Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S3-S12

Adénomes hypophysaires agressifs et résistants au traitement Aggressive and resistant-to-treatment pituitary tumors T. Cunya,*, P. Chansonb, c a

Service d’endocrinologie et gynécologie médicale, Faculté de médecine de Nancy, Université de Lorraine, Centre hospitalier universitaire de NancyBrabois, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France b Université Paris-Sud, Faculté de médecine Paris-Sud, UMR-S693, Le Kremlin-Bicêtre, F-94276, France c Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux universitaires Paris-Sud, Hôpital de Bicêtre, Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Le Kremlin-Bicêtre, F-94275, France

Résumé Les adénomes hypophysaires définissent un groupe de tumeurs à croissance lente, développées aux dépens de l’antéhypophyse. Majoritairement bénignes, leur traitement et la surveillance qui s’y rattache relèvent d’une chirurgie d’exérèse et/ou d’un traitement médical spécifique, qui posent généralement peu de problèmes en pratique courante. Toutefois, 2 situations clinico-pathologiques, plus ou moins intriquées entre elles, peuvent notablement compliquer leur prise en charge et porter préjudice de manière significative à la condition du patient. La tumeur peut présenter un potentiel d’agressivité inhabituel, caractérisé par une extension vers les structures parasellaires et un risque élevé de récidive après une première ligne thérapeutique efficace. D’autre part, dans un certain nombre de cas de prolactinomes et d’adénomes somatotropes, le traitement médical peut se révéler inefficace pour contrôler l’hypersécrétion hormonale et/ou le volume tumoral d’une tumeur résistante, dont la stratégie thérapeutique demeure complexe. Les progrès réalisés dans la connaissance des adénomes hypophysaires agressifs et résistants au traitement, tant sur le plan histopathologique que moléculaire, constituent assurément autant de ressources qui aideront à cerner le profil de ces tumeurs atypiques pour optimiser leur prise en charge. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. Summary Pituitary adenomas define slow growing tumors developing from anterior pituitary. Most often benign, their treatment and subsequent management are based on transphenoidal surgery and/or medical therapy, generally without difficulties in clinical practice. However, 2 clinicopathological situations, more or less intricated, may considerably complicate the management of these tumors and the patient health condition. Firstly, when the tumor is characterized by an usual aggressive behaviour with a possible extension within the cavernous sinus and a high risk of recurence after well-conducted treatment. Otherwise, in some cases of resistant prolactinomas and somatotropinomas, the specific medical treatment may be unsucessful for controlling the hormonal hypersecretion and/or the tumoral growth, with subsequent complex therapeutic approach. Progress that have been made in the understanding of aggressive as well as in resistant-to-treatment pituitary tumors, both in histopathology and molecular fields, may constitue new tools for improving knowledge on the profile of these atypical tumors and optimizing their management. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Mots-clés : Adénomes hypophysaires ; Ki67 ; Carcinome hypophysaire ; Agonistes dopaminergiques ; Analogues de la somatostatine Keywords: Pituitary adenomas; Ki67; Pituitary carcinomas; Dopamine agonists; Somatostatin analogs

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Cuny).

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1. Introduction Avec une prévalence estimée entre 78 et 94 cas/100 000 habitants (soit 3 à 5 fois plus élevée que les données préalablement rapportées), les adénomes hypophysaires (AH) représentent actuellement la 2e cause (15 % des cas) de tumeurs intracrâniennes après les gliomes [1-3]. Les prolactinomes et les adénomes non fonctionnels (ou NFPAs) représentent les phénotypes les plus fréquemment rencontrés, comparativement aux adénomes somatotropes, corticotropes et aux exceptionnels adénomes thyréotropes [2]. À l’instar d’autres tumeurs, la proportion d’AH découverts par hasard (« incidentalomes hypophysaires ») ne cesse de s’accroître que ce soit à l’occasion d’une imagerie faite pour une autre raison, 5 à 40 % selon les séries radiologiques [4,5], ou lors d’une autopsie : environ 10 % des cas [6]. Le registre finlandais confirme cette tendance avec une incidence d’incidentalome ayant significativement augmenté, passant de 0,59 cas/ an durant la période 1992-1999 à 1,6 cas/an dans les années 2000-2007 [7]. Classiquement, on distingue les adénomes sécrétants (ou « fonctionnels »), responsables de symptômes en rapport avec l’hypersécrétion hormonale, des adénomes non fonctionnels, rencontrés dans environ 30 à 35 % des cas, dont la prise en charge thérapeutique diffère substantiellement [8]. Environ 30 à 40 % des AH envahiraient le/les sinus caverneux et/ou le sinus sphénoïdal [9,10]. Sur le plan terminologique et histologique, la confusion est fréquente entre l’invasivité tumorale, caractérisée par l’imagerie et l’histologie, et l’agressivité tumorale qui tient essentiellement compte de paramètres histologiques propres à la tumeur. Outre l’agressivité, la prise en charge d’un AH, qui ne pose généralement pas de problème, peut se compliquer lorsque la tumeur ne répond pas au traitement médical de référence. Cette situation devient problématique lorsque le traitement médical, adjuvant ou non à la chirurgie d’exérèse, occupe une place prépondérante, comme au cours de l’acromégalie avec les analogues de la somatostatine ou chez les patients porteurs de prolactinomes sous agonistes dopaminergiques. Bien qu’agressivité et résistance au traitement ne soient pas nécessairement liées, l’association est cependant très fréquente. Un tel chevauchement supposerait l’existence d’anomalies moléculaires partagées entre ces 2 conditions pathologiques, et dont l’identification constitue actuellement l’un des enjeux majeurs de la pathologie tumorale hypophysaire.

