Pneumologie | Commentary
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Allergische Erkrankungen: Neues zu Diagnostik und Therapie Allergic diseases: what is new?
3Allergie-Entstehung: Das Aufwachsen auf traditionellen Bauernhöfen reduziert das Risiko des Auftretens allergischer Erkrankungen deutlich. Ein wichtiger protektiver Faktor ist die Diversität der den Körper besiedelnden (meist harmlosen) Bakterien und Pilze. Ein protektiver Effekt von Infektionen konnte nicht belegt werden. 3Molekulare Allergie-Diagnostik: Rekombinante Allergene stehen mittlerweile für bestimmte Indikationen zur Verfügung, sie verbessern die genaue Allergen-Identifizierung und dienen dem gezielteren Einsatz von Immuntherapien. 3Spezifische Immuntherapie: Neben der subkutanen Immuntherapie (SCIT) hat sich mittlerweile die sublinguale Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis etabliert. Neue Routen der Allergenapplikation wie die intralymphatische Immuntherapie werden aktuell untersucht. 3Biologika: Die Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist nicht nur bei Patienten mit allergischen Asthma, sondern auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wirksam (die Zulassung besteht allerdings nur für das allergische Asthma). Der IL-5-Antikörper Mepolizumab wird in naher Zukunft für die Therapie des therapierefraktären eosinophilen Asthma verfügbar sein.
Allergie-Entstehung: von der HygieneHypothese zur Biodiversitäts-Hypothese ▼ Die von David Strachan 1989 verkündete HygieneHypothese, die einen Mangel an Infektionen in den ersten Lebensjahren für die Entstehung von Allergien verantwortlich machte, ist umstritten, da viele Studien keine protektive Wirkung von Infektionen auf allergische Erkrankungen zeigten. Die Forschungen der letzten Jahre haben die sogenannte Biodiversitäts-Hypothese hervorgebracht: Je diverser die Besiedlung des Körpers durch (meist harmlose) Mikroben, desto geringer ist das Allergierisiko [10]. Im Gegensatz zur ursprünglichen Hygiene-Hypothese spielt also nicht die Pathogenität, sondern die Diversität der Mikroben eine Rolle. Es ist mittlerweile gesichert, dass das Aufwachsen auf einem traditionellen Bauernhof zu einer deutlichen Senkung des Allergie- und Asthma-Risikos führt [13, 26]. Hierbei ist die Risikoreduktion um so stärker, je höher die Diversität an Bakterien und Pilzen auf dem Bauernhof ist [7]. Auch der Grad der Diversität der Darmflora ist mit einer niedrigen Inzidenz allergischer Erkrankungen korreliert [1, 21, 27]. Inwieweit die orale Zu-
fuhr von Bakterien bzw. Bakterienlysaten einen präventiven Effekt hat, ist bislang nicht abschließend geklärt [16]. Trotz der aktuellen Erkenntnisse zur Bedeutung des Mikrobioms bei allergischen Erkrankungen setzt sich aber immer mehr die Erkenntnis durch, dass nicht ein einziger Effekt (wie z. B. ein bestimmtes genetisches Merkmal oder das Fehlen bestimmter Mikroben) die Allergie-Entstehung allein erklärt. Vielmehr führt ein komplexes Zusammenspiel vieler Faktoren zur Entstehung allergischer Erkrankungen. Frau Prof. von Mutius, die die Biodiversitäts-Hypothese in den letzten maßgeblich mitgeprägt hat, formulierte es kürzlich folgendermaßen: „Der Bauernhofeffekt ist so stark, weil in ihm so viele einzelne Effekte stecken. Jeder einzelne Effekt ist, für sich gesehen, schwach“.
M. Lommatzsch1 Pneumologie, Allergologie Pneumologie | Commentary
Schlüsselwörter Allergien Rhinitis Asthma immunotherapy
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Keywords allergies rhinitis asthma Immuntherapie
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Klinische Relevanz Das Aufwachsen auf traditionellen Bauernhöfen reduziert das Risiko für das Auftreten allergischer Erkrankungen deutlich. Das genauere Verständnis dieses Phänomens wird die Allergieprävention zukünftig verbessern können.
