Herzschr Elektrophys 13:30–43 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
C. W. Israel
Eingegangen: 14. Dezember 2001 Akzeptiert: 15. Januar 2002
ÜBERSICHT ZUM THEMENSCHWERPUNKT
Alternative Stimulationsorte zur Prävention von Vorhofflimmern
Alternative pacing sites for the prevention of atrial fibrillation n Summary Background The induction of atrial fibrillation depends upon the interaction between basic rhythm, ectopic activity, and inter-/intraatrial conduction. In pacing therapy, the atrial pacing site may influence the incidence of atrial tachyarrhythmias. This review discusses the antiarrhythmic potential of different atrial pacing sites. Results Three atrial pacing modes have been evaluated with respect to their potential to prevent atrial tachyarrhythmias: biatrial, bifocal right atrial, and dedicated unifocal right atrial pacing sites. Biatrial pacing aims at shortening the global atrial activation time in patients with interatrial conduction block. Observational studies showed a suppression of atrial tachyarrhythmias in 1/3 of patients, while a randomized study could not demonstrate a significant effect. Bifocal pacing at the high right atrium and coronary sinus os showed a higher preventive efficacy than unifocal pacing in a single center experience which was partly confirmed by a multicenter trial. Atrial septal pacing at the triangle of Koch provides antiarrhythmic effects but may be more difficult to reach and limited by oversensing of ventricular far-field signals. A randomized study found a preventive effect of pacing near Bachmann’s bundle; this site seems particularly attractive for its easy access and low risk of ventricular far-field oversensing. Conclusions In patients with an indication for permanent pacing and paroxysmal or persistent atrial fibrillation, the atrial pacing site may facilitate maintenance of sinus rhythm. While reliable sensing and pacing are prerequisites, particularly high septal atrial pacing may provide an additional antiarrhythmic effect at an expenditure comparable to conventional atrial pacing sites. n Key words Atrial fibrillation – atrial pacing – electrode positions – interatrial conduction block n Zusammenfassung Hintergrund Die Etablierung von Vorhofflimmern beruht auf einer Interaktion zwischen Grundrhythmus, ektopem Fokus und intra-/interatrialer Leitung. In der Schrittmachertherapie kann dabei die Wahl des atrialen Stimulationsortes das Auftreten von Vorhofflimmern beeinflussen. Die vorliegende Arbeit stellt die Ergebnisse zum antiarrhythmischen Potenzial uni- und bifokaler atrialer Elektrodenpositionen zusammen. Ergebnisse Drei atriale Stimulationsmodi wurden hinsichtlich ihres Potenzials zur Prävention von Vorhofflimmern unter-
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Dr. Carsten W. Israel ()) J. W. Goethe University Med. Klinik IV – Kardiologie Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt, Germany Tel.: 069/63 01-61 05 Fax: 069/63 01-63 41 E-Mail: [email protected]
C. W. Israel Alternative atriale Stimulationsorte
sucht: Biatriale Stimulation, bifokal rechtsatriale Stimulation und spezielle unifokale rechtsatriale Stimulationsorte. Die biatriale Stimulation dient der Verkürzung der globalen atrialen Depolarisationszeit bei interatrialem Leitungsblock. Beobachtungsstudien zeigten eine Suppression atrialer Tachyarrhythmien bei ca. einem Drittel der Patienten, während eine randomisierte Studie keinen signifikanten Nutzen dieser Stimulationsart nachweisen konnte. Die simultane bifokale Stimulation im hohen rechten Vorhof und am Koronarsinus-Ostium zeigte in einer monozentrischen Studie einen stärkeren präventiven Effekt als eine konventionelle unifokale rechtsatriale Stimulation, was durch die vorläufigen Ergebnisse einer Multizenterstudie teilweise bestätigt wurde. Studien zur atrialen septalen Stimulation im Bereich des Koch’schen Dreiecks fanden ebenfalls einen antiarrhythmischen Effekt, jedoch erscheint die Elektrodenpositionierung anspruchsvoll und durch Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale limitiert. In einer randomisierten Multizenterstudie wurde ein präventiver Effekt der septalen Stimulation im Bereich des Bachmann’schen Bündels gefunden. Diese Elektrodenposition ist aufgrund eines geringen Implantationsaufwandes und fehlenden Oversensings ventrikulärer Fernfeldsignale besonders attraktiv. Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit einer Indikation zur permanenten Schrittmachertherapie und paroxysmalen atrialen Tachyarrhythmien kann die atriale Elektrodenposition den Erhalt eines Sinusrhythmus beeinflussen. Entscheidend ist primär eine zuverlässige Wahrnehmungsund Stimulationsfunktion, darüberhinaus hat möglicherweise insbesondere eine hochseptale atriale Stimulation einen antiarrhythmischen Effekt bei einem der konventionellen Positionierung vergleichbaren Implantationsaufwand. n Schlüsselwörter Vorhofflimmern – atriale Stimulation – Stimulationsorte – interatrialer Leitungsblock
Bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie wird in der Regel versucht, mittels vorhofbeteiligender Stimulation dauerhaft oder zumindest phasenweise Sinusrhythmus zu erhalten. Zahlreiche ältere (4, 27, 61, 64, 70) und neuere (2, 9, 43, 44, 67) Studien haben hierbei die Überlegenheit einer vorhofbeteiligenden gegenüber einer reinen Ventrikelstimulation belegt. Dabei scheint die Position der atrialen Elektrode einen Einfluss auf die Häufigkeit des Auftretens von Vorhofflimmern zu haben, sowohl bei Patienten mit (54), als auch ohne vorbekannte atriale Tachyarrhythmien (65). Im Folgenden werden die elektrophysiologischen Überlegungen, mit denen
ein möglicher Einfluss der atrialen Elektrodenposition auf das Auftreten von Vorhofflimmern und anderen Vorhoftachyarrhythmien erklärt werden kann, zusammen mit den Ergebnissen aus Untersuchungen zum antiarrhythmischen Potenzial atrialer Elektrodenpositionen dargestellt.
Antiarrhythmische atriale Elektrodenpositionen: Elektrophysiologische Grundlagen Obwohl das elektrophysiologische Substrat von Vorhofflimmern bis heute nicht vollständig geklärt ist, wurde schon in den 80er Jahren ein Konzept erstellt, das Reentry-
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Mechanismen in den Mittelpunkt des Zustandekommens und Persistierens von Vorhofflimmern stellt (10, 66). Cosio et al. zeigten (10), dass Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern im Vergleich zu Herzgesunden oder Herzkranken ohne atriale Tachyarrhythmien kürzere atriale Refraktärzeiten und gleichzeitig häufiger eine langsame intraatriale Leitung haben; beide Faktoren begünstigen das Auftreten eines Reentry-Mechanismus. Außerdem fanden sie bei diesen Patienten häufiger eine Sinusknoten-Dysfunktion, sodass 3 Faktoren identifiziert wurden, die mit paroxysmalem Vorhofflimmern assoziiert zu sein scheinen: Langsamer intrinsischer Grundrhythmus mit einer entsprechend langen elektrischen Diastole, gesteigerte Erregbarkeit aufgrund kurzer Refraktärität und damit einhergehend Zonen verzögerter Erregungsleitung. Darüberhinaus beschrieben Michelucci et al. eine gesteigerte Dispersion der atrialen Refraktärität bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern (46). Hierdurch kommt es zu einer anisotropen Leitung elektrischer Impulse im Atrium, die ebenfalls das Auftreten eines Reentry begünstigt. Papageorgiou et al. zeigten, dass eine Dispersion der atrialen Refraktärität auch bei Patienten ohne atriale Tachyarrhythmien vorliegt, dass jedoch eine lokale Leitungsverzögerung im Koch’schen Dreieck signifikant häufiger bei Patienten mit Vorhofflimmern gefunden wird (53). Die hier genannten Beobachtungen wurden in jüngster Zeit bestätigt (16, 22, 49, 58, 63) und in das Modell einer „Dreiecksbeziehung“ zwischen Ort der atrialen Basiserregung, Ort der ektopen Aktivität und Ort der kritischen Leitungsverzögerung integriert (Abb. 1), das einen antiarrhythmischen Effekt spezieller atrialer Stimulationsorte postuliert (1, 45): Wenn die atriale Stimulation
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Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, Band 13, Heft 1 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
Abb. 1 Atrialer Stimulationsort und Induktion von Vorhofflimmern. Wenn der Ort des Basisrhythmus (z. B. Sinusrhythmus, SR) weit von der Zone der kritischen Leitungsverzögerung (ZLV, z. B. Koch’sches Dreieck) entfernt ist, kann eine supraventrikuläre Extrasystole (SVES, z. B. aus einem Pulmonalvenen-Ostium) an der ZLV mit einer kurzen Ankopplung eintreffen, die außerhalb der absoluten Refraktärzeit (schwarzes Rechteck im Diagramm), aber innerhalb des Induktionsfensters (weißes Rechteck) liegt, und so Vorhofflimmern auslösen. Bei präventivem Pacing (PP) im Bereich der ZLV trifft dieselbe SVES an dieser Stelle mit einer längeren Ankopplung an, die jetzt außerhalb des Induktionsfensters liegt und kein Vorhofflimmern mehr auslöst. RA: Rechtes Atrium Fig. 1 Site of Atrial Pacing and Inducibility of Atrial Fibrillation. If the site of regular atrial excitation (e. g. sinus rhythm, SR) is remote from the zone of critical conduction delay (ZLV, e. g. triangle of Koch), the coupling interval of an atrial premature beat (SVES, e. g. from a pulmonary vein) may be short and outside the absolute refractory period (black box in the diagram) but within the window of inducibility (white box) and may thus trigger atrial fibrillation. During preventive pacing (PP) at the ZLV, the same premature beat may have a longer coupling interval, now outside the window of inducibility and may no longer trigger atrial fibrillation. RA: Right atrium
in der Lage ist, die Zone der kritischen Leitungsverzögerung (z. B. Koch’sches Dreieck) frühzeitig zu erregen („preexcitation of the abnormal substrate“), ist das Ankopplungsintervall atrialer Extrasystolen („Trigger“, z. B. fokale ektope Aktivität in den Pulmonalvenen) verlängert und fällt u. U. nicht mehr in das InduktionsFenster, d. h. das zeitliche Intervall, während dessen ein Extrastimulus Vorhofflimmern auslösen kann. Während dieses Modell in erster Linie die relative Vorzeitigkeit einer atrialen Extrasystole im Bereich einer lokalisierten Leitungsverzögerung betrachtet, steht in einem weiteren Modell zur antiarrhythmischen Wirkung spezieller atrialer Stimulationsorte der Unterschied der Extrasystolie-induzierten Leitungsverzögerung in
verschiedenen Regionen des rechten Atriums im Mittelpunkt. Bei Gabe atrialer Extrastimuli im hohen rechten Vorhof fand sich bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern eine Leitungsverzögerung zwischen 33 und 120%, sodass sich verschiedene atriale Regionen in sehr unterschiedlichem Erregungszustand befinden können (56, 57). Während die Leitung von Extrastimuli aus dem hohen rechten Vorhof zum Septum und zur Crista terminalis vergleichbar war, war die Leitung zum Koronarsinus-Ostium deutlich verzögert. Diese Unterschiede des atrialen Erregungszustands können eine wichtige Voraussetzung für die Etablierung atrialer Tachyarrhythmien darstellen und sind möglicherweise durch eine simultane Erregung verschiedener atrialer Regionen so zu beeinflus-
sen, dass die Bedingungen für einen intraatrialen Reentry nicht mehr gegeben sind. Ein drittes Modell zur Entstehung von Vorhoftachyarrhythmien im Rahmen eines ReentryPhänomens betrachtet die Bedeutung eines interatrialen Leitungsblocks. Bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock fanden Bayes de Luna et al. eine retrograde Erregung des linken Atriums und in der Nachkontrollperiode gehäuft atriale Tachyarrhythmien, auffallend vor allem atypisches, linksatriales Vorhofflattern (5). Eine verzögerte linksatriale Erregung kann die Bedingungen für einen bi- oder links-atrialen Reentry begünstigen, sodass atriale Extrasystolen, die bei diesen Patienten ebenfalls gehäuft beobachtet wurden, die atriale Tachyarrhythmie induzieren können. Hieraus folgerten Daubert et al., dass eine simultane Erregung des rechten und linken Atriums einen antiarrhythmischen Effekt haben könnte (12).