2. Comment caractériser un adénome hypophysaire agressif ? Le concept d’AH « agressif » est reconnu unanimement par la communauté scientifique et pourrait cliniquement se définir par l’existence d’un risque plus élevé de récidive a posteriori, d’invasion des structures parasellaires et de résistance aux thérapies multimodales. Cette définition,

relativement bien caractérisée sur le plan clinique, n’est malheureusement pas sous-tendue par des caractéristiques biologiques ou histologiques permettant de bien discerner leur singularité.

3. Classification anatomopathologique des adénomes hypophysaires Par le passé, les classifications histopathologiques des AH s’appuyaient sur leur propriété tinctoriale, respectivement acidophile basophile ou chromophobe [11]. Dorénavant, les AH sont classés par marquage immunohistochimique, en fonction de leur contingent somatotrope (GH), lactotrope (PRL), gonadotrope (FSH/lH), corticotrope (ACTH) ou encore thyréotrope (TSH) [12]. La classification OMS 2004, qui est toujours d’actualité, a introduit de nouveaux marqueurs tels que le (les) différent(s) facteur(s) de transcription qui peut(-vent) s’exprimer au sein d’une cellule tumorale antéhypophysaire [12]. Elle distinguait par ailleurs 3 grands types d’AH : i) les adénomes « typiques » représentant la majorité des cas ; ii) les carcinomes hypophysaires, définis par une extension métastatique à distance mais rencontrés dans seulement 0,2 % de l’ensemble des AH [13] ; iii) et enfin les adénomes « atypiques » (ICD-0 8272/1). Ces derniers présentent des « caractéristiques morphologiques atypiques suggérant un comportement agressif […]. Les autres aspects d’atypie concernent l’existence d’un index mitotique élevé, d’un immunomarquage Ki67 (Ki67 LI) supérieur à 3 %, ainsi qu’une immunoréactivité nucléaire diffuse pour p53 ». Tenant compte de ces critères, les AH atypiques représenteraient entre 2,6 [14] et 15 % [15] de l’ensemble des cas observés. Il s’agirait, dans plus de 9/10 cas, de macroadénomes avec une tendance significativement plus prononcée à envahir les structures adjacentes comparativement aux adénomes typiques [15]. Toutefois, plusieurs équipes ont souligné, d’une part, la complexité de la classification OMS 2004, qui tient compte en plus des propriétés ultrastructurales et génétiques des AH et, d’autre part, de l’absence de critères définissant distinctement le statut invasif d’un AH [16-21]. À cet égard, l’équipe lyonnaise du Pr Trouillas suggère de distinguer le caractère non invasif, invasif ou invasif-agressif d’un AH en se basant sur les données de l’imagerie et l’analyse histopathologique [22,23]. Le phénotype de la tumeur demeure, à ce jour, le meilleur prédicteur indépendant du comportement agressif d’un AH [21]. Présentent classiquement un comportement agressif les adénomes somatotropes faiblement granulés (sparsely granulated, SG), les prolactinomes à granulation dense (densely granulated, DG), les adénomes acidophiles développés aux dépens de cellules souches, les adénomes thyréotropes, les adénomes corticotropes faiblement granulés, les adénomes hypophysaires à cellules de Crooke, le sous-type 3 des adénomes silencieux et enfin les adénomes à cellules « neutres » (absence de marquage en immunohistochimie) [21,24].

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Des investigations sont toujours en cours pour tenter d’identifier un ou des marqueurs cliniques, biologiques et/ ou histologiques dont la puissance diagnostique permettrait de prédire avec le maximum de probabilité le comportement d’un AH.

4. Marqueurs cliniques d’agressivité dans les adénomes hypophysaires Avant l’analyse anatomopathologique, certains marqueurs cliniques peuvent orienter le clinicien, lui faire craindre un potentiel agressif ou non, et par conséquent l’aider à adapter et à intensifier sa stratégie thérapeutique. Dans le cas des prolactinomes, la série française du groupe de travail HYPOPRONOS suggérait que le sexe masculin s’associait à un risque plus élevé de développement d’un macroprolactinome invasif et agressif [22], comme préalablement observé [25,26]. L’existence d’un macroadénome au diagnostic constitue un paramètre indépendant à prendre en compte pour présager une agressivité tumorale dans les prolactinomes comme ce fut avancé dans une série de 455 patients [27]. À l’inverse, une concentration très élevée de prolactine, fréquemment rencontrée en cas de prolactinome agressif (car corrélée au volume tumoral), ne peut être utilisée comme marqueur clinique d’agressivité [13]. Enfin la présence d’une mutation germinale du gène MEN1 (MEN1mut) s’accompagne d’une proportion plus élevée de macroadénomes (85 %) en comparaison des adénomes non mutés (42 %, p < 0,001), dans une étude franco-belge où prédominaient des prolactinomes [28]. Sur le plan histopathologique, MEN1mut semble associée à une proportion significativement plus importante de signes d’agressivité des AH qu’en l’absence de mutation (31,4 vs 14 %, p< 0.02) [29]. Contrairement à MEN1mut, l’implication des mutations germinales du gène AIP (AIPmut) dans l’agressivité des prolactinomes n’est pas encore formellement établie, même si la publication de cas isolés semble aller dans ce sens [30]. Des AIPmut sont identifiées chez environ 20 % des patients présentant une prédisposition familiale à développer des AH (FIPA) [31]. Les patients AIPmut sont généralement : i) plus jeunes au diagnostic ; ii) porteurs préférentiellement de macroadénomes somatotropes agressifs et invasifs comparativement aux sujets non mutés ; et iii) porteurs d’adénomes dont les critères d’agressivité sont plus marqués comparativement aux adénomes non mutés [32-34]. Outre la taille tumorale, il est intéressant de noter que la concentration basale moyenne de GH, plus élevée chez les patients AIPmut, pourrait constituer à l’avenir un marqueur clinique d’agressivité d’un adénome somatotrope. L’âge jeune au diagnostic, indépendamment du statut génétique du propositus, doit être pris en compte comme un facteur péjoratif dans le comportement d’un adénome somatotrope, ce dernier étant généralement plus volumineux chez l’enfant que chez l’adulte [35].