Molekulare Allergie-Diagnostik: aktuelle Möglichkeiten und Grenzen ▼ Die aktuelle Allergiediagnostik mit natürlichen Allergenextrakten hat zwei große Schwächen. Einerseits ist der Allergengehalt der Extrakte nicht standardisiert, wichtige Einzel-Allergene können in Extrakten unterrepräsentiert sein. Andererseits kommt es oft zu Kreuzreaktionen durch das Vorhandensein von Panallergenen und Kohlenhydratseitenketten, die eine Polysensibiliserung vortäuschen. Diese Schwächen werden vor allem bei der Indikations-Stellung zur spezifischen Immuntherapie (SIT) eklatant, da für eine SIT die Identifizierung des führenden Allergens von zentraler Bedeutung ist [14]. Daher wird in den letzten Jahren die Herstellung rekombinant hergestellter Antigene zur komponentenaufgelösten Diagnostik, entweder als gezielte Einzeluntersuchung („singleplex”) oder als Screening-Unterschung mit über hundert Allergenen („multiplex”), vorangetrieben [15]. Dies wird durch das rasant zunehmende Wissen über die verschiedenen Allergen-Proteinfamilien unterstützt (die offizielle Allergen-Datenbank der WHO findet sich unter www.allergen.org). Neben der Standardisierung der Allergenmenge verbindet sich mit der komponentenaufgelösten Diagnostik vor allem die Hoffnung auf eine Identifizierung der primären Allergene, und somit der Differenzierung einer echten Polysensibilisierung von einer „Pseudo-Polysensibilierung”. Die rekombinanten Majorallergene des
Institut Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1349666 Dtsch Med Wochenschr 0 2013; 1380 0:2533–2535 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. Marek Lommatzsch Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock Tel. 0381/494-7461 Fax 0381/494-7392 eMail marek.lommatzsch@ med.uni-rostock.de
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Was ist neu?
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Wespengifts (rVes v5) und Bienengifts (rApi m1) werden schon heute zur Unterscheidung einer Mono-Sensibilisierung von einer Doppel-Sensibilisierung zur Planung einer SIT in der klinischen Routine verwendet [23]. Ob der Nachweis von IgE-Antikörpern gegen bestimmte rekombinante Erdnussallergene (wie z. B. rAra h2) ein Marker für eine Erdnussallergie ist, der eine orale Provokation überflüssig machen würde, ist noch nicht abschließend geklärt [6]. Die Euphorie um die Möglichkeiten der molekularen Allergologie ist in den letzten Jahren aus verschiedenen Gründen gedämpft worden [15]. Erstens ist die Herstellung naturidenter rekombinanter Allergene technisch anspruchsvoll und erfordert oft komplexe Expressions-Systeme. Zweitens gibt es bei den meisten Allergenen eine Reihe an Einzelallergenen (Beispiel Wiesen-Lieschgras: 9 bekannte Einzelallergene Phl p1, 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 13), und zu jedem Einzelallergen jeweils Isoallergene und Varianten (Beispiel Phl p5: 16 bekannte Isoallergene und Varianten), die eventuell alle gesondert exprimiert werden müssen, um eine vollständige Abbildung der Natur zu gewährleisten [25]. Schließlich können die hohen Kosten der Studien für die Marktzulassung rekombinanter Allergene zur In-vivo-Diagnostik beim Menschen durchaus die kommerziellen Gewinnerwartungen diagnostischer Tests übersteigen.
Klinische Relevanz Rekombinante Allergene stehen bereits für bestimmte Indikationen (wie die Diagnostik der Insektengiftallergie) zur Verfügung, sie verbessern die genaue Allergenidentifizierung und den gezielten Einsatz von Immuntherapien. Der breite Einsatz rekombinanter Allergene in Diagnostik und Therapie ist aufgrund biologischer und zulassungstechnischer Hürden in den nächsten Jahren noch nicht zu erwarten.
