfibrozilo) como modulador de los valores del miRNA-107, cuya disminucio´n en estadio temprano de la enfermedad afecta a su progresio´n mediante la activacio´n de BACE159. Finalmente, el tratamiento con ce´lulas madre esta´ siendo probado en modelos animales de la EA con resultados preliminares positivos60, aunque su traslacio´n a humanos no sera´ inmediata. Conclusiones El ra´pido aumento de las tasas de prevalencia de la EA hace que se necesiten con urgencia tratamientos dirigidos a prevenir, detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de los avances en la comprensio´n de su patologı´a molecular, actualmente no existen fa´rmacos que puedan detener su progresio´n.
7
En fase clı´nica 2 encontramos antagonistas de receptores nicotı´nicos de acetilcolina, inhibidores de la agregacio´n, un activador de la a-secretasa y diversas mole´culas para inmunoterapia activa. Desafortunadamente, el Alzhemed1 (glucosaminoglucano) y los inhibidores/moduladores de la actividad g-secretasa han generado resultados contradictorios en fase 3. Mucho ma´s avanzados esta´n los estudios de inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales, bien sean humanizados, bien directamente humanos. El hecho de que recientemente hayan fallado las fases 3 para el bapineuzumab y el solaneuzumab no invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez disponemos de ma´s informacio´n y se esta´n iniciando nuevos ensayos clı´nicos en este campo. Si tenemos en cuenta que un fragmento de bapineuzumab es eficiente retirando los oligo´meros Ab trime´ricos de co´rtex en un modelo murino47 y que la estructura tridimensional de dichos oligo´meros extraı´dos de humanos se basa en apilamientos de un trı´mero que deja el extremo N-terminal 1-5 (precisamente el epı´topo reconocido por bapineuzumab) expuesto al solvente (fig. 2A)10, merece la pena seguir mejorando este anticuerpo o los fragmentos que de e´l se puedan derivar. En conclusio´n, es mucha la investigacio´n que se esta´ dedicando a la bu´squeda de un tratamiento efectivo contra el Alzheimer y, aunque todavı´a no lo hayamos encontrado, parece que estamos en el buen camino. Conflicto de intereses La autora declara que no existen conflictos de intereses. Financiacio´n FIS-PI13-01330, Instituto de salud Carlos III; SGR2014-0885, Generalitat de Catalunya. Bibliografı´a 1. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer report 2013: Journey of caring. 2013. [consultado 2 Abr 2014]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/ research/world-report-2013 2. Alzheimer International Organization. World Alzheimer report 2010: The global economic impact of dementia. 2010. [consultado 2 Abr 2014]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/research/world-report-2010 3. De Pedro-Cuesta J, Virue´s-Ortega J, Vega S, Seijo-Martı´nez M, Saz P, Rodrı´guez F, et al. Prevalence of dementia and major dementia subtypes in Spanish populations: A reanalysis of dementia prevalence surveys, 1990-2008. BMC Neurol. 2009;9:55. 4. Stahl SM. The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease, Part 2: illustrating their mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 2000;61:813–4. 5. Wilkinson D. A review of the effects of memantine on clinical progression in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2011;27:769–76. 6. Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, et al. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cellsurface receptor. Nature. 1987;325:733–6. 7. Hernandez F, Avila J. Tauopathies. Cell Mol Life Sci. 2007;64:2219–33. 8. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature. 1995;375:754–60. 9. Walsh DM, Selkoe DJ. A beta oligomers-a decade of discovery. J Neurochem. 2007;101:1172–84. 10. Lu J-X, Qiang W, Yau W-M, Schwieters CD, Meredith SC, Tycko R. Molecular structure of b-amyloid fibrils in Alzheimer’s disease brain tissue. Cell. 2013;154: 1257–68. 11. Kamboh MI, Demirci FY, Wang X, Minster RL, Carrasquillo MM, Pankratz VS, et al. Genome-wide association study of Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2012;2:e117. 12. Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: Risk, mechanisms and therapy. Nat Rev. 2013;9:106–18. 13. LaDu MJ, Falduto MT, Manelli AM, Reardon CA, Getz GS, Frail DE. Isoformspecific binding of apolipoprotein E to beta-amyloid. J Biol Chem. 1994;269: 23403–6. 14. Cudaback E, Li X, Yang Y, Montine KS, Craft S, Montine TJ, et al. Apolipoprotein C-I is an APOE genotype-dependent suppressor of glial activation. J Neuroinflammation. 2012;9:192. 15. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Apolipoprotein E-containing lipoproteins protect neurons from apoptosis via a signaling pathway involving low-density lipoprotein receptor-related protein-1. J Neurosci. 2007;27:1933–41.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