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Bien que les adénomes corticotropes ne comptent que pour 10 à 15 % de l’ensemble des AH [24], ils représentent en revanche le phénotype le plus représenté parmi les carcinomes hypophysaires avec près de 40 % des cas [10,17,36]. Les marqueurs cliniques d’agressivité d’un adénome corticotrope sont mal connus à ce jour, en raison de la rareté du syndrome qui, par ailleurs, se rattache dans 90 % des cas à un microadénome [37]. En revanche, les macroadénomes corticotropes, même s’ils sont plus rares, présentent un comportement radicalement différent, déjà évident sur le plan clinique. La taille de la tumeur représente le principal marqueur clinique d’agressivité. Des concentrations plasmatiques basales d’ACTH et de cortisol plus élevées que chez les patients ayant une maladie de Cushing liée à un micro-adénome, ainsi qu’une moins bonne réponse au freinage par la dexaméthasone ou à la stimulation par la CRH, ont également été signalées pour ces tumeurs atypiques [38]. Des travaux précurseurs français faisaient également état de concentrations plus élevées de pro-opiomélanortine (POMC) chez les patients porteurs d’adénomes corticotropes au comportement agressif [39]. Pris ensemble, ces résultats sont néanmoins d’un faible impact en clinique, soit en raison d’un chevauchement important dans l’analyse des données, soit parce que la simple présence, exceptionnelle en cas de maladie de Cushing, d’un macroadénome, suffit à faire craindre l’agressivité de la tumeur et que l’ensemble des anomalies biologiques ou hormonales qui lui sont associées n’a pas de valeur prédictive supplémentaire. Enfin les mutations de MEN1 et AIP ne semblent pas affecter, à ce jour, le comportement d’un patient ayant une maladie de Cushing. Pour conclure, du fait de l’absence de sécrétion hormonale et d’une présentation syndromique hétérogène, l’agressivité des NFPAs est le plus souvent appréciée sur l’invasivité tumorale au diagnostic et leur propension à récidiver après traitement chirurgical. L’étude réalisée par Brochier et al., incluant 142 patients atteints de NFPAs, notait que l’existence d’une invasion d’un ou plusieurs sinus caverneux et/ ou l’existence d’un reliquat postopératoire s’associaient significativement à un risque plus important de récidive sur le long terme, et constituaient donc 2 indicateurs cliniques à surveiller [40]. Bien que les adénomes corticotropes silencieux (adénome non fonctionnel mais immunoréactif pour l’ACTH) aient, la plupart du temps, un comportement plus agressif que les NFPAs non immunoréactifs pour l’ACTH, aucun critère purement clinique ne permet pas actuellement d’en faire la distinction, à l’exception d’un âge plus jeune au diagnostic, mais qui reste néanmoins, bien au-delà des âges pédiatriques [41].

5. Biomarqueurs d’agressivité des adénomes hypophysaires De nombreux biomarqueurs ont été étudiés pour prédire le comportement d’un AH, parmi lesquels des facteurs de croissance ainsi que leur récepteur, des anomalies chromoso-

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miques, la perte de gènes suppresseurs de tumeur ou, inversement, la surexpression d’oncogènes et plus récemment le rôle joué par certains microARN [42]. Dans la classification OMS, la définition des adénomes atypiques retenait, outre leur morphologie atypique, un rôle déterminant attribué à l’indice mitotique des cellules tumorales, à l’indice de prolifération Ki67 et à l’expression nucléaire intense de l’oncoprotéine p53 (Fig. 1). Le marqueur Ki67 (identifié à l’aide de l’anticorps monoclonal MIB-1) est une protéine nucléaire de 360 kDa, reflet de la prolifération cellulaire, dont la détection in situ s’exprime sous la forme d’un index de prolifération (ou LI pour Labeling Index) [43]. Dans une étude princeps de 1989, Knosp et al. avaient observé, sur 62 tumeurs hypophysaires, des valeurs de Ki67 comprises entre 0,1 et 2,8 % [44]. Les auteurs rapportaient une activité proliférative significativement plus importante dans les AH invasifs [44]. Ces résultats furent confortés par la suite [45-47]. L’étude de Thapar et al. a établi une valeur seuil au-delà de 3 % pour distinguer adénome « typique » et adénome « atypique » avec une sensibilité et une spécificité respectives de 73 et 97 % [45]. Cette valeur seuil était sensiblement la même (3,5 %) pour distinguer les adénomes invasifs des tumeurs non invasives dans une série italienne [48]. Dans une étude récente qui incluait des patients atteints de NFPAs, le Ki67 LI constituait le biomarqueur le plus robuste pour prédire le comportement de ces tumeurs, que ce soit sur leur capacité à proliférer ou sur leur potentiel de récidive [49]. À l’inverse, la valeur prédictive du Ki67 s’est déjà révélée insuffisante et/ou prise à défaut dans des cas d’AH agressifs [50-52]. À titre d’exemple, la cohorte de patients PITUI-CARE, regroupant des patients atteints de carcinome hypophysaire, incluait 4/24 patients avec une tumeur hautement agressive et cependant un Ki67 inférieur à 3 % [53]. L’absence de définition unanime de l’invasivité d’un adénome hypophysaire, basée dans certains travaux sur l’imagerie et dans d’autres sur les conclusions histopathologiques, contribue à faire varier la valeur « optimale » de Ki67 en tant qu’outil prédictif. De même, en tant que biais intrinsèque, la méthode utilisée pour déterminer l’immuno-