Spezifische Immuntherapie: Indikationen, Adjuvanzien, Applikationsrouten ▼ Die spezifische Immuntherapie (SIT) wird zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis empfohlen [8], für die Behandlung der atopischen Dermatitis hingegen abgelehnt [2]. Das allergische Asthma nimmt eine Zwischenstellung ein, hier kann in Einzelfällen (bei jüngeren Patienten mit Nachweis einer FEV1 > 70 % des Sollwerts und Vorliegen einer Mono- oder Oligo-Sensibilisierung mit klarem Bezug
der Beschwerden zur Allergenexposition) eine SIT erwogen werden. Bei der Insektengiftallergie (insbesondere Bienen- und Wespengiftallergie) wird die SIT aufgrund der hohen Erfolgsraten empfohlen [23] (q Abb. 1). Die deutschen Leitlinien zur SIT aus dem Jahr 2009 [14] werden gegenwärtig überarbeitet. Die Sicherheit und Wirksamkeit der SIT ist durch den Einsatz chemisch modifizierter Allergene (sogenannter Allergoide) und durch den Einsatz neuer Adjuvanzien in den letzten Jahren verbessert worden [22]. Bemerkenswert ist, dass moderne Adjuvanzien wie Monophosphoryl-Lipid A (MPL) eine Strategie verfolgen, die ganz im Sinne der oben erwähnten Biodiversitäts-Hypothese ist. Adjuvanzien wie MPL stimulieren auf Dendritischen Zellen sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLR), die für die Erkennung mikrobieller Bestandteile wichtig sind [22]. Bezüglich der Applikationsart einer SIT ist die subkutane Route (subcutaneous immunotherapy, SCIT) weiterhin der Goldstandard. Allerdings machen alternative Applikationsrouten der SCIT zunehmend Konkurrenz. Die sublinguale Immuntherapie (sublingual immunotherapy, SLIT) wurde mittlerweile in über 60 randomisierten Studien bei Patienten mit allergischer Rhinitis untersucht [19]. Die Zusammenschau aller Studien zeigt, dass die SLIT bei allergischer Rhinitis effektiv ist (bezüglich Asthma ist die Datenlage derzeit noch nicht ausreichend). Hauptnebenwirkung sind milde orale Missempfindungen. Als Vorteil der SLIT gilt die Sicherheit, da kaum anaphylaktische Reaktionen unter dieser Therapieform berichtet wurden [19]. Als Nachteil wird diskutiert, dass diese Therapieform stärker von der Compliance der Patienten abhängt als die SCIT. Daher ist die Entscheidung, ob eine allergische Rhinitis mittels SCIT oder SLIT behandelt wird, sehr individuell zusammen mit dem Patienten zu treffen. Als weitere Applikationsroute wird aktuell die orale Therapie zur Behandlung von Nahrungsmittellergien untersucht (oral immunotherapy, OIT). Erste Studien weisen darauf hin, dass dies möglich ist (z. B. bei der Erdnussallergie), allerdings ist sowohl die Sicherheit als auch die Effektivität dieser Therapie noch nicht abschließend geklärt [3]. Neu im Konzert der SIT-Applikationsrouten ist die intralymphatische Immuntherapie (intralymphatic immunotherapy, ILIT) [12, 24]. Hierbei werden 100 μl der Allergen-Lösung (mit Adjuvans) unter sonographischer Kontrolle in einen inguinalen Lymphknoten gespritzt, im Ab-
Allergische Rhinitis: Insektengiftallergie: Immuntherapie indiziert Allergisches Asthma: Immuntherapie kann bei bestimmten Patienten angewandt werden Atopische Dermatitis: Immuntherapie nicht indiziert
Abb. 1 Indikationen der Immuntherapie.
stand von 28 Tagen, an insgesamt nur 3 Terminen. In kleinen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass diese Therapieform zu einer klinischen Besserung der allergischen Rhinitis führt [12, 24]. Die Verfechter dieser neuen Methode werben mit der geringen Anzahl an notwendigen Behandlungen. Vergleichende Studien zum Goldstandard SCIT, und Studien mit höheren Fallzahlen und längeren Laufzeiten liegen allerdings noch nicht vor.
Klinische Relevanz Die spezifische Immuntherapie wird zur Therapie der allergischen Rhinokonjunktivitis, der Insektengiftallergie und in ausgewählten Fällen des allergischen Asthma empfohlen. Neben der subkutanen Immuntherapie (SCIT) hat sich mittlerweile die sublinguale Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis etabliert. Der Stellenwert einer oralen (OIT) oder intralymphatischen Immuntherapie (ILIT) ist derzeit noch offen.