G Model
MEDCLI-3023; No. of Pages 8 8
S. Villegas / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
16. Narayan P, Orte A, Clarke RW, Bolognesi B, Hook S, Ganzinger KA, et al. The extracellular chaperone clusterin sequesters oligomeric forms of the amyloidb(1-40) peptide. Nat Struct Mol Biol. 2011;19:79–83. 17. Nuutinen T, Suuronen T, Kauppinen A, Salminen A. Clusterin: A forgotten player in Alzheimer’s disease. Brain Res Rev. 2009;61:89–104. 18. Fro¨lich L, Ashwood T, Nilsson J, Eckerwall G. Effects of AZD3480 on cognition in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: A phase IIb dose-finding study. J Alzheimers Dis. 2011;24:363–74. 19. Home-ClinicalTrials.gov [acceso 4 Abr 2014]. Disponible en: http://www.clinicaltrials.gov/ 20. Zawieja P, Kornprobst J-M, Me´tais P. 3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine: A promising candidate drug for Alzheimer’s disease? Geriatr Gerontol Int. 2012;12:365–71. 21. Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: Moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014;5:37. 22. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. NEJM [acceso 6 Abr 2014]. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/ NEJMoa1106668 23. Aisen PS, Gauthier S, Ferris SH, Saumier D, Haine D, Garceau D, et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer’s disease-a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci. 2011;7:102–11. 24. Caltagirone C, Ferrannini L, Marchionni N, Nappi G, Scapagnini G, Trabucchi M. The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer’s disease: A review. Aging Clin Exp Res. 2012;24:580–7. 25. Salloway S, Sperling R, Keren R, Porsteinsson AP, van Dyck CH, Tariot PN, et al. A phase 2 randomized trial of ELND005, scyllo-inositol, in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2011;77:1253–62. 26. Faux NG, Ritchie CW, Gunn A, Rembach A, Tsatsanis A, Bedo J, et al. PBT2 rapidly improves cognition in Alzheimer’s Disease: Additional phase II analyses. J Alzheimers Dis. 2010;20:509–16. 27. Yan R, Vassar R. Targeting the b secretase BACE1 for Alzheimer’s disease therapy. Lancet Neurol. 2014;13:319–29. 28. Durand D, Carniglia L, Beauquis J, Caruso C, Saravia F, Lasaga M. Astroglial mGlu3 receptors promote alpha-secretase-mediated amyloid precursor protein cleavage. Neuropharmacology. 2014;79:180–9. 29. Vellas B, Sol O, Snyder PJ, Ousset PJ, Haddad R, Maurin M, et al. EHT0202 in Alzheimer’s disease: A 3-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Curr Alzheimer Res. 2011;8:203–12. 30. Xia W, Wong ST, Hanlon E, Morin P. g-Secretase modulator in Alzheimer’s disease: Shifting the end. J Alzheimers Dis. 2012;31:685–96. 31. Sano M, Bell KL, Galasko D, Galvin JE, Thomas RG, van Dyck CH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology. 2011;77:556–63. 32. Wong WB, Lin VW, Boudreau D, Devine EB. Statins in the prevention of dementia and Alzheimer’s disease: A meta-analysis of observational studies and an assessment of confounding. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22: 345–58. 33. Handattu SP, Monroe CE, Nayyar G, Palgunachari MN, Kadish I, van Groen T, et al. In vivo and in vitro effects of an apolipoprotein E mimetic peptide on amyloid-beta pathology. J Alzheimers Dis. 2013;36:335–47. 34. Lemere CA. Immunotherapy for Alzheimer’s disease: Hoops and hurdles. Mol Neurodegener. 2013;8:36. 35. Panza F, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Tortelli R, Santamato A, Logroscino G. Amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease in the time of prevention trials: The way forward. Expert Rev Clin Immunol. 2014;10:405–19. 36. Schenk D. Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s disease: The end of the beginning. Nat Rev. 2002;3:824–8. 37. Ryan JM, Grundman M. Anti-amyloid-beta immunotherapy in Alzheimer’s disease: ACC-001 clinical trials are ongoing. J Alzheimers Dis. 2009;17:243. 38. Winblad B, Andreasen N, Minthon L, Floesser A, Imbert G, Dumortier T, et al. Safety, tolerability, and antibody response of active Ab immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer’s disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study. Lancet Neurol. 2012;11:597–604. 39. Schneeberger A, Mandler M, Otawa O, Zauner W, Mattner F, Schmidt W. Development of AFFITOPE vaccines for Alzheimer’s disease (AD)–from concept to clinical testing. J Nutr Health Aging. 2009;13:264–7.