marquage Ki67 pourrait, en partie, participer aux fluctuations observées au travers des études [54]. L’expression diffuse de l’oncoprotéine p53 est un biomarqueur d’agressivité dans les adénomes hypophysaires [23,55]. À l’instar du Ki67, l’immunoréactivité pour p53 souffre néanmoins de résultats discordants en termes de valeur prédictive, et son expression ne diffère pas toujours significativement entre adénomes non invasifs et adénomes invasifs [56,57]. Par conséquent, l’immunoréactivité pour p53 est l’un des critères à mentionner dans tout compte rendu anatomopathologique d’un adénome hypophysaire opéré [24], mais sa valeur prédictive est insuffisante pour l’utiliser de façon indépendante [42]. D’autres biomarqueurs ont été étudiés, tels que l’expression de métalloprotéinases matricielles (MMPs) ou la surexpression d’endocan dans les cellules endothéliales [58]. Dans 40 NFPAs, les travaux de Galland et al. ont étudié l’expression génomique différentielle en fonction du caractère invasif ou non de la tumeur, et ont identifié la protéine MYO5A comme biomarqueur potentiel d’invasivité dans ces tumeurs [59]. Le tableau 1 résume les principaux biomarqueurs d’agressivité des AH étudiés à ce jour. Très récemment, l’analyse combinatoire conduite par l’équipe du Pr Wierman à Denver (États-Unis), par microarray d’ADN et hybridation génomique comparative entre tissu hypophysaire sain et tissu adénomateux, a permis d’identifier un MST4 (Mammalian Sterile 20 like kinase) comme nouvelle cible potentielle dans la tumorigenèse hypophysaire [60]. Le MST4 appartient à une famille protéique dont les membres se situent, pour la plupart, à la jonction entre les protéines hétérotrimériques sous-membranaires et les cascades de signalisation situées en aval, dont l’activation intervient dans les fonctions d’apoptose, de croissance et de motilité cellulaire [61]. Les voies ERK et p38, activées par le MST4, protégeraient la cellule du stress oxydatif nécessaire au processus apoptotique [62]. Alors que le MST4 était surexprimé dans l’intégralité des AH comparativement au tissu hypophysaire sain, ses niveaux d’expression étaient les plus importants parmi les NFPAs. De plus, la transfection protéique du MST4 dans des lignées cellulaires gonadotropes (lignées LβT2) augmentait très significativement l’indice

Fig. 1. Adénome hypophysaire à prolactine avec signes de prolifération. (Clichés fournis gracieusement par le Dr A. Vasiljevic et le Pr J. Trouillas – Laboratoire d’histologie et embryologie moléculaire, INSERM U1028, Faculté de médecine Lyon-Est site Laennec, FRANCE). A) Coloration standard (hématéine, phloxine, safran. Grandissement × 400) : prolifération cellulaire avec nombreuses mitoses (flèches) (15 mitoses pour 10 grands champs). B) Immunomarquage anti-Ki67 (Grandissement × 200) : index de prolifération élevé, évalué à 35 %. C) Immunomarquage anti-p53 (Grandissement × 400) : positivité nucléaire significative dans 15 % des cellules. Fig. 1. Prolactinoma showing signs of proliferation.

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Tableau 1 Tableau récapitulatif des principaux biomarqueurs d’agressivité dans les adénomes hypophysaires (AH). Adapté d’après [42]. Table 1 Summary of the main biomarkers of pituitary adenomas aggressiveness. Adapted from [42]. Biomarqueurs d’agressivité

Rôle physiologique

Caractéristiques dans les adénomes hypophysaires

Références

Ki67* (Labeling Index : LI)

Marqueur de division cellulaire Index prolifératif dans les néoplasies

Ki67 LI > 3% : marqueur d’agressivité (Sen 73 %/Spé 97 %)

45

p53*

Protéine « suppressive de tumeur » Garante de la stabilité génomique

Surexpression de p53 dans les AH agressifs

55

FGFR-4 (Fibroblast Growth Factor Receptor 4)

Isoforme 4 du récepteur au FGF. Régulateur de la croissance, de la différenciation, de la migration cellulaire et de l’angiogenèse

Surexpression d’une forme tronquée de FGFR-4 (ptd-FGFR-4), augmentant le potentiel d’invasivité cellulaire dans les AH agressifs

89

MMPs (Métalloprotéinases matricielles)

Famille d’enzymes protéolytiques Régulent la structuration de la matrice extracellulaire

Le polymorphisme nucléotidique insérant une guanine (1607) dans le promoteur de MMP1 s’observe dans 90% des cas d’AH agressifs

90

PTTG (Pituitary Tumour Transforming Gene)

Protéine de la famille des sécurines, régulant la division cellulaire

Expression de PTTG plus marquée dans les AH sécrétants invasifs vs non invasifs

91,92

HEPN1 (Hepatocellular carcinoma downregulated 1)

Gène suppresseur de tumeur

HEPN1 est sous-exprimé dans les adénomes somatotropes invasifs vs non invasifs

93

Endocan (Endothelial cell specific molecule-1)

Protéoglycane Marqueur de néoangiogenèse

Niveau d’expression d’endocan dans les cellules endothéliales corrélées à la taille de l’AH et à son potentiel d’agressivité

58

Instabilité génomique 11q et/ou 11p

Chromosome 11 Héberge les locus MEN1 et AIP

Instabilité génomique 11p associée à un comportement plus agressif des prolactinomes

23

miRNA let-7

Petit ARN interférant Cible HMGA2 et STAT3 dans les cellules hypophysaires

Sous-expression de let-7 dans les AH invasifs

94

* Biomarqueurs actuellement utilisés pour la définition d’un adénome « atypique » selon la classification OMS 2004 des tumeurs hypophysaires.

prolifératif des colonies cellulaires [60]. Ces travaux prometteurs sont, à l’heure de la rédaction de cette revue, toujours en cours d’investigation et n’ont toujours pas été publiés. S’ils sont confirmés, ils pourraient, à l’avenir, conférer au MST4 un rôle pivot dans la tumorigenèse des AH.