Biologika in der Asthmatherapie: Überraschungen und neue Wege ▼ Der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist aktuell das einzige für die Behandlung von Asthma zugelassene Biologikum (Zulassung in Deutschland seit 2005). Aktuelle PostMarketing-Studien bestätigen die Wirksamkeit von Omalizumab bei Patienten mit allergischem Asthma [4]. Das Therapieprinzip Anti-IgE wurde bisher nur dem allergischen Asthma zugeordnet. Vier Studien aus dem Jahr 2013 mit insgesamt mehr als 100 Patienten zeigten jedoch, dass der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab bei intrinsischem Asthma (Asthma ohne Nachweis von Allergien in den Haut- und Labortests) klinisch genauso effektiv ist wie bei allergischem Asthma [17]. Diese Entdeckung hat nicht nur die Asthma-Forscher, sondern auch die Herstellerfirma überrascht. Daher gibt es aktuell keine Phase-II-Studien oder Phase-
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2533–2535 · M. Lommatzsch, Allergische Erkrankungen: Neues …
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III-Studien mit Anti-IgE bei Patienten mit intrinsischem Asthma, und eine Zulassung für diese Indikation ist noch in größerer Ferne. Ein weiteres Therapieprinzip, das in die klinische Praxis drängt, ist die Hemmung von Interleukin-5 (IL-5). IL-5 ist für die Ausreifung und das Überleben von eosinophilen Granulozyten essenziell. Kleinere Studien hatten vor einigen Jahren schon gezeigt, dass bei therapierefraktärem Asthma mit Sputum-Eosinophilie die Therapie mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab zu einer deutlichen Reduktion der Exazerbationsrate führt [9, 18]. Die Euphorie blieb nach diesen beiden Studien noch gedämpft, da einerseits große Multizenterstudien fehlten und andererseits das Einschlusskriterium Sputum-Eosinophilie (≥ 3 %) nicht praxistauglich war. Dies hat sich nun durch die sogenannte DREAM-Studie geändert [20]. Diese Multizenterstudie mit über 600 Patienten mit eosinophilem Asthma hat nicht nur die Reduktion der Exazerbationsrate unter Mepolizumab bestätigt, sondern auch alternative Einschlusskriterium aufgezeigt: Auch Patienten mit Blut-Eosinophilie oder Patienten mit hohen Werten an exhaliertem Stickstoffmonoxid (FeNO) konnten in die Studie eingeschlossen werden [20]. Somit nähert sich das Therapie-Prinzip Anti-IL-5 mit großen Schritten der Zulassung und der praktischen Anwendbarkeit bei eosinophilem Asthma. Noch in den Kinderschuhen steckt hingegen der mögliche klinische Einsatz von Antikörpern, die gegen die Th2-Zytokine Interleukin-13 (IL-13) und Interleukin-4 (IL-4) gerichtet sind [5, 28]. Einerseits bestehen derzeit Zweifel, ob diese Biologika seitens ihrer Wirksamkeit mit den Therapie-Prinzipien Anti-IgE und Anti-IL-5 mithalten können, und andererseits ist bislang nicht geklärt, ob diese Biologika als Zusatztherapie oder als Therapie-Alternative zur etablierten Asthma-Therapie eingesetzt werden sollen [5, 28]. TNF-alpha-Inhibitoren zeigen bei Patienten mit Asthma keine klinische Wirkung [11, 29].
Klinische Relevanz Die Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist bei Patienten mit therapierefraktärem allergischen Asthma wirksam und etabliert. Auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wurde eine Wirksamkeit gezeigt, eine entsprechende Zulassung ist aber noch nicht in Sicht. Der IL-5-Antikörper Mepolizumab wird wahrscheinlich in naher Zukunft für die Therapie des therapierefraktären eosinophilen Asthma verfügbar sein.
Autorenerklärung: ML ist als Referent für AstraZeneca, Bencard, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis tätig.
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Glossar Glossar SIT = SCIT = SLIT = OIT = ILIT =
Spezifische Immuntherapie Subkutane Immuntherapie Sublinguale Immuntherapie Orale Immuntherapie Intralymphatische Immuntherapie IgE = Immunglobulin E IL = Interleukin FeNO = Exhaliertes Stickstoffmonoxid TNF-alpha = Tumornekrosefaktor alpha MPL = Monophosphoryl-Lipid A TLR = Toll-like Rezeptor Literatur 1 Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 434–40, 40 e1-2 2 Bae JM, Choi YY, Park CO et al. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 110–117 3 Blumchen K, Ulbricht H, Staden U et al. Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 83–91 e1 4 Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R et al. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med 2013; 107: 1141–1151 5 Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088–1098 6 Dang TD, Tang M, Choo S et al. Increasing the accuracy of peanut allergy diagnosis by using Ara h 2. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1056–1063 7 Ege MJ, Mayer M, Normand AC et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med 2011; 364: 701– 709 8 Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012; 50: 1–12 9 Haldar P, Brightling CE, Hargadon B et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973–984 10 Heederik D, von Mutius E. Does diversity of environmental microbial exposure matter for the occurrence of allergy and asthma? J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 44–50 11 Holgate ST, Noonan M, Chanez P et al. Efficacy and safety of etanercept in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2011; 37: 1352–1359 12 Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U et al. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 412–20 13 Illi S, Depner M, Genuneit J et al. Protection from childhood asthma and allergy in Alpine farm environments – the GABRIEL Advanced
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Prof. Dr. med. Bitte Foto nachreichen Marek Lommatzsch Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2533–2535 · M. Lommatzsch, Allergische Erkrankungen: Neues …
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Allergische Erkrankungen: Neues zu Diagnostik und Therapie Allergic diseases: what is new?