Biatriale Stimulation in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Bereits 1969 wurde über die Möglichkeit einer linksatrialen Stimulation durch Implantation einer permanenten Schrittmacherelektrode im Koronarsinus berichtet (48). Dieses Konzept wurde 1990 von Daubert et al. wieder aufgegriffen, die untersuchten, ob eine simultane linksund rechtsatriale Stimulation bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock das Auftreten atrialer Tachyarrhythmien verhindern kann (13). Während vor allem initial technische Probleme der Koronarsinuselektrode mit Dislokationen in ca. 20% der Fälle (55) diese Stimulationsform limitierten, gelang mittels speziell angefertigter passiv fixierbarer Elek-
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troden eine bessere Stabilität auch im proximalen Koronarsinus. Andere Arbeitsgruppen berichteten über eine regelrechte Funktion der Koronarsinuselektrode im Langzeitverlauf nur bei 66% eines passiv fixierbaren Modells, während bei Schraubelektroden 89% nach 6 Monaten eine regelrechte Funktion zeigten, ohne dass hierbei Komplikationen aufgetreten wären (39). Zunächst wurde eine biatriale Stimulation vor allem dadurch realisiert, dass eine Elektrode im hohen rechten Atrium mit dem atrialen und eine Koronarsinuselektrode mit dem ventrikulären Anschluss eines DDD-Systems konnektiert wurden. Der Schrittmacher wurde in den DAT- oder DDD-Modus programmiert mit dem kürzestmöglichen AV-Intervall (0–25 ms). Da bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock jedoch häufig auch AV-Überleitungsstörungen vorliegen, wurde bei den meisten Patienten eine ventrikuläre Elektrode implantiert und die beiden (unipolaren) atrialen Elektroden über einen Y-Adapter an den atrialen Port angeschlossen, die rechtsatriale Elektrode als Kathode, die linksatriale als Anode. Die Schrittmacher-Systeme wurden in den AAT(R)- oder DDD(R)-Modus programmiert. Ein Problem stellte hierbei intrinsische atriale Aktivität dar (Sinusrhythmus oberhalb der Interventionsfrequenz, supraventrikuläre Extrasystolen), bei der keine atriale Resynchronisation erfolgt. Dies wurde über einen speziellen atrialen Resynchronisationsalgorithmus gelöst, der nachträglich in den Arbeitsspeicher der implantierten Systeme geladen werden konnte und auf atrialer Ebene eine AAT-Stimulation während (links- oder rechts-) atrialer Wahrnehmung ermöglichte. Die 1996 berichteten Ergebnisse der biatrialen Stimulation waren ausgesprochen positiv (14): Bei Patienten mit einem interatrialen
Leitungsblock konnte eine normale P-Wellen-Dauer als Parameter der normalisierten globalen atrialen Depolarisation erzielt werden. Bei 5 von 6 Patienten mit normaler AV-Zeit und rein biatrialem System (DDD-Schrittmacher im AAT-Modus) konnte während eines Follow-up bis zu 5 Jahren ein Sinusrhythmus erhalten werden, bei 8 von 14 Patienten mit biatrialem DDD-Schrittmacher (Y-Adapter) war dies während eines Follow-up von 34 Monaten der Fall, und bei 16 Patienten mit einem DDD-Schrittmacher mit atrialem Resynchronisationsalgorithmus („DDTA“) waren 10 Patienten während eines 14monatigen Nachkontroll-Zeitraums im Sinusrhythmus, 3 Patienten zeigten paroxysmale, ein Patient permanente atriale Tachyarrhythmien. Auch Langzeit-Ergebnisse der Arbeitsgruppe aus Rennes über einen Zeitraum von 9 Jahren belegen ein antiarrhythmisches Potenzial der biatrialen Stimulation (59). Im Rahmen einer monozentrischen Beobachtungsstudie wurden Patienten nach den folgenden Kriterien eingeschlossen: 1. langjährige Anamnese rezidivierender atrialer Tachyarrhythmien mit ≥ 2 dokumentierten Rezidiven innerhalb der letzten 6 Monate trotz optimaler medikamentöser Therapie, 2. P-Wellen-Dauer ≥ 120 ms im Oberflächen-EKG und interatriale Leitungsverzögerung ≥ 100 ms im intraatrialen Elektrogramm. Eine konventionelle Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie war nicht Voraussetzung für den Studieneinschluss. Die Patienten wurden nach 1, 3, 6, 9, 12 Monaten und dann alle 6 Monate nachkontrolliert. Untersucht wurden die Inzidenz persistierender atrialer Tachyarrhythmien, die eine pharmakologische oder nichtpharmakologische Intervention zu ihrer Terminierung benötigten, und permanente atriale Tachyarrhythmien, bei denen alle Ver-
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suche, den Sinusrhythmus wiederherzustellen, scheiterten. Bei 86 Patienten mit einer Anamnese von therapieresistenten atrialen Tachyarrhythmien von im Mittel >4 Jahren (Vorhofflattern bei 65%, Vorhofflimmern bei 60%, atriale Tachykardien bei 20%) und einer mittleren P-WellenDauer von 187 ms lag eine kardiale Grunderkrankung in 79% der Fälle vor. Bei 50% der Patienten lag gleichzeitig eine Sinusknotendysfunktion vor, 88% der Patienten standen unter einer Amiodaron-Medikation. Nach Implantation des biatrialen Schrittmacher-Systems fand sich eine Verkürzung der P-Wellen-Dauer auf 106 ms unter Stimulation. Während eines mittleren Followup von 33 Monaten traten bei 28 Patienten (33%) keine persistierenden atrialen Tachyarrhythmien mehr auf, bei 27 Patienten (31%) mit persistierenden atrialen Tachyarrhythmien während des Follow-up bestand am Ende der Nachbeobachtung weiterhin Sinusrhythmus, bei 31 Patienten (36%) konnte die Progression in eine permanente Form der atrialen Tachyarrhythmie nicht durch biatriale Stimulation verhindert werden. Dass die Therapie mit einem biatrialen System technisch aufwendig ist, zeigt insbesondere die Tatsache, dass in diesem spezialisierten Zentrum bei 32 Patienten (37%) Revisionen notwendig waren, meist aufgrund von Problemen der Elektroden oder des Y-Konnektors. Bei 4 Patienten (5%) konnte keine permanente biatriale Stimulation erreicht werden (hohe linksatriale Reizschwelle, rezidivierende Koronarsinuselektroden-Dislokation, Elektrodenfraktur, Schrittmacherinfektion). Es wurden weder Perforationen, noch Thrombosen des Koronarsinus beobachtet. Ein Problem der biatrialen Stimulation stellte eine besondere Form der Schrittmacher-Tachykardie dar, bei der R-Wellen-Fernfeld-Signale in ei-
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nem Atrium detektiert werden und im AAT- oder DDTA-Modus eine Stimulation im anderen Atrium induzieren. Wenn diese atriale Aktion auf den Ventrikel weitergeleitet wird, kann sich eine Schrittmacher-Tachykardie etablieren (erneut Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale, getriggerte Stimulation, etc.). Um diese zu verhindern, müssen unter Umständen lange atriale Ausblendzeiten programmiert werden, die wiederum die Detektion atrialer Tachyarrhythmien limitieren. Eine Untersuchung an 13 Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und normaler Sinusknotenfunktion berichtet über eine Reduktion der Anzahl symptomatischer Episoden von Vorhofflimmern unter biatrialer Stimulation bei allen Patienten (55). Auch eine echokardiographische Substudie der SYNBIAPACE-Studie zeigte einen günstigen Einfluss der biatrialen Stimulation auf den transmitralen Fluss mit einer Reduktion des linksatrialen Diameters im Langzeit-Verlauf (31). Entscheidend für die Beurteilung des Erfolgs der biatrialen Stimulation sind jedoch die Ergebnisse der randomisierten prospektiven SYNBIAPACE-Studie (SYNchronous BIAtrial PACing, (48)). In einem Cross-over-Design wurden hierbei 43 Patienten mit therapierefraktären atrialen Tachyarrhythmien (≥ 1 Jahr) und interatrialem Leitungsblock (P-Welle ≥ 120 ms, interatriale Leitungszeit ≥ 100 ms) jeweils 3 Monate DDD 40/min, DDD 70/min und biatrial synchron (DDTA 70/min) stimuliert. Der primäre Studienendpunkt war die Zeit bis zum ersten Rezidiv von Vorhofflimmern, dokumentiert mittels gespeichertem Elektrogramm einer durch den Schrittmacher detektierten atrialen Tachyarrhythmie. Hierbei fand sich zwar eine längere Zeit bis zum ersten Rezidiv (62 Tage unter biatrialer Stimulation versus 37 Tage unter DDD