6. Vers une nouvelle classification ? Bien que plusieurs biomarqueurs semblent émerger, on ne dispose toujours pas de classification globale du « risque » présenté par un AH en matière de récidive ou d’agressivité, et qui intégrerait à la fois la taille, le phénotype et les marqueurs histologiques et/ou moléculaires. Récemment, l’équipe du Pr Trouillas a proposé, comme préalablement suggéré [22], de classer les AH en 5 stades (non invasif ; non invasif et prolifératif ; invasif ; invasif et prolifératif ; métastatique), parallèlement aux critères usuels tels que la taille tumorale et le phénotype (par immunohistochimie). Dans une analyse rétrospective, cette nouvelle classification distinguait singulièrement

l’invasion tumorale (définie par l’imagerie et/ou l’analyse histopathologique) du potentiel prolifératif de la tumeur et, fait inédit s’appuyant sur un suivi rétrospectif des patients sur le long terme, suggérait l’importance pronostique de l’âge lors de la première chirurgie, du phénotype et du grade tumoral dans la survenue d’une récidive tumorale [9]. Son application en pratique courante pourrait faciliter la distinction des patients à haut risque de récidive ou de persistance tumorale [9].

7. Adénomes hypophysaires résistants au traitement La résistance au traitement médical est la plus parlante dans le cas des prolactinomes et des adénomes somatotropes. Ces derniers relèvent en effet de thérapeutiques « spécifiques » agissant directement sur la cellule tumorale. À un degré moindre, les maladies de Cushing, non contrôlées par la chirurgie, peuvent faire l’objet d’un traitement par agonistes dopaminergiques ou pasiréotide (analogue somatostatinergique multivalent)

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alors que les NFPAs et les adénomes thyréotropes seront traités quasi exclusivement par chirurgie et/ou radiothérapie externe, mais également par les analogues de la somatostatine pour les thyréotropes. 7.1. Prolactinomes résistants aux agonistes dopaminergiques Les prolactinomes représentent la variété d’adénomes la plus fréquente, avec 40 % de l’ensemble des tumeurs hypophysaires et une très nette prédominance de femmes atteintes [63]. Leur traitement médical relève des agonistes dopaminergiques (AD) dont l’efficacité antisécrétoire et antitumorale est établie dans près de 90 % des cas [64]. La résistance aux AD se définit par l’incapacité de normaliser la prolactinémie aux doses d’AD maximales, eu égard à la tolérance, et par un échec de réduction d’au moins 50 % du volume initial de la tumeur [65]. Alors que les prolactinomes, dans leur ensemble, sont surtout rencontrés chez la femme, les prolactinomes résistants aux AD touchent autant les hommes que les femmes [66] et plus de 80 % d’entre eux sont des macroadénomes (Fig. 2). Outre une proportion plus importante de macroadénomes, les MEN1mut s’accompagnent également d’une résistance plus prononcée pour les AD que les adénomes non mutés [28], suggérant la corrélation entre agressivité et résistance au traitement des prolactinomes.

Sur le plan moléculaire, la résistance aux AD demeure imparfaitement comprise, l’implication d’une sous-expression membranaire de D2DR [67], ou subcellulaire de la sousunité Gαi2 (directement couplée à D2DR) [66] comme préalablement suggérée, n’étant pas une règle générale. Outre la chirurgie extensive, souvent délabrante, et/ou la radiothérapie externe, dont les comorbidités en matière d’hypopituitarisme posent des problèmes, d’autres thérapeutiques ont été testées. Les analogues de la somatostatine se sont avérés inefficaces en raison d’une expression très faible, à la surface de la cellule lactotrope, du sous-type 2 des récepteurs de la somatostatine (SSTR2) [68]. In vitro, l’utilisation du pasiréotide, un analogue multivalent hautement spécifique de SSTR5 (40 fois plus exprimé que SSTR2), ou des nouvelles générations de chimère D2DR-SSTR2 (dopastatine) s’est également révélée peu concluante [69-71]. La régulation moléculaire qui sous-tend l’expression de D2DR fait intervenir, dans l’environnement nucléaire, l’acide rétinoïque ainsi que la cytokine BMP-4 (Bone Morphogeneticprotein-4). Cette dernière est sous-exprimée dans les cellules adénomateuses lactotropes [72]. Récemment, l’utilisation de drogues épigénétiques (épidrogues, en anglais epidrugs), telles que la zébularine et la trichostatine A dans des lignées cellulaires somatolactotropes (lignées GH3), s’est accompagnée d’une nette modification de l’ambiance épigénomique avec, au final, une réexpression significative de D2DR et une reprise du processus apoptotique dans les cellules cotraitées par AD [73,74]. Alors que l’éventail thérapeutique disponible dans les prolactinomes résistants aux AD reste décevant, cette stratégie de cociblage, direct (via D2DR et les AD) et indirect (jouant sur l’expression de D2DR), pourrait jeter les bases d’une nouvelle stratégie thérapeutique de ces tumeurs résistantes. 7.2. Les adénomes somatotropes résistants aux analogues de la somatostatine

Fig. 2. Adénome hypophysaire à prolactine géant, résistant aux agonistes dopaminergiques, diagnostiqué chez un patient de 35 ans. La prolactinémie initale était supérieure à 15 000 ng/ml. Fig.  2. Giant prolactinoma, resistant to dopaminergic agonists, diagnosed in a 35-old patient. Initial blood prolactin level was greater than 15 000 ng/ml.