3Allergie-Entstehung: Das Aufwachsen auf traditionellen Bauernhöfen reduziert das Risiko des Auftretens allergischer Erkrankungen deutlich. Ein wichtiger protektiver Faktor ist die Diversität der den Körper besiedelnden (meist harmlosen) Bakterien und Pilze. Ein protektiver Effekt von Infektionen konnte nicht belegt werden. 3Molekulare Allergie-Diagnostik: Rekombinante Allergene stehen mittlerweile für bestimmte Indikationen zur Verfügung, sie verbessern die genaue Allergen-Identifizierung und dienen dem gezielteren Einsatz von Immuntherapien. 3Spezifische Immuntherapie: Neben der subkutanen Immuntherapie (SCIT) hat sich mittlerweile die sublinguale Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis etabliert. Neue Routen der Allergenapplikation wie die intralymphatische Immuntherapie werden aktuell untersucht. 3Biologika: Die Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist nicht nur bei Patienten mit allergischen Asthma, sondern auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wirksam (die Zulassung besteht allerdings nur für das allergische Asthma). Der IL-5-Antikörper Mepolizumab wird in naher Zukunft für die Therapie des therapierefraktären eosinophilen Asthma verfügbar sein.
Allergie-Entstehung: von der HygieneHypothese zur Biodiversitäts-Hypothese ▼ Die von David Strachan 1989 verkündete HygieneHypothese, die einen Mangel an Infektionen in den ersten Lebensjahren für die Entstehung von Allergien verantwortlich machte, ist umstritten, da viele Studien keine protektive Wirkung von Infektionen auf allergische Erkrankungen zeigten. Die Forschungen der letzten Jahre haben die sogenannte Biodiversitäts-Hypothese hervorgebracht: Je diverser die Besiedlung des Körpers durch (meist harmlose) Mikroben, desto geringer ist das Allergierisiko [10]. Im Gegensatz zur ursprünglichen Hygiene-Hypothese spielt also nicht die Pathogenität, sondern die Diversität der Mikroben eine Rolle. Es ist mittlerweile gesichert, dass das Aufwachsen auf einem traditionellen Bauernhof zu einer deutlichen Senkung des Allergie- und Asthma-Risikos führt [13, 26]. Hierbei ist die Risikoreduktion um so stärker, je höher die Diversität an Bakterien und Pilzen auf dem Bauernhof ist [7]. Auch der Grad der Diversität der Darmflora ist mit einer niedrigen Inzidenz allergischer Erkrankungen korreliert [1, 21, 27]. Inwieweit die orale Zu-
fuhr von Bakterien bzw. Bakterienlysaten einen präventiven Effekt hat, ist bislang nicht abschließend geklärt [16]. Trotz der aktuellen Erkenntnisse zur Bedeutung des Mikrobioms bei allergischen Erkrankungen setzt sich aber immer mehr die Erkenntnis durch, dass nicht ein einziger Effekt (wie z. B. ein bestimmtes genetisches Merkmal oder das Fehlen bestimmter Mikroben) die Allergie-Entstehung allein erklärt. Vielmehr führt ein komplexes Zusammenspiel vieler Faktoren zur Entstehung allergischer Erkrankungen. Frau Prof. von Mutius, die die Biodiversitäts-Hypothese in den letzten maßgeblich mitgeprägt hat, formulierte es kürzlich folgendermaßen: „Der Bauernhofeffekt ist so stark, weil in ihm so viele einzelne Effekte stecken. Jeder einzelne Effekt ist, für sich gesehen, schwach“.
M. Lommatzsch1 Pneumologie, Allergologie Pneumologie | Commentary
Schlüsselwörter Allergien Rhinitis Asthma immunotherapy
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Keywords allergies rhinitis asthma Immuntherapie
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Klinische Relevanz Das Aufwachsen auf traditionellen Bauernhöfen reduziert das Risiko für das Auftreten allergischer Erkrankungen deutlich. Das genauere Verständnis dieses Phänomens wird die Allergieprävention zukünftig verbessern können.