70/min und 39 Tage unter DDD 40/min), jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant. Auch die kumulative Zeit im Vorhofflimmern war nicht signifikant unterschiedlich. Diese Studie ist durch eine Reihe von Problemen limitiert. So wurden in die „intention-to-treat“-Analyse auch Patienten eingeschlossen, deren Koronarsinuselektrode nicht effektiv stimulierte oder disloziert war und nicht revidiert wurde. Weiterhin stellt der Endpunkt der Zeit bis zum ersten Rezidiv einer atrialen Tachyarrhythmie keinen representativen Parameter für die Effektivität in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien dar, da deren Auftreten nicht normalverteilt ist und insbesondere nach SchrittmacherImplantation zu Clustern neigt (25, 32). Jedoch stellt ein anderer Umstand dieser Studie die klinische Bedeutung der biatrialen Stimulation in Frage: Wenn in einer großangelegten internationalen Multizenterstudie während eines Zeitraums von mehr als 2,5 Jahren nur 43 Patienten eingeschlossen werden können, scheint diese Therapieform nur für einen Bruchteil der Patienten mit therapieresistenten atrialen Tachyarrhythmien überhaupt in Frage zu kommen. Weitere Studien ziehen den Nutzen der biatrialen Stimulation für Patienten mit Vorhofflimmern ohne interatrialen Leitungsblock in Frage. In einer Studie mit 19 Patienten, bei denen medikamentös therapierefraktäres Vorhofflimmern bestand (konventionelle Schrittmacher-Indikation nur bei 3 Patienten), wurden ebenfalls in einem Cross-over-Design eine Stimulation mit DDD 40/min, DDD 70/min und DDD 70/min biatrial über jeweils 3 Monate miteinander verglichen (40). Mittels Schrittmacher-Speicherfunktionen wurden die kumulative Zeit im Vorhofflimmern (AFBurden) und die Anzahl der Vor-
hofflimmer-Episoden unter den 3 verschiedenen Stimulationsformen verglichen. Hierbei hatte die biatriale Stimulation keinen nachweisbaren Effekt auf den AF-Burden oder die Anzahl der Vorhofflimmer-Episoden im Vergleich zur konventionellen rechtsatrialen Stimulation. Auch in einer Akutstudie konnte bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern zwar eine Verkürzung der P-WellenDauer und damit der globalen atrialen Depolarisation festgestellt werden, jedoch fand sich kein Einfluss der biatrialen Stimulation auf die atriale Refraktärzeit und die Dispersion der atrialen Refraktärzeit (24). Zahlreiche Studien haben den Wert der biatrialen Stimulation für die Prävention von Vorhofflimmern nach Herzoperation untersucht. Hierbei sind die Ergebnisse nicht einheitlich: Während einige Studien unter biatrialer Stimulation eine eindrucksvolle Reduktion der Inzidenz von Vorhofflimmern nach Bypass-Operation im Vergleich zu rechtsatrialer (11, 18) oder keiner Stimulation (41) fanden, war die biatriale Stimulation in anderen Studien weniger effektiv als eine rein rechtsatriale (26) oder nur in Subgruppen effektiv, z. B. bei Patienten mit gleichzeitiger Therapie mit BetaBlockern (23). Diese Studien sind insbesondere aufgrund des Studiendesigns (Tag nach Operation, Dauer der biatrialen Stimulation) und der Interventionsfrequenz (permanenter Overdrive, hohe oder niedrige Interventionsfrequenz) kaum vergleichbar. Einige Studien haben einen proarrhythmischen Effekt einer biatrialen Stimulation gezeigt, wenn ein Undersensing der linksatrialen Elektrode auftrat (35). Dieser Aspekt hat möglicherweise auch für die permanente linksatriale Stimulation eine Bedeutung, dagegen haben die Ergebnisse der temporären biatrialen Stimulation nach Herzoperation insgesamt vor al-
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lem aufgrund des voraussichtlich anderen Mechanismus des postoperativen Vorhofflimmerns und des unterschiedlichen Spontanverlaufs keine Bedeutung für die permanente Schrittmachertherapie bei Patienten mit anderen Formen des Vorhofflimmerns.
Bifokale rechtsatriale Stimulation in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Die bifokale rechtsatriale Stimulation dient dazu, die Verlängerung der atrialen Leitungsverzögerung, die durch supraventrikuläre Extrasystolen ausgelöst werden und in verschiedenen atrialen Regionen sehr unterschiedlich sein kann, zu verringern und damit die Bedingungen für einen interoder intraatrialen Reentry zu erschweren (19). In einer Akut-Studie mit Patienten, bei denen atriale Tachyarrhythmien induzierbar waren, konnte unter bifokaler rechtsatrialer Stimulation im hohen rechten Atrium und am Koronarsinus-Ostium bei 56% der Patienten kein Vorhofflimmern oder –flattern mehr induziert werden (57). Diese Patienten hatten eine signifikant größere Dispersion der atrialen Refraktärzeit als Patienten mit weiterhin induzierbaren atrialen Tachyarrhythmien. Der Erfolg einer bifokalen rechtsatrialen Stimulation zur Prävention von Vorhofflimmern wurde in mehreren kleinen Studien untersucht (21, 62, 71). Eine erste größere Analyse erfolgte 1998 durch die Arbeitsgruppe aus New Jersey (15). Diese berichteten über die Ergebnisse bei 30 Patienten mit symptomatischem, medikamentös therapierefraktärem Vorhofflimmern (≥ 2 Episoden in den letzen 3 Monaten) und primärer oder medikamentös induzierter Bradykardie. Es wurde über einen Y-Konnektor eine bi-
fokale rechtsatriale Stimulation (Elektrode im hohen rechten Vorhof als Kathode bei 16 Patienten, Schraubelektrode am Koronarsinus-Ostium als Kathode bei 14 Patienten) zusammen mit einer konventionellen ventrikulären Stimulation ermöglicht. Die Systeme wurden auf DDDR mit einer Interventionsfrequenz von 80–90/min programmiert, um eine atriale Stimulation >80% zu erreichen. Lag die atriale Stimulationshäufigkeit trotz dieser Programmierung unter 80%, wurde die bradykardisierende Medikation gesteigert. Bei Programmierung auf unipolare Stimulation erfolgte eine Stimulation im hohen rechten Atrium bei 16 Patienten, am Koronarsinus-Ostium bei 14 Patienten, bei Programmierung auf bipolare Stimulation erfolgte eine bifokale rechtsatriale Stimulation. Der Studie ging eine 3monatige Kontrollperiode voraus, während der die Zeit bis zum ersten Rezidiv einer Vorhoftachyarrhythmie gemessen wurde. Die eigentliche Studienbeobachtung erfolgte danach in zwei Stufen: Zunächst wurde der Effekt der bifokalen gegenüber einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation in einem prospektiven Cross-over-Design überprüft. Hierbei wurde über je 3 Monate eine bifokale (Phase 1) gefolgt von einer unifokal Stimulation (Phase 2) programmiert, dann wurde über je 6 Monate bifokal (Phase 3) und nachfolgend unifokal (Phase 4) stimuliert. Nach diesen 18 Monaten wurden in einem zweiten Studienabschnitt alle Systeme in den bifokalen Modus programmiert und das Auftreten anhaltender atrialer Tachyarrhythmien in 3monatigen Kontrollen einschließlich Abfrage des Schrittmacher-Speichers untersucht. In der initialen Kontrollperiode vor Schrittmacherimplantation hatten alle 30 Patienten ein Rezidiv der Vorhoftachyarrhythmie innerhalb von 42 Tagen, im Mittel nach 9
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Tagen. Unter unifokaler rechtsatrialer Stimulation (Phasen 2 und 4, insgesamt 270 Tage) konnte das arrhythmiefreie Intervall signifikant auf 143 Tage verlängert werden, 62% der Patienten waren auch nach 270 Tagen noch arrhythmiefrei. Es bestand kein signifikanter Unterschied, ob die unifokale Stimulation im hohen rechten Vorhof oder am Koronarsinus-Ostium durchgeführt wurde. Unter bifokaler Stimulation (Phasen 1 und 3) konnte das mittlere arrhythmiefreie Intervall nochmals signifikant auf 195 Tage verlängert werden, 89% der Patienten waren auch nach 270 Tagen noch frei von einem Rezidiv der atrialen Tachyarrhythmie. Bei 21 Patienten konnte die zweite Stufe der Studie durchgeführt werden und es erfolgte 18 Monate nach Schrittmacher-Implantation eine dauerhafte Programmierung in den bifokalen rechtsatrialen Stimulationsmodus. Hierunter waren in einem Kontrollzeitraum bis zu 41 Monaten 14 Patienten (67%) frei von atrialen Tachyarrhythmien, das mittlere arrhythmiefreie Intervall lag bei 513 Tagen. Mehrere Patienten entwickelten erst dann ein Rezidiv der atrialen Tachyarrhythmie, wenn die antiarrhythmische Medikation abgesetzt wurde Eine weitere Studie zum Vergleich einer bifokalen mit einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation schloss 83 Patienten mit einer Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie und ≥ 2 dokumentierten Episoden von Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten vor Implantation ein (37). Hierbei wurden 30 Patienten mit einer P-Wellen-Dauer im Sinusrhythmus ≥ 120 ms mit einem bifokalen rechtsatrialen System (hoher rechter Vorhof und Koronarsinus-Ostium) versorgt, 21 Patienten mit ebenfalls einer P-Wellen-Dauer im Sinusrhythmus >120 ms und 32 Patienten mit einer P-Wellen-Dauer < 120 ms er-