L’utilisation des analogues de la somatostatine (SSA, octréotide et lanréotide) a constitué, il y a près de 30 ans, une avancée majeure dans le traitement des patients atteints d’acromégalie. Les SSA ciblent préférentiellement la SSTR2, fortement exprimée à la surface de la cellule somatotrope [75], dont les voies de signalisation situées en aval régulent la sécrétion de GH mais aussi l’apoptose et la prolifération cellulaire [76]. Entre 50 et 60 % des patients traités par SSA normalisent l’IGF-1 et obtiennent une GH inférieure au seuil de bon contrôle [77,78], et une majorité d’entre eux voit régresser ou se stabiliser le volume de leur adénome somatotrope [79]. Les patients peu ou non répondeurs aux SSA représentent une population privilégiée pour essayer d’autres thérapeutiques comme les agonistes dopaminergiques et/ou les antagonistes du récepteur à la GH. Les facteurs de résistance aux SSA de la cellule somatotrope ont fait l’objet de plusieurs études [80]. Une diminution de l’expression de SSTR2 à la surface cellulaire

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est l’un des événements les plus fréquemment retrouvés, avec une corrélation entre le niveau d’expression et la réponse au traitement [81]. En microscopie électronique, l’ultrastructure des granules de sécrétion semble constituer également un outil prédictif intéressant : les adénomes somatotropes faiblement granulés (SG), contrairement à ceux présentant une intense granulation (DG), sont plus volontiers des macroadénomes invasifs, avec une moins bonne sensibilité aux SSA [82]. En anatomopathologie, l’expression de SSTR2 dans les adénomes DG est significativement plus élevée que dans les adénomes SG [83]. L’IRM, outre la caractérisation anatomique de la tumeur, pourrait constituer un outil prédictif supplémentaire de la réponse attendue aux SSA. Une étude pilote récente notait une moins bonne réponse aux SSA (en termes de normalisation des paramètres GH et IGF-1) dans le groupe de patients présentant un adénome somatotrope hyperintense en pondération T2 [84]. De façon intéressante, l’analyse anatomopathologique de ces adénomes retrouvait une majorité d’adénomes faiblement granulés [84]. Les mutations germinales d’AIP s’associent également à un certain degré de résistance aux SSA chez les patients acromégales [33]. En effet, dans la cellule somatotrope, la protéine AIP module l’action des analogues somatostatinergiques et réciproquement, via la voie de signalisation ZAC1 [85, 86]. Comme pour le MEN1, il y a bien une corrélation entre résistance au traitement et agressivité tumorale dans les adénomes AIPmut, classiquement plus volumineux et invasifs. En parallèle, l’expression de la protéine AIP en immunohistochimie pourrait constituer un nouvel outil prédictif de l’efficacité du traitement par SSA dans des adénomes somatotropes sporadiques. Cinquante pour cent d’entre eux présentent, en effet, une faible expression d’AIP et cette dernière s’associe à un potentiel de résistance plus marquée aux SSA, indépendamment de l’expression membranaire de SSTR2 [87,88]. En l’absence de mutation somatique d’AIP, cette diminution d’expression protéique serait la conséquence du rôle répresseur de certains microARN interférents (dont le miRNA 34), surexprimés dans la cellule somatotrope tumorale. Des investigations sont toujours en cours dans ce domaine pour éclaircir les mécanismes complexes de la résistance aux analogues de la somatostatine.

8. Conclusion

Les nouveaux outils disponibles en anatomopathologie, les nouvelles approches moléculaires des tumeurs hypophysaires sont autant d’avancées qui, à l’avenir, permettront, on l’espère, de mieux prédire le comportement d’un adénome hypophysaire suspect. Seule la conduite d’études de grande envergure, sous l’égide de centres experts, permettra de faire évoluer les classifications et d’optimiser les stratégies thérapeutiques.

Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en relation avec cet article.

Références [1]

[2] [3] [4]

[5] [6] [7] [8] [9]

[10]

[11] [12]

Les adénomes hypophysaires agressifs et résistants au traitement représentent heureusement une minorité des situations pathologiques rencontrées en pratique courante. Pour autant, ils continuent à poser un certain nombre de problèmes. Bien qu’il n’y ait toujours pas de lien strictement démontré entre potentiel d’agressivité tumorale et résistance au traitement, ces situations sont souvent intimement liées, et tout adénome hypophysaire à présentation atypique devra être surveillé quant à l’efficacité du traitement proposé.