Molekulare Allergie-Diagnostik: aktuelle Möglichkeiten und Grenzen ▼ Die aktuelle Allergiediagnostik mit natürlichen Allergenextrakten hat zwei große Schwächen. Einerseits ist der Allergengehalt der Extrakte nicht standardisiert, wichtige Einzel-Allergene können in Extrakten unterrepräsentiert sein. Andererseits kommt es oft zu Kreuzreaktionen durch das Vorhandensein von Panallergenen und Kohlenhydratseitenketten, die eine Polysensibiliserung vortäuschen. Diese Schwächen werden vor allem bei der Indikations-Stellung zur spezifischen Immuntherapie (SIT) eklatant, da für eine SIT die Identifizierung des führenden Allergens von zentraler Bedeutung ist [14]. Daher wird in den letzten Jahren die Herstellung rekombinant hergestellter Antigene zur komponentenaufgelösten Diagnostik, entweder als gezielte Einzeluntersuchung („singleplex”) oder als Screening-Unterschung mit über hundert Allergenen („multiplex”), vorangetrieben [15]. Dies wird durch das rasant zunehmende Wissen über die verschiedenen Allergen-Proteinfamilien unterstützt (die offizielle Allergen-Datenbank der WHO findet sich unter www.allergen.org). Neben der Standardisierung der Allergenmenge verbindet sich mit der komponentenaufgelösten Diagnostik vor allem die Hoffnung auf eine Identifizierung der primären Allergene, und somit der Differenzierung einer echten Polysensibilisierung von einer „Pseudo-Polysensibilierung”. Die rekombinanten Majorallergene des
Institut Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1349666 Dtsch Med Wochenschr 0 2013; 1380 0:2533–2535 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. Marek Lommatzsch Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock Tel. 0381/494-7461 Fax 0381/494-7392 eMail marek.lommatzsch@ med.uni-rostock.de
Heruntergeladen von: Universite Laval. Urheberrechtlich geschützt.
Was ist neu?
Pneumologie | Commentary
Wespengifts (rVes v5) und Bienengifts (rApi m1) werden schon heute zur Unterscheidung einer Mono-Sensibilisierung von einer Doppel-Sensibilisierung zur Planung einer SIT in der klinischen Routine verwendet [23]. Ob der Nachweis von IgE-Antikörpern gegen bestimmte rekombinante Erdnussallergene (wie z. B. rAra h2) ein Marker für eine Erdnussallergie ist, der eine orale Provokation überflüssig machen würde, ist noch nicht abschließend geklärt [6]. Die Euphorie um die Möglichkeiten der molekularen Allergologie ist in den letzten Jahren aus verschiedenen Gründen gedämpft worden [15]. Erstens ist die Herstellung naturidenter rekombinanter Allergene technisch anspruchsvoll und erfordert oft komplexe Expressions-Systeme. Zweitens gibt es bei den meisten Allergenen eine Reihe an Einzelallergenen (Beispiel Wiesen-Lieschgras: 9 bekannte Einzelallergene Phl p1, 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 13), und zu jedem Einzelallergen jeweils Isoallergene und Varianten (Beispiel Phl p5: 16 bekannte Isoallergene und Varianten), die eventuell alle gesondert exprimiert werden müssen, um eine vollständige Abbildung der Natur zu gewährleisten [25]. Schließlich können die hohen Kosten der Studien für die Marktzulassung rekombinanter Allergene zur In-vivo-Diagnostik beim Menschen durchaus die kommerziellen Gewinnerwartungen diagnostischer Tests übersteigen.
Klinische Relevanz Rekombinante Allergene stehen bereits für bestimmte Indikationen (wie die Diagnostik der Insektengiftallergie) zur Verfügung, sie verbessern die genaue Allergenidentifizierung und den gezielten Einsatz von Immuntherapien. Der breite Einsatz rekombinanter Allergene in Diagnostik und Therapie ist aufgrund biologischer und zulassungstechnischer Hürden in den nächsten Jahren noch nicht zu erwarten.