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hielten eine unifokale rechtsatriale Stimulation. Während eines mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 18 Monaten entwickelten signifikant weniger Patienten paroxysmales oder permanentes Vorhofflimmern unter bifokaler, als unter unifokaler atrialer Stimulation, wenn die P-Welle im Sinusrhythmus ≥ 120 ms war. Dagegen fanden sich keine Unterschiede, wenn Patienten mit bifokaler rechtsatrialer Stimulation mit Patienten mit unifokaler Stimulation und einer P-Wellen-Dauer von < 120 ms verglichen wurden. Diese Beobachtung ist jedoch limitiert durch eine gravierendere Anamnese bezüglich atrialer Tachyarrhythmien (Dauer der Symptome, Anzahl an Versuchen einer medikamentösen Therapie) bei Patienten mit bifokaler Stimulation. Bei 40 Patienten mit medikamentös therapierefraktärem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern ohne strukturelle Herzerkrankung fand sich unter bifokaler rechtsatrialer Stimulation über 6 Monate eine Verlängerung des arrhythmiefreien Intervalls gegenüber einer unifokalen Stimulation über 6 Monate (randomisiertes Cross-over-Design, (8)). Auch die NIPP-AF-Studie (New Indications for Pacing Prevention of Atrial Fibrillation), in die 22 Patienten eingeschlossen wurden, deren Vorhofflimmern refraktär gegenüber einer Medikation mit Sotalol war und die keine konventionelle SchrittmacherIndikation hatten, zeigte einen positiven Effekt der bifokalen rechtsatrialen Stimulation (20). In einem prospektiven, randomisierten Cross-over-Design (einfach blind) wurde für jeweils 3 Monate entweder eine Programmierung auf unifokale rechtsatriale Stimulation bei 30/min oder eine bifokale Stimulation (hoher rechter Vorhof und Koronarsinus-Ostium) mit einem Algorithmus für einen kontinuierlichen atrialen
Overdrive durchgeführt. Die Sotalol-Medikation wurde in jedem Fall fortgeführt. Hierbei fand sich eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten symptomatischen Episode von Vorhofflimmern von 15 auf 50 Tage und eine Reduktion der kumulativen Zeit im Vorhofflimmern (AF-Burden) von 45 auf 22% unter bifokaler atrialer Stimulation. Ein Einfluss auf die subjektive Lebensqualität oder die Häufigkeit bzw. Schwere arrhythmieassoziierter Symptome wurde jedoch nicht gefunden. Im Gegensatz zu den hier zitierten Studien wurde eine randomisierte prospektive Studie publiziert, bei der die bifokale rechtsatriale Stimulation in einem einfach-blinden Cross-over-Vergleich bei 20 Patienten keine Reduktion der Anzahl oder Dauer atrialer Tachyarrhythmien gegenüber einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation zeigte (38). Hierbei wurden nur Patienten ohne konventionelle Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie eingeschlossen und über jeweils einen Monat die Anzahl und kumulative Dauer atrialer Tachyarrhythmien, die vom DDDR-System gespeichert wurden, verglichen. Diese lagen bei uni- versus bifokaler Stimulation bei 77 versus 52 Episoden bzw. 14 versus 19% (nicht signifikant). Eine endgültige Klärung des Stellenwertes der bifokalen rechtsatrialen Stimulation wird von der DAPPAF-Studie (Dual Site Atrial Pacing to Prevent Atrial Fibrillation, (20)) erwartet. Diese Studie wurde 1996 begonnen und untersuchte die Suppression von Vorhofflimmern unter unifokaler und bifokaler rechtsatrialer Stimulation im Vergleich zu „Support-Pacing“ (DDI 50/min oder VDI) bei Patienten mit Vorhofflimmern und Bradykardie. In 13 nordamerikanischen Zentren wurden 120 Patienten eingeschlossen (Schrittmacher-Implantation bei 118 Patienten), die spontane oder medi-
kamentös induzierte Bradykardien zusammen mit ≥ 2 dokumentierten Episoden von Vorhofflimmern innerhalb von 3 Monaten vor Schrittmacher-Implantation aufwiesen. Parallel zur Implantation eines DDDR-Schrittmachers mit Speicherfunktionen für Tachyarrhythmien inklusive eines atrialen Elektrogramms (atriale Elektroden im hohen rechten Vorhof und am Koronarsinus-Ostium, Konnektion über Y-Adapter) wurde die bis dahin ineffektive antiarrhythmische Medikation nach Möglichkeit fortgesetzt. Zwei Wochen später wurde eine Randomisierung auf unifokale, bifokale oder Support-Stimulation durchgeführt, vom Randomisationszeitpunkt an wurde die antiarrhythmische Medikation unverändert belassen. Die aktive Stimulation wurde im DDDR-Modus mit einer Interventionsfrequenz von 80/min durchgeführt. Nach 6 Monaten wurde erneut randomisiert in den jeweils zweiten Stimulationsmodus umprogrammiert, nach weiteren 6 Monaten erfolgte eine Umprogrammierung in den dritten Stimulationsmodus. Darüberhinaus erfolgte ein Cross-over, wenn ≥ 2 symptomatische Episoden von Vorhofflimmern dokumentiert wurden, oder wenn ein Stimulationsmodus subjektiv nicht toleriert wurde. Zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt des Stimulationswechsels alle 6 Monate wurden die Schrittmacherspeicher abgefragt und die Lebensqualität anhand von 3 Fragebögen erfasst. Primäre Endpunkte waren die Sicherheit der bifokalen rechtsatrialen Stimulation, die Zeit bis zum ersten dokumentierten symptomatischen Vorhofflimmer-Rezidiv und die Lebensqualität. Daneben wurden eine Reihe sekundärer Endpunkte prospektiv formuliert. Vorläufige Ergebnisse wurden 2001 auf dem Kongress des American College of Cardiology in Orlando und auf dem Kongress
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der North American Society of Pacing and Electrophysiology in Boston von Saksena vorgestellt. Bei 82 Patienten lag paroxysmales, bei 36 Patienten persistierendes Vorhofflimmern vor, mit täglichen Episoden bei 34% und mindestens wöchentlichen Episoden bei 66% der Patienten. Im Mittel konnte unter 2,3 Antiarrhythmika keine befriedigende Suppression des Vorhofflimmerns erreicht werden. Die primäre Indikation zur Schrittmachertherapie bestand in Sinusbradykardie bei 54%, Sinusarrest bei 15%, medikamentös induzierter Sinusbradykardie bei 20% und asymptomatischer Sinusknoten-Dysfunktion bei 8% (Patienten mit AV-Block III8 waren ausgeschlossen). Bei 76% der Patienten gelang es, die antiarrhythmische Medikation während der gesamten Studienzeit konstant zu halten. Bezüglich der primären Endpunkte fand sich eine sichere Funktion der bifokalen Stimulation und eine im Mittel signifikant längere Zeit bis zum ersten symptomatischen Vorhofflimmer-Rezidiv als bei Support-Pacing, jedoch nicht signifikant länger als bei unifokaler rechtsatrialer Stimulation. Eine bifokale atriale Stimulation wurde signifikant besser toleriert als eine Support-Stimulation bei 50/min und als eine unifokale atriale Stimulation, letztere wurde ebenfalls signifikant besser toleriert als Support-Pacing. Die subjektive Lebensqualität besserte sich nach Schrittmacher-Implantation, die Vorhofflimmer-assoziierten Symptome zeigten einen Trend zur Reduktion unter atrialer Overdrive-Stimulation bei 80/min (bi- und unifokal). Eine wichtige Information dieser Studie bezieht sich auf die Subanalyse von Patienten mit und ohne Antiarrhythmika: In Abwesenheit von Klasse I- oder III-Antiarrhythmika fand sich kein Unterschied der Zeit bis zum ersten symptomatischen Vorhofflimmer-
Rezidiv zwischen allen 3 Stimulationsmodi, während bei gleichzeitiger Gabe dieser Antiarrhythmika eine bifokale Stimulation gegenüber der unifokalen Stimulation tendenziell und gegenüber Support-Pacing signifikant besser antiarrhythmisch wirksam war. Die Schlussfolgerung der Untersucher war daher, dass eine Kombination aus Klasse I- oder IIIAntiarrhythmika mit bifokaler rechtsatrialer Stimulation besser toleriert wird und einen größeren Erfolg zeigt als eine Standardstimulation, dass eine bifokale rechtsatriale Stimulation ohne Antiarrhythmika jedoch keinen Vorteil bietet.