40. Miles LA, Crespi GAN, Doughty L, Parker MW. Bapineuzumab captures the Nterminus of the Alzheimer’s disease amyloid-beta peptide in a helical conformation. Sci Rep. 2013;3:1302. 41. Bard F, Cannon C, Barbour R, Burke RL, Games D, Grajeda H, et al. Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat Med. 2000;6:916–9. 42. Salloway S, Sperling R, Gilman S, Fox NC, Blennow K, Raskind M, et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2009;73:2061–70. 43. Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370:322–33. 44. Thomas K. Trials for Alzheimer’s drug halted after poor results. The New York Times. 6 de agosto de 2012 45. Marı´n-Argany M, Rivera-Herna´ndez G, Martı´ J, Villegas S. An anti-Ab (amyloid b) single-chain variable fragment prevents amyloid fibril formation and cytotoxicity by withdrawing Ab oligomers from the amyloid pathway. Biochem J. 2011;437:25–34. 46. Rivera-Herna´ndez G, Marin-Argany M, Blasco-Moreno B, Bonet J, Oliva B, Villegas S. Elongation of the C-terminal domain of an anti-amyloid b singlechain variable fragment increases its thermodynamic stability and decreases its aggregation tendency. MAbs. 2013;5:678–89. 47. Gime´nez-Llort L, Rivera-Herna´ndez G, Marin-Argany M, Sa´nchez-Quesada JL, Villegas S. Early intervention in the 3xTg-AD mice with an amyloid b-antibody fragment ameliorates first hallmarks of Alzheimer disease. MAbs. 2013;5: 665–77. 4. 48. Esquerda-Canals G, Marti J, Rivera-Herna´ndez G, Gime´nez-Llort L, Villegas S. Loss of deep cerebellar nuclei neurons in the 3xTg-AD mice and protection by an anti-amyloid b antibody fragment. MAbs. 2013;5:660–4. 49. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Paul SM, Holtzman DM. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:8850–5. 50. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014;370:311–21. 51. Yang J, Pattanayak A, Song M, Kou J, Taguchi H, Paul S, et al. Muscle-directed anti-Ab single-chain antibody delivery via AAV1 reduces cerebral Ab load in an Alzheimer’s disease mouse model. J Mol Neurosci. 2013;49:277–88. 52. Ostrowitzki S, Deptula D, Thurfjell L, Barkhof F, Bohrmann B, Brooks DJ, et al. Mechanism of amyloid removal in patients with Alzheimer disease treated with gantenerumab. Arch Neurol. 2012;69:198–207. 53. Adolfsson O, Pihlgren M, Toni N, Varisco Y, Buccarello AL, Antoniello K, et al. An effector-reduced anti-b-amyloid (Ab) antibody with unique ab binding properties promotes neuroprotection and glial engulfment of Ab. J Neurosci. 2012;32:9677–89. 54. La Porte SL, Bollini SS, Lanz TA, Abdiche YN, Rusnak AS, Ho WH, et al. Structural basis of C-terminal b-amyloid peptide binding by the antibody ponezumab for the treatment of Alzheimer’s disease. J Mol Biol. 2012;421:525–36. 55. Medina M, Avila J. New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease. Implications for therapy. Biochem Pharmacol. 2014;88:540–7. 56. Bandyopadhyay S, Rogers JT. Alzheimer’s disease therapeutics targeted to the control of amyloid precursor protein translation: Maintenance of brain iron homeostasis. Biochem Pharmacol. 2014;88:486–94. 57. Fischer A. Targeting histone-modifications in Alzheimer’s disease. What is the evidence that this is a promising therapeutic avenue? Neuropharmacology. 2014;80:95–102. 58. Leidinger P, Backes C, Deutscher S, Schmitt K, Mueller SC, Frese K, et al. A blood based 12-miRNA signature of Alzheimer disease patients. Genome Biol. 2013;14:R78. 59. Wang W-X, Rajeev BW, Stromberg AJ, Ren N, Tang G, Huang Q, et al. The expression of microRNA miR-107 decreases early in Alzheimer’s disease and may accelerate disease progression through regulation of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1. J Neurosci. 2008;28:1213–23. 60. Kanno H. Regenerative therapy for neuronal diseases with transplantation of somatic stem cells. World J Stem Cells. 2013;5:163–71.
Co´mo citar este artı´culo: Villegas S. Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terape´uticas. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.05.023