S9

[13] [14]

[15]

Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4769-75. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:377-82. Karavitaki N. Prevalence and incidence of pituitary adenomas. Ann Endocrinol (Paris) 2012;73:79-80. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817-20. Molitch ME. Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:151-71, xi. Buurman H, Saeger W. Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical data. Eur J Endocrinol 2006;154:753-8. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila T. Incidence of pituitary adenomas in Northern Finland in 1992-2007. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4268-75. Cooper O, Melmed S. Subclinical hyperfunctioning pituitary adenomas: the silent tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26:447-60. Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E, Cortet-Rudelli C, Viennet G, et al. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuropathol 2013;126:123-35. Raverot G, Castinetti F, Jouanneau E, Morange I, FigarellaBranger D, Dufour H, et al. Pituitary carcinomas and aggressive pituitary tumours: merits and pitfalls of temozolomide treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:769-75. Asa SL, Kovacs K. Histological classification of pituitary disease. Clin Endocrinol Metab 1983;12:567-96. E DeLellis RA. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC Press; 2004. 320 p. Kaltsas GA, Nomikos P, Kontogeorgos G, Buchfelder M, Grossman AB. Clinical review: Diagnosis and management of pituitary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3089-99. Saeger W, Ludecke DK, Buchfelder M, Fahlbusch R, Quabbe HJ, Petersenn S. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007;156:203-16. Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, Amadio J, Nose V, Laws ER Jr. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg 2011;114:336-44.

S10

T. Cuny et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S3-S12

[16] Figarella-Branger D, Trouillas J. The new WHO classification of human pituitary tumors: comments. Acta Neuropathol 2006;111:71-2. [17] Grossman AB. The 2004 World Health Organization classification of pituitary tumors: is it clinically helpful? Acta Neuropathol 2006;111:76-7. [18] Kontogeorgos G. Innovations and controversies in the WHO classification of pituitary adenomas. Acta Neuropathol 2006;111:73-5. [19] Kovacs K. The 2004 WHO classification of pituitary tumors: comments. Acta Neuropathol 2006;111:62-3. [20] Laws ER Jr, Lopes MB. The new WHO classification of pituitary tumors: highlights and areas of controversy. Acta Neuropathol 2006;111:80-1. [21] Al-Shraim M, Asa SL. The 2004 World Health Organization classification of pituitary tumors: what is new? Acta Neuropathol 2006;111:1-7. [22] Raverot G, Wierinckx A, Dantony E, Auger C, Chapas G, Villeneuve L, et al. Prognostic factors in prolactin pituitary tumors: clinical, histological, and molecular data from a series of 94 patients with a long postoperative follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1708-16. [23] Wierinckx A, Auger C, Devauchelle P, Reynaud A, Chevallier P, Jan M, et al. A diagnostic marker set for invasion, proliferation, and aggressiveness of prolactin pituitary tumors. Endocr Relat Cancer 2007;14:887-900. [24] Mete O, Asa SL. Clinicopathological correlations in pituitary adenomas. Brain Pathol 2012;22:443-53. [25] Delgrange E, Sassolas G, Perrin G, Jan M, Trouillas J. Clinical and histological correlations in prolactinomas, with special reference to bromocriptine resistance. Acta Neurochir (Wien) 2005;147:751-7; discussion 7-8. [26] Delgrange E, Trouillas J, Maiter D, Donckier J, Tourniaire J. Sex-related difference in the growth of prolactinomas: a clinical and proliferation marker study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2102-7. [27] Verhelst J, Abs R, Maiter D, Van den Bruel A, Vandeweghe M, Velkeniers B, et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2518-22. [28] Verges B, Boureille F, Goudet P, Murat A, Beckers A, Sassolas G, et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:457-65. [29] Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, Kujas M, Heymann MF, Figarella-Branger D, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 nonMEN1 patients. Am J Surg Pathol 2008;32:534-43. [30] Naves LA, Jaffrain-Rea ML, Vencio SA, Jacomini CZ, Casulari LA, Daly AF, et al. Aggressive prolactinoma in a child related to germline mutation in the ARYL hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54:761-7. [31] Beckers A, Aaltonen LA, Daly AF, Karhu A. Familial isolated pituitary adenomas (FIPA) and the pituitary adenoma predisposition due to mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene. Endocr Rev 2013;34:239-77. [32] Cazabat L, Bouligand J, Chanson P. AIP mutation in pituitary adenomas. N Engl J Med 2011;364(:1973-4; author reply 4-5). [33] Daly AF, Tichomirowa MA, Petrossians P, Heliovaara E, Jaffrain-Rea ML, Barlier A, et al. Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitary adenomas: an international collaborative study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:E373-83. [34] Vandeva S, Vasilev V, Vroonen L, Naves L, Jaffrain-Rea ML, Daly AF, et al. Familial pituitary adenomas. Ann Endocrinol (Paris) 2010;71:479-85.