Spezielle rechtsatriale Stimulationsorte in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Eine entscheidende Frage für den Aufwand einer atrialen Stimulation zur Prävention von Vorhofflimmern betrifft die Notwendigkeit zweier (oder mehr) simultaner Stimulationsorte. In einer experimentellen Studie an 13 Hunden wurden die kürzesten Zeiten für die atriale Erregungsausbreitung und lokale Erregungsrückbildung bei einer trifokalen Stimulation (hoher rechter Vorhof, tiefer lateraler rechter Vorhof, tiefer linker Vorhof) gefunden (6). Mehr noch als eine bifokalrechtsatriale und eine biatriale Stimulation konnte in dieser Studie jedoch eine septale unifokale Stimulation die globale Aktivierungszeit reduzieren und so möglicherweise einen noch günstigeren antiarrhythmischen Effekt ausüben. In einer weiteren Studie an Hunden wurden Elektrogramme im hohen rechten Vorhof, mittleren rechten Vorhof, tiefen rechten Vorhof und im Zentrum des M. pectineus abgeleitet (50). Die Dauer dieser Elek-
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trogramme wurde während einer Stimulation mit 120–200 ms über 2–3 Sekunden an 5 rechtsatrialen Orten gemessen. Vor allem eine schnelle Stimulation im hohen rechten Vorhof, an der Vena cava inferior und im rechten Vorhofohr löste Vorhofflimmern aus, selten (
C. W. Israel
Eingegangen: 14. Dezember 2001 Akzeptiert: 15. Januar 2002
ÜBERSICHT ZUM THEMENSCHWERPUNKT
Alternative Stimulationsorte zur Prävention von Vorhofflimmern
Alternative pacing sites for the prevention of atrial fibrillation n Summary Background The induction of atrial fibrillation depends upon the interaction between basic rhythm, ectopic activity, and inter-/intraatrial conduction. In pacing therapy, the atrial pacing site may influence the incidence of atrial tachyarrhythmias. This review discusses the antiarrhythmic potential of different atrial pacing sites. Results Three atrial pacing modes have been evaluated with respect to their potential to prevent atrial tachyarrhythmias: biatrial, bifocal right atrial, and dedicated unifocal right atrial pacing sites. Biatrial pacing aims at shortening the global atrial activation time in patients with interatrial conduction block. Observational studies showed a suppression of atrial tachyarrhythmias in 1/3 of patients, while a randomized study could not demonstrate a significant effect. Bifocal pacing at the high right atrium and coronary sinus os showed a higher preventive efficacy than unifocal pacing in a single center experience which was partly confirmed by a multicenter trial. Atrial septal pacing at the triangle of Koch provides antiarrhythmic effects but may be more difficult to reach and limited by oversensing of ventricular far-field signals. A randomized study found a preventive effect of pacing near Bachmann’s bundle; this site seems particularly attractive for its easy access and low risk of ventricular far-field oversensing. Conclusions In patients with an indication for permanent pacing and paroxysmal or persistent atrial fibrillation, the atrial pacing site may facilitate maintenance of sinus rhythm. While reliable sensing and pacing are prerequisites, particularly high septal atrial pacing may provide an additional antiarrhythmic effect at an expenditure comparable to conventional atrial pacing sites. n Key words Atrial fibrillation – atrial pacing – electrode positions – interatrial conduction block n Zusammenfassung Hintergrund Die Etablierung von Vorhofflimmern beruht auf einer Interaktion zwischen Grundrhythmus, ektopem Fokus und intra-/interatrialer Leitung. In der Schrittmachertherapie kann dabei die Wahl des atrialen Stimulationsortes das Auftreten von Vorhofflimmern beeinflussen. Die vorliegende Arbeit stellt die Ergebnisse zum antiarrhythmischen Potenzial uni- und bifokaler atrialer Elektrodenpositionen zusammen. Ergebnisse Drei atriale Stimulationsmodi wurden hinsichtlich ihres Potenzials zur Prävention von Vorhofflimmern unter-
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Dr. Carsten W. Israel ()) J. W. Goethe University Med. Klinik IV – Kardiologie Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt, Germany Tel.: 069/63 01-61 05 Fax: 069/63 01-63 41 E-Mail: [email protected]
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sucht: Biatriale Stimulation, bifokal rechtsatriale Stimulation und spezielle unifokale rechtsatriale Stimulationsorte. Die biatriale Stimulation dient der Verkürzung der globalen atrialen Depolarisationszeit bei interatrialem Leitungsblock. Beobachtungsstudien zeigten eine Suppression atrialer Tachyarrhythmien bei ca. einem Drittel der Patienten, während eine randomisierte Studie keinen signifikanten Nutzen dieser Stimulationsart nachweisen konnte. Die simultane bifokale Stimulation im hohen rechten Vorhof und am Koronarsinus-Ostium zeigte in einer monozentrischen Studie einen stärkeren präventiven Effekt als eine konventionelle unifokale rechtsatriale Stimulation, was durch die vorläufigen Ergebnisse einer Multizenterstudie teilweise bestätigt wurde. Studien zur atrialen septalen Stimulation im Bereich des Koch’schen Dreiecks fanden ebenfalls einen antiarrhythmischen Effekt, jedoch erscheint die Elektrodenpositionierung anspruchsvoll und durch Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale limitiert. In einer randomisierten Multizenterstudie wurde ein präventiver Effekt der septalen Stimulation im Bereich des Bachmann’schen Bündels gefunden. Diese Elektrodenposition ist aufgrund eines geringen Implantationsaufwandes und fehlenden Oversensings ventrikulärer Fernfeldsignale besonders attraktiv. Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit einer Indikation zur permanenten Schrittmachertherapie und paroxysmalen atrialen Tachyarrhythmien kann die atriale Elektrodenposition den Erhalt eines Sinusrhythmus beeinflussen. Entscheidend ist primär eine zuverlässige Wahrnehmungsund Stimulationsfunktion, darüberhinaus hat möglicherweise insbesondere eine hochseptale atriale Stimulation einen antiarrhythmischen Effekt bei einem der konventionellen Positionierung vergleichbaren Implantationsaufwand. n Schlüsselwörter Vorhofflimmern – atriale Stimulation – Stimulationsorte – interatrialer Leitungsblock
Bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie wird in der Regel versucht, mittels vorhofbeteiligender Stimulation dauerhaft oder zumindest phasenweise Sinusrhythmus zu erhalten. Zahlreiche ältere (4, 27, 61, 64, 70) und neuere (2, 9, 43, 44, 67) Studien haben hierbei die Überlegenheit einer vorhofbeteiligenden gegenüber einer reinen Ventrikelstimulation belegt. Dabei scheint die Position der atrialen Elektrode einen Einfluss auf die Häufigkeit des Auftretens von Vorhofflimmern zu haben, sowohl bei Patienten mit (54), als auch ohne vorbekannte atriale Tachyarrhythmien (65). Im Folgenden werden die elektrophysiologischen Überlegungen, mit denen
ein möglicher Einfluss der atrialen Elektrodenposition auf das Auftreten von Vorhofflimmern und anderen Vorhoftachyarrhythmien erklärt werden kann, zusammen mit den Ergebnissen aus Untersuchungen zum antiarrhythmischen Potenzial atrialer Elektrodenpositionen dargestellt.
Antiarrhythmische atriale Elektrodenpositionen: Elektrophysiologische Grundlagen Obwohl das elektrophysiologische Substrat von Vorhofflimmern bis heute nicht vollständig geklärt ist, wurde schon in den 80er Jahren ein Konzept erstellt, das Reentry-
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Mechanismen in den Mittelpunkt des Zustandekommens und Persistierens von Vorhofflimmern stellt (10, 66). Cosio et al. zeigten (10), dass Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern im Vergleich zu Herzgesunden oder Herzkranken ohne atriale Tachyarrhythmien kürzere atriale Refraktärzeiten und gleichzeitig häufiger eine langsame intraatriale Leitung haben; beide Faktoren begünstigen das Auftreten eines Reentry-Mechanismus. Außerdem fanden sie bei diesen Patienten häufiger eine Sinusknoten-Dysfunktion, sodass 3 Faktoren identifiziert wurden, die mit paroxysmalem Vorhofflimmern assoziiert zu sein scheinen: Langsamer intrinsischer Grundrhythmus mit einer entsprechend langen elektrischen Diastole, gesteigerte Erregbarkeit aufgrund kurzer Refraktärität und damit einhergehend Zonen verzögerter Erregungsleitung. Darüberhinaus beschrieben Michelucci et al. eine gesteigerte Dispersion der atrialen Refraktärität bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern (46). Hierdurch kommt es zu einer anisotropen Leitung elektrischer Impulse im Atrium, die ebenfalls das Auftreten eines Reentry begünstigt. Papageorgiou et al. zeigten, dass eine Dispersion der atrialen Refraktärität auch bei Patienten ohne atriale Tachyarrhythmien vorliegt, dass jedoch eine lokale Leitungsverzögerung im Koch’schen Dreieck signifikant häufiger bei Patienten mit Vorhofflimmern gefunden wird (53). Die hier genannten Beobachtungen wurden in jüngster Zeit bestätigt (16, 22, 49, 58, 63) und in das Modell einer „Dreiecksbeziehung“ zwischen Ort der atrialen Basiserregung, Ort der ektopen Aktivität und Ort der kritischen Leitungsverzögerung integriert (Abb. 1), das einen antiarrhythmischen Effekt spezieller atrialer Stimulationsorte postuliert (1, 45): Wenn die atriale Stimulation
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Abb. 1 Atrialer Stimulationsort und Induktion von Vorhofflimmern. Wenn der Ort des Basisrhythmus (z. B. Sinusrhythmus, SR) weit von der Zone der kritischen Leitungsverzögerung (ZLV, z. B. Koch’sches Dreieck) entfernt ist, kann eine supraventrikuläre Extrasystole (SVES, z. B. aus einem Pulmonalvenen-Ostium) an der ZLV mit einer kurzen Ankopplung eintreffen, die außerhalb der absoluten Refraktärzeit (schwarzes Rechteck im Diagramm), aber innerhalb des Induktionsfensters (weißes Rechteck) liegt, und so Vorhofflimmern auslösen. Bei präventivem Pacing (PP) im Bereich der ZLV trifft dieselbe SVES an dieser Stelle mit einer längeren Ankopplung an, die jetzt außerhalb des Induktionsfensters liegt und kein Vorhofflimmern mehr auslöst. RA: Rechtes Atrium Fig. 1 Site of Atrial Pacing and Inducibility of Atrial Fibrillation. If the site of regular atrial excitation (e. g. sinus rhythm, SR) is remote from the zone of critical conduction delay (ZLV, e. g. triangle of Koch), the coupling interval of an atrial premature beat (SVES, e. g. from a pulmonary vein) may be short and outside the absolute refractory period (black box in the diagram) but within the window of inducibility (white box) and may thus trigger atrial fibrillation. During preventive pacing (PP) at the ZLV, the same premature beat may have a longer coupling interval, now outside the window of inducibility and may no longer trigger atrial fibrillation. RA: Right atrium
in der Lage ist, die Zone der kritischen Leitungsverzögerung (z. B. Koch’sches Dreieck) frühzeitig zu erregen („preexcitation of the abnormal substrate“), ist das Ankopplungsintervall atrialer Extrasystolen („Trigger“, z. B. fokale ektope Aktivität in den Pulmonalvenen) verlängert und fällt u. U. nicht mehr in das InduktionsFenster, d. h. das zeitliche Intervall, während dessen ein Extrastimulus Vorhofflimmern auslösen kann. Während dieses Modell in erster Linie die relative Vorzeitigkeit einer atrialen Extrasystole im Bereich einer lokalisierten Leitungsverzögerung betrachtet, steht in einem weiteren Modell zur antiarrhythmischen Wirkung spezieller atrialer Stimulationsorte der Unterschied der Extrasystolie-induzierten Leitungsverzögerung in
verschiedenen Regionen des rechten Atriums im Mittelpunkt. Bei Gabe atrialer Extrastimuli im hohen rechten Vorhof fand sich bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern eine Leitungsverzögerung zwischen 33 und 120%, sodass sich verschiedene atriale Regionen in sehr unterschiedlichem Erregungszustand befinden können (56, 57). Während die Leitung von Extrastimuli aus dem hohen rechten Vorhof zum Septum und zur Crista terminalis vergleichbar war, war die Leitung zum Koronarsinus-Ostium deutlich verzögert. Diese Unterschiede des atrialen Erregungszustands können eine wichtige Voraussetzung für die Etablierung atrialer Tachyarrhythmien darstellen und sind möglicherweise durch eine simultane Erregung verschiedener atrialer Regionen so zu beeinflus-
sen, dass die Bedingungen für einen intraatrialen Reentry nicht mehr gegeben sind. Ein drittes Modell zur Entstehung von Vorhoftachyarrhythmien im Rahmen eines ReentryPhänomens betrachtet die Bedeutung eines interatrialen Leitungsblocks. Bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock fanden Bayes de Luna et al. eine retrograde Erregung des linken Atriums und in der Nachkontrollperiode gehäuft atriale Tachyarrhythmien, auffallend vor allem atypisches, linksatriales Vorhofflattern (5). Eine verzögerte linksatriale Erregung kann die Bedingungen für einen bi- oder links-atrialen Reentry begünstigen, sodass atriale Extrasystolen, die bei diesen Patienten ebenfalls gehäuft beobachtet wurden, die atriale Tachyarrhythmie induzieren können. Hieraus folgerten Daubert et al., dass eine simultane Erregung des rechten und linken Atriums einen antiarrhythmischen Effekt haben könnte (12).