Spezifische Immuntherapie: Indikationen, Adjuvanzien, Applikationsrouten ▼ Die spezifische Immuntherapie (SIT) wird zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis empfohlen [8], für die Behandlung der atopischen Dermatitis hingegen abgelehnt [2]. Das allergische Asthma nimmt eine Zwischenstellung ein, hier kann in Einzelfällen (bei jüngeren Patienten mit Nachweis einer FEV1 > 70 % des Sollwerts und Vorliegen einer Mono- oder Oligo-Sensibilisierung mit klarem Bezug
der Beschwerden zur Allergenexposition) eine SIT erwogen werden. Bei der Insektengiftallergie (insbesondere Bienen- und Wespengiftallergie) wird die SIT aufgrund der hohen Erfolgsraten empfohlen [23] (q Abb. 1). Die deutschen Leitlinien zur SIT aus dem Jahr 2009 [14] werden gegenwärtig überarbeitet. Die Sicherheit und Wirksamkeit der SIT ist durch den Einsatz chemisch modifizierter Allergene (sogenannter Allergoide) und durch den Einsatz neuer Adjuvanzien in den letzten Jahren verbessert worden [22]. Bemerkenswert ist, dass moderne Adjuvanzien wie Monophosphoryl-Lipid A (MPL) eine Strategie verfolgen, die ganz im Sinne der oben erwähnten Biodiversitäts-Hypothese ist. Adjuvanzien wie MPL stimulieren auf Dendritischen Zellen sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLR), die für die Erkennung mikrobieller Bestandteile wichtig sind [22]. Bezüglich der Applikationsart einer SIT ist die subkutane Route (subcutaneous immunotherapy, SCIT) weiterhin der Goldstandard. Allerdings machen alternative Applikationsrouten der SCIT zunehmend Konkurrenz. Die sublinguale Immuntherapie (sublingual immunotherapy, SLIT) wurde mittlerweile in über 60 randomisierten Studien bei Patienten mit allergischer Rhinitis untersucht [19]. Die Zusammenschau aller Studien zeigt, dass die SLIT bei allergischer Rhinitis effektiv ist (bezüglich Asthma ist die Datenlage derzeit noch nicht ausreichend). Hauptnebenwirkung sind milde orale Missempfindungen. Als Vorteil der SLIT gilt die Sicherheit, da kaum anaphylaktische Reaktionen unter dieser Therapieform berichtet wurden [19]. Als Nachteil wird diskutiert, dass diese Therapieform stärker von der Compliance der Patienten abhängt als die SCIT. Daher ist die Entscheidung, ob eine allergische Rhinitis mittels SCIT oder SLIT behandelt wird, sehr individuell zusammen mit dem Patienten zu treffen. Als weitere Applikationsroute wird aktuell die orale Therapie zur Behandlung von Nahrungsmittellergien untersucht (oral immunotherapy, OIT). Erste Studien weisen darauf hin, dass dies möglich ist (z. B. bei der Erdnussallergie), allerdings ist sowohl die Sicherheit als auch die Effektivität dieser Therapie noch nicht abschließend geklärt [3]. Neu im Konzert der SIT-Applikationsrouten ist die intralymphatische Immuntherapie (intralymphatic immunotherapy, ILIT) [12, 24]. Hierbei werden 100 μl der Allergen-Lösung (mit Adjuvans) unter sonographischer Kontrolle in einen inguinalen Lymphknoten gespritzt, im Ab-
Allergische Rhinitis: Insektengiftallergie: Immuntherapie indiziert Allergisches Asthma: Immuntherapie kann bei bestimmten Patienten angewandt werden Atopische Dermatitis: Immuntherapie nicht indiziert
Abb. 1 Indikationen der Immuntherapie.
stand von 28 Tagen, an insgesamt nur 3 Terminen. In kleinen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass diese Therapieform zu einer klinischen Besserung der allergischen Rhinitis führt [12, 24]. Die Verfechter dieser neuen Methode werben mit der geringen Anzahl an notwendigen Behandlungen. Vergleichende Studien zum Goldstandard SCIT, und Studien mit höheren Fallzahlen und längeren Laufzeiten liegen allerdings noch nicht vor.
Klinische Relevanz Die spezifische Immuntherapie wird zur Therapie der allergischen Rhinokonjunktivitis, der Insektengiftallergie und in ausgewählten Fällen des allergischen Asthma empfohlen. Neben der subkutanen Immuntherapie (SCIT) hat sich mittlerweile die sublinguale Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis etabliert. Der Stellenwert einer oralen (OIT) oder intralymphatischen Immuntherapie (ILIT) ist derzeit noch offen.