Biatriale Stimulation in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Bereits 1969 wurde über die Möglichkeit einer linksatrialen Stimulation durch Implantation einer permanenten Schrittmacherelektrode im Koronarsinus berichtet (48). Dieses Konzept wurde 1990 von Daubert et al. wieder aufgegriffen, die untersuchten, ob eine simultane linksund rechtsatriale Stimulation bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock das Auftreten atrialer Tachyarrhythmien verhindern kann (13). Während vor allem initial technische Probleme der Koronarsinuselektrode mit Dislokationen in ca. 20% der Fälle (55) diese Stimulationsform limitierten, gelang mittels speziell angefertigter passiv fixierbarer Elek-
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troden eine bessere Stabilität auch im proximalen Koronarsinus. Andere Arbeitsgruppen berichteten über eine regelrechte Funktion der Koronarsinuselektrode im Langzeitverlauf nur bei 66% eines passiv fixierbaren Modells, während bei Schraubelektroden 89% nach 6 Monaten eine regelrechte Funktion zeigten, ohne dass hierbei Komplikationen aufgetreten wären (39). Zunächst wurde eine biatriale Stimulation vor allem dadurch realisiert, dass eine Elektrode im hohen rechten Atrium mit dem atrialen und eine Koronarsinuselektrode mit dem ventrikulären Anschluss eines DDD-Systems konnektiert wurden. Der Schrittmacher wurde in den DAT- oder DDD-Modus programmiert mit dem kürzestmöglichen AV-Intervall (0–25 ms). Da bei Patienten mit interatrialem Leitungsblock jedoch häufig auch AV-Überleitungsstörungen vorliegen, wurde bei den meisten Patienten eine ventrikuläre Elektrode implantiert und die beiden (unipolaren) atrialen Elektroden über einen Y-Adapter an den atrialen Port angeschlossen, die rechtsatriale Elektrode als Kathode, die linksatriale als Anode. Die Schrittmacher-Systeme wurden in den AAT(R)- oder DDD(R)-Modus programmiert. Ein Problem stellte hierbei intrinsische atriale Aktivität dar (Sinusrhythmus oberhalb der Interventionsfrequenz, supraventrikuläre Extrasystolen), bei der keine atriale Resynchronisation erfolgt. Dies wurde über einen speziellen atrialen Resynchronisationsalgorithmus gelöst, der nachträglich in den Arbeitsspeicher der implantierten Systeme geladen werden konnte und auf atrialer Ebene eine AAT-Stimulation während (links- oder rechts-) atrialer Wahrnehmung ermöglichte. Die 1996 berichteten Ergebnisse der biatrialen Stimulation waren ausgesprochen positiv (14): Bei Patienten mit einem interatrialen
Leitungsblock konnte eine normale P-Wellen-Dauer als Parameter der normalisierten globalen atrialen Depolarisation erzielt werden. Bei 5 von 6 Patienten mit normaler AV-Zeit und rein biatrialem System (DDD-Schrittmacher im AAT-Modus) konnte während eines Follow-up bis zu 5 Jahren ein Sinusrhythmus erhalten werden, bei 8 von 14 Patienten mit biatrialem DDD-Schrittmacher (Y-Adapter) war dies während eines Follow-up von 34 Monaten der Fall, und bei 16 Patienten mit einem DDD-Schrittmacher mit atrialem Resynchronisationsalgorithmus („DDTA“) waren 10 Patienten während eines 14monatigen Nachkontroll-Zeitraums im Sinusrhythmus, 3 Patienten zeigten paroxysmale, ein Patient permanente atriale Tachyarrhythmien. Auch Langzeit-Ergebnisse der Arbeitsgruppe aus Rennes über einen Zeitraum von 9 Jahren belegen ein antiarrhythmisches Potenzial der biatrialen Stimulation (59). Im Rahmen einer monozentrischen Beobachtungsstudie wurden Patienten nach den folgenden Kriterien eingeschlossen: 1. langjährige Anamnese rezidivierender atrialer Tachyarrhythmien mit ≥ 2 dokumentierten Rezidiven innerhalb der letzten 6 Monate trotz optimaler medikamentöser Therapie, 2. P-Wellen-Dauer ≥ 120 ms im Oberflächen-EKG und interatriale Leitungsverzögerung ≥ 100 ms im intraatrialen Elektrogramm. Eine konventionelle Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie war nicht Voraussetzung für den Studieneinschluss. Die Patienten wurden nach 1, 3, 6, 9, 12 Monaten und dann alle 6 Monate nachkontrolliert. Untersucht wurden die Inzidenz persistierender atrialer Tachyarrhythmien, die eine pharmakologische oder nichtpharmakologische Intervention zu ihrer Terminierung benötigten, und permanente atriale Tachyarrhythmien, bei denen alle Ver-
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suche, den Sinusrhythmus wiederherzustellen, scheiterten. Bei 86 Patienten mit einer Anamnese von therapieresistenten atrialen Tachyarrhythmien von im Mittel >4 Jahren (Vorhofflattern bei 65%, Vorhofflimmern bei 60%, atriale Tachykardien bei 20%) und einer mittleren P-WellenDauer von 187 ms lag eine kardiale Grunderkrankung in 79% der Fälle vor. Bei 50% der Patienten lag gleichzeitig eine Sinusknotendysfunktion vor, 88% der Patienten standen unter einer Amiodaron-Medikation. Nach Implantation des biatrialen Schrittmacher-Systems fand sich eine Verkürzung der P-Wellen-Dauer auf 106 ms unter Stimulation. Während eines mittleren Followup von 33 Monaten traten bei 28 Patienten (33%) keine persistierenden atrialen Tachyarrhythmien mehr auf, bei 27 Patienten (31%) mit persistierenden atrialen Tachyarrhythmien während des Follow-up bestand am Ende der Nachbeobachtung weiterhin Sinusrhythmus, bei 31 Patienten (36%) konnte die Progression in eine permanente Form der atrialen Tachyarrhythmie nicht durch biatriale Stimulation verhindert werden. Dass die Therapie mit einem biatrialen System technisch aufwendig ist, zeigt insbesondere die Tatsache, dass in diesem spezialisierten Zentrum bei 32 Patienten (37%) Revisionen notwendig waren, meist aufgrund von Problemen der Elektroden oder des Y-Konnektors. Bei 4 Patienten (5%) konnte keine permanente biatriale Stimulation erreicht werden (hohe linksatriale Reizschwelle, rezidivierende Koronarsinuselektroden-Dislokation, Elektrodenfraktur, Schrittmacherinfektion). Es wurden weder Perforationen, noch Thrombosen des Koronarsinus beobachtet. Ein Problem der biatrialen Stimulation stellte eine besondere Form der Schrittmacher-Tachykardie dar, bei der R-Wellen-Fernfeld-Signale in ei-
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nem Atrium detektiert werden und im AAT- oder DDTA-Modus eine Stimulation im anderen Atrium induzieren. Wenn diese atriale Aktion auf den Ventrikel weitergeleitet wird, kann sich eine Schrittmacher-Tachykardie etablieren (erneut Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale, getriggerte Stimulation, etc.). Um diese zu verhindern, müssen unter Umständen lange atriale Ausblendzeiten programmiert werden, die wiederum die Detektion atrialer Tachyarrhythmien limitieren. Eine Untersuchung an 13 Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und normaler Sinusknotenfunktion berichtet über eine Reduktion der Anzahl symptomatischer Episoden von Vorhofflimmern unter biatrialer Stimulation bei allen Patienten (55). Auch eine echokardiographische Substudie der SYNBIAPACE-Studie zeigte einen günstigen Einfluss der biatrialen Stimulation auf den transmitralen Fluss mit einer Reduktion des linksatrialen Diameters im Langzeit-Verlauf (31). Entscheidend für die Beurteilung des Erfolgs der biatrialen Stimulation sind jedoch die Ergebnisse der randomisierten prospektiven SYNBIAPACE-Studie (SYNchronous BIAtrial PACing, (48)). In einem Cross-over-Design wurden hierbei 43 Patienten mit therapierefraktären atrialen Tachyarrhythmien (≥ 1 Jahr) und interatrialem Leitungsblock (P-Welle ≥ 120 ms, interatriale Leitungszeit ≥ 100 ms) jeweils 3 Monate DDD 40/min, DDD 70/min und biatrial synchron (DDTA 70/min) stimuliert. Der primäre Studienendpunkt war die Zeit bis zum ersten Rezidiv von Vorhofflimmern, dokumentiert mittels gespeichertem Elektrogramm einer durch den Schrittmacher detektierten atrialen Tachyarrhythmie. Hierbei fand sich zwar eine längere Zeit bis zum ersten Rezidiv (62 Tage unter biatrialer Stimulation versus 37 Tage unter DDD
70/min und 39 Tage unter DDD 40/min), jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant. Auch die kumulative Zeit im Vorhofflimmern war nicht signifikant unterschiedlich. Diese Studie ist durch eine Reihe von Problemen limitiert. So wurden in die „intention-to-treat“-Analyse auch Patienten eingeschlossen, deren Koronarsinuselektrode nicht effektiv stimulierte oder disloziert war und nicht revidiert wurde. Weiterhin stellt der Endpunkt der Zeit bis zum ersten Rezidiv einer atrialen Tachyarrhythmie keinen representativen Parameter für die Effektivität in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien dar, da deren Auftreten nicht normalverteilt ist und insbesondere nach SchrittmacherImplantation zu Clustern neigt (25, 32). Jedoch stellt ein anderer Umstand dieser Studie die klinische Bedeutung der biatrialen Stimulation in Frage: Wenn in einer großangelegten internationalen Multizenterstudie während eines Zeitraums von mehr als 2,5 Jahren nur 43 Patienten eingeschlossen werden können, scheint diese Therapieform nur für einen Bruchteil der Patienten mit therapieresistenten atrialen Tachyarrhythmien überhaupt in Frage zu kommen. Weitere Studien ziehen den Nutzen der biatrialen Stimulation für Patienten mit Vorhofflimmern ohne interatrialen Leitungsblock in Frage. In einer Studie mit 19 Patienten, bei denen medikamentös therapierefraktäres Vorhofflimmern bestand (konventionelle Schrittmacher-Indikation nur bei 3 Patienten), wurden ebenfalls in einem Cross-over-Design eine Stimulation mit DDD 40/min, DDD 70/min und DDD 70/min biatrial über jeweils 3 Monate miteinander verglichen (40). Mittels Schrittmacher-Speicherfunktionen wurden die kumulative Zeit im Vorhofflimmern (AFBurden) und die Anzahl der Vor-
hofflimmer-Episoden unter den 3 verschiedenen Stimulationsformen verglichen. Hierbei hatte die biatriale Stimulation keinen nachweisbaren Effekt auf den AF-Burden oder die Anzahl der Vorhofflimmer-Episoden im Vergleich zur konventionellen rechtsatrialen Stimulation. Auch in einer Akutstudie konnte bei Patienten mit und ohne Vorhofflimmern zwar eine Verkürzung der P-WellenDauer und damit der globalen atrialen Depolarisation festgestellt werden, jedoch fand sich kein Einfluss der biatrialen Stimulation auf die atriale Refraktärzeit und die Dispersion der atrialen Refraktärzeit (24). Zahlreiche Studien haben den Wert der biatrialen Stimulation für die Prävention von Vorhofflimmern nach Herzoperation untersucht. Hierbei sind die Ergebnisse nicht einheitlich: Während einige Studien unter biatrialer Stimulation eine eindrucksvolle Reduktion der Inzidenz von Vorhofflimmern nach Bypass-Operation im Vergleich zu rechtsatrialer (11, 18) oder keiner Stimulation (41) fanden, war die biatriale Stimulation in anderen Studien weniger effektiv als eine rein rechtsatriale (26) oder nur in Subgruppen effektiv, z. B. bei Patienten mit gleichzeitiger Therapie mit BetaBlockern (23). Diese Studien sind insbesondere aufgrund des Studiendesigns (Tag nach Operation, Dauer der biatrialen Stimulation) und der Interventionsfrequenz (permanenter Overdrive, hohe oder niedrige Interventionsfrequenz) kaum vergleichbar. Einige Studien haben einen proarrhythmischen Effekt einer biatrialen Stimulation gezeigt, wenn ein Undersensing der linksatrialen Elektrode auftrat (35). Dieser Aspekt hat möglicherweise auch für die permanente linksatriale Stimulation eine Bedeutung, dagegen haben die Ergebnisse der temporären biatrialen Stimulation nach Herzoperation insgesamt vor al-
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lem aufgrund des voraussichtlich anderen Mechanismus des postoperativen Vorhofflimmerns und des unterschiedlichen Spontanverlaufs keine Bedeutung für die permanente Schrittmachertherapie bei Patienten mit anderen Formen des Vorhofflimmerns.
Bifokale rechtsatriale Stimulation in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Die bifokale rechtsatriale Stimulation dient dazu, die Verlängerung der atrialen Leitungsverzögerung, die durch supraventrikuläre Extrasystolen ausgelöst werden und in verschiedenen atrialen Regionen sehr unterschiedlich sein kann, zu verringern und damit die Bedingungen für einen interoder intraatrialen Reentry zu erschweren (19). In einer Akut-Studie mit Patienten, bei denen atriale Tachyarrhythmien induzierbar waren, konnte unter bifokaler rechtsatrialer Stimulation im hohen rechten Atrium und am Koronarsinus-Ostium bei 56% der Patienten kein Vorhofflimmern oder –flattern mehr induziert werden (57). Diese Patienten hatten eine signifikant größere Dispersion der atrialen Refraktärzeit als Patienten mit weiterhin induzierbaren atrialen Tachyarrhythmien. Der Erfolg einer bifokalen rechtsatrialen Stimulation zur Prävention von Vorhofflimmern wurde in mehreren kleinen Studien untersucht (21, 62, 71). Eine erste größere Analyse erfolgte 1998 durch die Arbeitsgruppe aus New Jersey (15). Diese berichteten über die Ergebnisse bei 30 Patienten mit symptomatischem, medikamentös therapierefraktärem Vorhofflimmern (≥ 2 Episoden in den letzen 3 Monaten) und primärer oder medikamentös induzierter Bradykardie. Es wurde über einen Y-Konnektor eine bi-
fokale rechtsatriale Stimulation (Elektrode im hohen rechten Vorhof als Kathode bei 16 Patienten, Schraubelektrode am Koronarsinus-Ostium als Kathode bei 14 Patienten) zusammen mit einer konventionellen ventrikulären Stimulation ermöglicht. Die Systeme wurden auf DDDR mit einer Interventionsfrequenz von 80–90/min programmiert, um eine atriale Stimulation >80% zu erreichen. Lag die atriale Stimulationshäufigkeit trotz dieser Programmierung unter 80%, wurde die bradykardisierende Medikation gesteigert. Bei Programmierung auf unipolare Stimulation erfolgte eine Stimulation im hohen rechten Atrium bei 16 Patienten, am Koronarsinus-Ostium bei 14 Patienten, bei Programmierung auf bipolare Stimulation erfolgte eine bifokale rechtsatriale Stimulation. Der Studie ging eine 3monatige Kontrollperiode voraus, während der die Zeit bis zum ersten Rezidiv einer Vorhoftachyarrhythmie gemessen wurde. Die eigentliche Studienbeobachtung erfolgte danach in zwei Stufen: Zunächst wurde der Effekt der bifokalen gegenüber einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation in einem prospektiven Cross-over-Design überprüft. Hierbei wurde über je 3 Monate eine bifokale (Phase 1) gefolgt von einer unifokal Stimulation (Phase 2) programmiert, dann wurde über je 6 Monate bifokal (Phase 3) und nachfolgend unifokal (Phase 4) stimuliert. Nach diesen 18 Monaten wurden in einem zweiten Studienabschnitt alle Systeme in den bifokalen Modus programmiert und das Auftreten anhaltender atrialer Tachyarrhythmien in 3monatigen Kontrollen einschließlich Abfrage des Schrittmacher-Speichers untersucht. In der initialen Kontrollperiode vor Schrittmacherimplantation hatten alle 30 Patienten ein Rezidiv der Vorhoftachyarrhythmie innerhalb von 42 Tagen, im Mittel nach 9
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Tagen. Unter unifokaler rechtsatrialer Stimulation (Phasen 2 und 4, insgesamt 270 Tage) konnte das arrhythmiefreie Intervall signifikant auf 143 Tage verlängert werden, 62% der Patienten waren auch nach 270 Tagen noch arrhythmiefrei. Es bestand kein signifikanter Unterschied, ob die unifokale Stimulation im hohen rechten Vorhof oder am Koronarsinus-Ostium durchgeführt wurde. Unter bifokaler Stimulation (Phasen 1 und 3) konnte das mittlere arrhythmiefreie Intervall nochmals signifikant auf 195 Tage verlängert werden, 89% der Patienten waren auch nach 270 Tagen noch frei von einem Rezidiv der atrialen Tachyarrhythmie. Bei 21 Patienten konnte die zweite Stufe der Studie durchgeführt werden und es erfolgte 18 Monate nach Schrittmacher-Implantation eine dauerhafte Programmierung in den bifokalen rechtsatrialen Stimulationsmodus. Hierunter waren in einem Kontrollzeitraum bis zu 41 Monaten 14 Patienten (67%) frei von atrialen Tachyarrhythmien, das mittlere arrhythmiefreie Intervall lag bei 513 Tagen. Mehrere Patienten entwickelten erst dann ein Rezidiv der atrialen Tachyarrhythmie, wenn die antiarrhythmische Medikation abgesetzt wurde Eine weitere Studie zum Vergleich einer bifokalen mit einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation schloss 83 Patienten mit einer Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie und ≥ 2 dokumentierten Episoden von Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten vor Implantation ein (37). Hierbei wurden 30 Patienten mit einer P-Wellen-Dauer im Sinusrhythmus ≥ 120 ms mit einem bifokalen rechtsatrialen System (hoher rechter Vorhof und Koronarsinus-Ostium) versorgt, 21 Patienten mit ebenfalls einer P-Wellen-Dauer im Sinusrhythmus >120 ms und 32 Patienten mit einer P-Wellen-Dauer < 120 ms er-
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Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, Band 13, Heft 1 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