Biologika in der Asthmatherapie: Überraschungen und neue Wege ▼ Der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist aktuell das einzige für die Behandlung von Asthma zugelassene Biologikum (Zulassung in Deutschland seit 2005). Aktuelle PostMarketing-Studien bestätigen die Wirksamkeit von Omalizumab bei Patienten mit allergischem Asthma [4]. Das Therapieprinzip Anti-IgE wurde bisher nur dem allergischen Asthma zugeordnet. Vier Studien aus dem Jahr 2013 mit insgesamt mehr als 100 Patienten zeigten jedoch, dass der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab bei intrinsischem Asthma (Asthma ohne Nachweis von Allergien in den Haut- und Labortests) klinisch genauso effektiv ist wie bei allergischem Asthma [17]. Diese Entdeckung hat nicht nur die Asthma-Forscher, sondern auch die Herstellerfirma überrascht. Daher gibt es aktuell keine Phase-II-Studien oder Phase-
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 2533–2535 · M. Lommatzsch, Allergische Erkrankungen: Neues …
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III-Studien mit Anti-IgE bei Patienten mit intrinsischem Asthma, und eine Zulassung für diese Indikation ist noch in größerer Ferne. Ein weiteres Therapieprinzip, das in die klinische Praxis drängt, ist die Hemmung von Interleukin-5 (IL-5). IL-5 ist für die Ausreifung und das Überleben von eosinophilen Granulozyten essenziell. Kleinere Studien hatten vor einigen Jahren schon gezeigt, dass bei therapierefraktärem Asthma mit Sputum-Eosinophilie die Therapie mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab zu einer deutlichen Reduktion der Exazerbationsrate führt [9, 18]. Die Euphorie blieb nach diesen beiden Studien noch gedämpft, da einerseits große Multizenterstudien fehlten und andererseits das Einschlusskriterium Sputum-Eosinophilie (≥ 3 %) nicht praxistauglich war. Dies hat sich nun durch die sogenannte DREAM-Studie geändert [20]. Diese Multizenterstudie mit über 600 Patienten mit eosinophilem Asthma hat nicht nur die Reduktion der Exazerbationsrate unter Mepolizumab bestätigt, sondern auch alternative Einschlusskriterium aufgezeigt: Auch Patienten mit Blut-Eosinophilie oder Patienten mit hohen Werten an exhaliertem Stickstoffmonoxid (FeNO) konnten in die Studie eingeschlossen werden [20]. Somit nähert sich das Therapie-Prinzip Anti-IL-5 mit großen Schritten der Zulassung und der praktischen Anwendbarkeit bei eosinophilem Asthma. Noch in den Kinderschuhen steckt hingegen der mögliche klinische Einsatz von Antikörpern, die gegen die Th2-Zytokine Interleukin-13 (IL-13) und Interleukin-4 (IL-4) gerichtet sind [5, 28]. Einerseits bestehen derzeit Zweifel, ob diese Biologika seitens ihrer Wirksamkeit mit den Therapie-Prinzipien Anti-IgE und Anti-IL-5 mithalten können, und andererseits ist bislang nicht geklärt, ob diese Biologika als Zusatztherapie oder als Therapie-Alternative zur etablierten Asthma-Therapie eingesetzt werden sollen [5, 28]. TNF-alpha-Inhibitoren zeigen bei Patienten mit Asthma keine klinische Wirkung [11, 29].
Klinische Relevanz Die Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab ist bei Patienten mit therapierefraktärem allergischen Asthma wirksam und etabliert. Auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wurde eine Wirksamkeit gezeigt, eine entsprechende Zulassung ist aber noch nicht in Sicht. Der IL-5-Antikörper Mepolizumab wird wahrscheinlich in naher Zukunft für die Therapie des therapierefraktären eosinophilen Asthma verfügbar sein.
Autorenerklärung: ML ist als Referent für AstraZeneca, Bencard, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis tätig.
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Glossar Glossar SIT = SCIT = SLIT = OIT = ILIT =
Spezifische Immuntherapie Subkutane Immuntherapie Sublinguale Immuntherapie Orale Immuntherapie Intralymphatische Immuntherapie IgE = Immunglobulin E IL = Interleukin FeNO = Exhaliertes Stickstoffmonoxid TNF-alpha = Tumornekrosefaktor alpha MPL = Monophosphoryl-Lipid A TLR = Toll-like Rezeptor Literatur 1 Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 434–40, 40 e1-2 2 Bae JM, Choi YY, Park CO et al. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 110–117 3 Blumchen K, Ulbricht H, Staden U et al. Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 83–91 e1 4 Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R et al. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med 2013; 107: 1141–1151 5 Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088–1098 6 Dang TD, Tang M, Choo S et al. Increasing the accuracy of peanut allergy diagnosis by using Ara h 2. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1056–1063 7 Ege MJ, Mayer M, Normand AC et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med 2011; 364: 701– 709 8 Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012; 50: 1–12 9 Haldar P, Brightling CE, Hargadon B et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973–984 10 Heederik D, von Mutius E. Does diversity of environmental microbial exposure matter for the occurrence of allergy and asthma? J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 44–50 11 Holgate ST, Noonan M, Chanez P et al. Efficacy and safety of etanercept in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2011; 37: 1352–1359 12 Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U et al. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 412–20 13 Illi S, Depner M, Genuneit J et al. Protection from childhood asthma and allergy in Alpine farm environments – the GABRIEL Advanced
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Prof. Dr. med. Bitte Foto nachreichen Marek Lommatzsch Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock
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