hielten eine unifokale rechtsatriale Stimulation. Während eines mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 18 Monaten entwickelten signifikant weniger Patienten paroxysmales oder permanentes Vorhofflimmern unter bifokaler, als unter unifokaler atrialer Stimulation, wenn die P-Welle im Sinusrhythmus ≥ 120 ms war. Dagegen fanden sich keine Unterschiede, wenn Patienten mit bifokaler rechtsatrialer Stimulation mit Patienten mit unifokaler Stimulation und einer P-Wellen-Dauer von < 120 ms verglichen wurden. Diese Beobachtung ist jedoch limitiert durch eine gravierendere Anamnese bezüglich atrialer Tachyarrhythmien (Dauer der Symptome, Anzahl an Versuchen einer medikamentösen Therapie) bei Patienten mit bifokaler Stimulation. Bei 40 Patienten mit medikamentös therapierefraktärem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern ohne strukturelle Herzerkrankung fand sich unter bifokaler rechtsatrialer Stimulation über 6 Monate eine Verlängerung des arrhythmiefreien Intervalls gegenüber einer unifokalen Stimulation über 6 Monate (randomisiertes Cross-over-Design, (8)). Auch die NIPP-AF-Studie (New Indications for Pacing Prevention of Atrial Fibrillation), in die 22 Patienten eingeschlossen wurden, deren Vorhofflimmern refraktär gegenüber einer Medikation mit Sotalol war und die keine konventionelle SchrittmacherIndikation hatten, zeigte einen positiven Effekt der bifokalen rechtsatrialen Stimulation (20). In einem prospektiven, randomisierten Cross-over-Design (einfach blind) wurde für jeweils 3 Monate entweder eine Programmierung auf unifokale rechtsatriale Stimulation bei 30/min oder eine bifokale Stimulation (hoher rechter Vorhof und Koronarsinus-Ostium) mit einem Algorithmus für einen kontinuierlichen atrialen
Overdrive durchgeführt. Die Sotalol-Medikation wurde in jedem Fall fortgeführt. Hierbei fand sich eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten symptomatischen Episode von Vorhofflimmern von 15 auf 50 Tage und eine Reduktion der kumulativen Zeit im Vorhofflimmern (AF-Burden) von 45 auf 22% unter bifokaler atrialer Stimulation. Ein Einfluss auf die subjektive Lebensqualität oder die Häufigkeit bzw. Schwere arrhythmieassoziierter Symptome wurde jedoch nicht gefunden. Im Gegensatz zu den hier zitierten Studien wurde eine randomisierte prospektive Studie publiziert, bei der die bifokale rechtsatriale Stimulation in einem einfach-blinden Cross-over-Vergleich bei 20 Patienten keine Reduktion der Anzahl oder Dauer atrialer Tachyarrhythmien gegenüber einer unifokalen rechtsatrialen Stimulation zeigte (38). Hierbei wurden nur Patienten ohne konventionelle Indikation zur permanenten Schrittmacher-Therapie eingeschlossen und über jeweils einen Monat die Anzahl und kumulative Dauer atrialer Tachyarrhythmien, die vom DDDR-System gespeichert wurden, verglichen. Diese lagen bei uni- versus bifokaler Stimulation bei 77 versus 52 Episoden bzw. 14 versus 19% (nicht signifikant). Eine endgültige Klärung des Stellenwertes der bifokalen rechtsatrialen Stimulation wird von der DAPPAF-Studie (Dual Site Atrial Pacing to Prevent Atrial Fibrillation, (20)) erwartet. Diese Studie wurde 1996 begonnen und untersuchte die Suppression von Vorhofflimmern unter unifokaler und bifokaler rechtsatrialer Stimulation im Vergleich zu „Support-Pacing“ (DDI 50/min oder VDI) bei Patienten mit Vorhofflimmern und Bradykardie. In 13 nordamerikanischen Zentren wurden 120 Patienten eingeschlossen (Schrittmacher-Implantation bei 118 Patienten), die spontane oder medi-
kamentös induzierte Bradykardien zusammen mit ≥ 2 dokumentierten Episoden von Vorhofflimmern innerhalb von 3 Monaten vor Schrittmacher-Implantation aufwiesen. Parallel zur Implantation eines DDDR-Schrittmachers mit Speicherfunktionen für Tachyarrhythmien inklusive eines atrialen Elektrogramms (atriale Elektroden im hohen rechten Vorhof und am Koronarsinus-Ostium, Konnektion über Y-Adapter) wurde die bis dahin ineffektive antiarrhythmische Medikation nach Möglichkeit fortgesetzt. Zwei Wochen später wurde eine Randomisierung auf unifokale, bifokale oder Support-Stimulation durchgeführt, vom Randomisationszeitpunkt an wurde die antiarrhythmische Medikation unverändert belassen. Die aktive Stimulation wurde im DDDR-Modus mit einer Interventionsfrequenz von 80/min durchgeführt. Nach 6 Monaten wurde erneut randomisiert in den jeweils zweiten Stimulationsmodus umprogrammiert, nach weiteren 6 Monaten erfolgte eine Umprogrammierung in den dritten Stimulationsmodus. Darüberhinaus erfolgte ein Cross-over, wenn ≥ 2 symptomatische Episoden von Vorhofflimmern dokumentiert wurden, oder wenn ein Stimulationsmodus subjektiv nicht toleriert wurde. Zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt des Stimulationswechsels alle 6 Monate wurden die Schrittmacherspeicher abgefragt und die Lebensqualität anhand von 3 Fragebögen erfasst. Primäre Endpunkte waren die Sicherheit der bifokalen rechtsatrialen Stimulation, die Zeit bis zum ersten dokumentierten symptomatischen Vorhofflimmer-Rezidiv und die Lebensqualität. Daneben wurden eine Reihe sekundärer Endpunkte prospektiv formuliert. Vorläufige Ergebnisse wurden 2001 auf dem Kongress des American College of Cardiology in Orlando und auf dem Kongress
C. W. Israel Alternative atriale Stimulationsorte
der North American Society of Pacing and Electrophysiology in Boston von Saksena vorgestellt. Bei 82 Patienten lag paroxysmales, bei 36 Patienten persistierendes Vorhofflimmern vor, mit täglichen Episoden bei 34% und mindestens wöchentlichen Episoden bei 66% der Patienten. Im Mittel konnte unter 2,3 Antiarrhythmika keine befriedigende Suppression des Vorhofflimmerns erreicht werden. Die primäre Indikation zur Schrittmachertherapie bestand in Sinusbradykardie bei 54%, Sinusarrest bei 15%, medikamentös induzierter Sinusbradykardie bei 20% und asymptomatischer Sinusknoten-Dysfunktion bei 8% (Patienten mit AV-Block III8 waren ausgeschlossen). Bei 76% der Patienten gelang es, die antiarrhythmische Medikation während der gesamten Studienzeit konstant zu halten. Bezüglich der primären Endpunkte fand sich eine sichere Funktion der bifokalen Stimulation und eine im Mittel signifikant längere Zeit bis zum ersten symptomatischen Vorhofflimmer-Rezidiv als bei Support-Pacing, jedoch nicht signifikant länger als bei unifokaler rechtsatrialer Stimulation. Eine bifokale atriale Stimulation wurde signifikant besser toleriert als eine Support-Stimulation bei 50/min und als eine unifokale atriale Stimulation, letztere wurde ebenfalls signifikant besser toleriert als Support-Pacing. Die subjektive Lebensqualität besserte sich nach Schrittmacher-Implantation, die Vorhofflimmer-assoziierten Symptome zeigten einen Trend zur Reduktion unter atrialer Overdrive-Stimulation bei 80/min (bi- und unifokal). Eine wichtige Information dieser Studie bezieht sich auf die Subanalyse von Patienten mit und ohne Antiarrhythmika: In Abwesenheit von Klasse I- oder III-Antiarrhythmika fand sich kein Unterschied der Zeit bis zum ersten symptomatischen Vorhofflimmer-
Rezidiv zwischen allen 3 Stimulationsmodi, während bei gleichzeitiger Gabe dieser Antiarrhythmika eine bifokale Stimulation gegenüber der unifokalen Stimulation tendenziell und gegenüber Support-Pacing signifikant besser antiarrhythmisch wirksam war. Die Schlussfolgerung der Untersucher war daher, dass eine Kombination aus Klasse I- oder IIIAntiarrhythmika mit bifokaler rechtsatrialer Stimulation besser toleriert wird und einen größeren Erfolg zeigt als eine Standardstimulation, dass eine bifokale rechtsatriale Stimulation ohne Antiarrhythmika jedoch keinen Vorteil bietet.
Spezielle rechtsatriale Stimulationsorte in der Prävention atrialer Tachyarrhythmien Eine entscheidende Frage für den Aufwand einer atrialen Stimulation zur Prävention von Vorhofflimmern betrifft die Notwendigkeit zweier (oder mehr) simultaner Stimulationsorte. In einer experimentellen Studie an 13 Hunden wurden die kürzesten Zeiten für die atriale Erregungsausbreitung und lokale Erregungsrückbildung bei einer trifokalen Stimulation (hoher rechter Vorhof, tiefer lateraler rechter Vorhof, tiefer linker Vorhof) gefunden (6). Mehr noch als eine bifokalrechtsatriale und eine biatriale Stimulation konnte in dieser Studie jedoch eine septale unifokale Stimulation die globale Aktivierungszeit reduzieren und so möglicherweise einen noch günstigeren antiarrhythmischen Effekt ausüben. In einer weiteren Studie an Hunden wurden Elektrogramme im hohen rechten Vorhof, mittleren rechten Vorhof, tiefen rechten Vorhof und im Zentrum des M. pectineus abgeleitet (50). Die Dauer dieser Elek-
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trogramme wurde während einer Stimulation mit 120–200 ms über 2–3 Sekunden an 5 rechtsatrialen Orten gemessen. Vor allem eine schnelle Stimulation im hohen rechten Vorhof, an der Vena cava inferior und im rechten Vorhofohr löste Vorhofflimmern aus, selten (