[35] Gelber SJ, Heffez DS, Donohoue PA. Pituitary gigantism caused by growth hormone excess from infancy. J Pediatr 1992;120:931-4. [36] Maiza JC, Caron P. Pituitary carcinomas and aggressive adenomas: an overview and new therapeutic options. Ann Endocrinol (Paris) 2009;70(Suppl 1):S12-9. [37] Bertagna X, Guignat L, Groussin L, Bertherat J. Cushing’s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:607-23. [38] Woo YS, Isidori AM, Wat WZ, Kaltsas GA, Afshar F, Sabin I, et al. Clinical and biochemical characteristics of adrenocorticotropin-secreting macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4963-9. [39] Raffin-Sanson ML, Massias JF, Dumont C, Raux-Demay MC, Proeschel MF, Luton JP, et al. High plasma proopiomelanocortin in aggressive adrenocorticotropin-secreting tumors. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4272-7. [40] Brochier S, Galland F, Kujas M, Parker F, Gaillard S, Raftopoulos C, et al. Factors predicting relapse of nonfunctioning pituitary macroadenomas after neurosurgery: a study of 142 patients. Eur J Endocrinol 2010;163:193-200. [41] Ioachimescu AG, Eiland L, Chhabra VS, Mastrogianakis GM, Schniederjan MJ, Brat D, et al. Silent corticotroph adenomas: Emory University cohort and comparison with ACTHnegative nonfunctioning pituitary adenomas. Neurosurgery 2012;71:296-303; discussion 4. [42] Mete O, Ezzat S, Asa SL. Biomarkers of aggressive pituitary adenomas. J Mol Endocrinol 2012;49:R69-78. [43] Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol 2000;182:311-22. [44] Knosp E, Kitz K, Perneczky A. Proliferation activity in pituitary adenomas: measurement by monoclonal antibody Ki-67. Neurosurgery 1989;25:927-30. [45] Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, Stefaneanu L, Horvath E, Pernicone PJ, et al. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB-1 antibody. Neurosurgery 1996;38:99-106; discussion 7. [46] Wolfsberger S, Wunderer J, Zachenhofer I, Czech T, BocherSchwarz HG, Hainfellner J, et al. Expression of cell proliferation markers in pituitary adenomas-correlation and clinical relevance of MIB-1 and anti-topoisomerase-IIalpha. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:831-9. [47] Jaffrain-Rea ML, Di Stefano D, Minniti G, Esposito V, Bultrini A, Ferretti E, et al. A critical reappraisal of MIB-1 labelling index significance in a large series of pituitary tumours: secreting versus non-secreting adenomas. Endocr Relat Cancer 2002;9:103-13. [48] Mastronardi L, Guiducci A, Spera C, Puzzilli F, Liberati F, Maira G. Ki-67 labelling index and invasiveness among anterior pituitary adenomas: analysis of 103 cases using the MIB-1 monoclonal antibody. J Clin Pathol 1999;52:107-11. [49] Ramirez C, Cheng S, Vargas G, Asa SL, Ezzat S, Gonzalez B, et al. Expression of Ki-67, PTTG1, FGFR4, and SSTR 2, 3, and 5 in nonfunctioning pituitary adenomas: a high throughput TMA, immunohistochemical study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1745-51. [50] Lath R, Chacko G, Chandy MJ. Determination of Ki-67 labeling index in pituitary adenomas using MIB-1 monoclonal antibody. Neurol India 2001;49:144-7. [51] Paek KI, Kim SH, Song SH, Choi SW, Koh HS, Youm JY, et al. Clinical significance of Ki-67 labeling index in pituitary macroadenoma. J Korean Med Sci 2005;20:489-94. [52] Losa M, Franzin A, Mangili F, Terreni MR, Barzaghi R, Veglia F, et al. Proliferation index of nonfunctioning pituitary adenomas: correlations with clinical characteristics and long-term follow-up results. Neurosurgery 2000;47:1313-8; discussion 8-9. [53] McCormack A. Temozolomide and Aggressive Pituitary Tumours : Longer-Term Follow Up. Thirteenth International Pituitary Congress. 2013.

T. Cuny et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S3-S12

[54] Salehi F, Agur A, Scheithauer BW, Kovacs K, Lloyd RV, Cusimano M. Ki-67 in pituitary neoplasms: a review-part I. Neurosurgery 2009;65:429-37; discussion 37. [55] Thapar K, Scheithauer BW, Kovacs K, Pernicone PJ, Laws ER Jr. p53 expression in pituitary adenomas and carcinomas: correlation with invasiveness and tumor growth fractions. Neurosurgery 1996;38:765-70; discussion 70-1. [56] Scheithauer BW, Gaffey TA, Lloyd RV, Sebo TJ, Kovacs KT, Horvath E, et al. Pathobiology of pituitary adenomas and carcinomas. Neurosurgery 2006;59:341-53; discussion 53. [57] Suliman M, Royds J, Cullen D, Timperley W, Powell T, Battersby R, et al. Mdm2 and the p53 pathway in human pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:317-25. [58] Cornelius A, Cortet-Rudelli C, Assaker R, Kerdraon O, Gevaert MH, Prevot V, et al. Endothelial expression of endocan is strongly associated with tumor progression in pituitary adenoma. Brain Pathol 2012;22:757-64. [59] Galland F, Lacroix L, Saulnier P, Dessen P, Meduri G, Bernier M, et al. Differential gene expression profiles of invasive and non-invasive non-functioning pituitary adenomas based on microarray analysis. Endocr Relat Cancer 2010;17:361-71. [60] Wierman M. Oxidative Stress and Hypoxia-Induced Signaling Pathways in Pituitary Tumorigenesis. Pituitary Tumorigenesis (Symposia). 2013; The 95th Endocrine Society’s Annual Meetings and Expo. [61] Ling P, Lu TJ, Yuan CJ, Lai MD. Biosignaling of mammalian Ste20-related kinases. Cell Signal 2008;20:1237-47. [62] Lin JL, Chen HC, Fang HI, Robinson D, Kung HJ, Shih HM. MST4, a new Ste20-related kinase that mediates cell growth and transformation via modulating ERK pathway. Oncogene 2001;20:6559-69. [63] Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:575-96. [64] Chanson P, Borson-Chazot F, Chabre O, Estour B. Drug treatment of hyperprolactinemia. Ann Endocrinol (Paris) 2007;68:113-7. [65] Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88. [66] Vroonen L, Jaffrain-Rea ML, Petrossians P, Tamagno G, Chanson P, Vilar L, et al. Prolactinomas resistant to standard doses of cabergoline: a multicenter study of 92 patients. Eur J Endocrinol 2012;167:651-62. [67] Caccavelli L, Feron F, Morange I, Rouer E, Benarous R, Dewailly D, et al. Decreased expression of the two D2 dopamine receptor isoforms in bromocriptine-resistant prolactinomas. Neuroendocrinology 1994;60:314-22. [68] Jaquet P, Ouafik L, Saveanu A, Gunz G, Fina F, Dufour H, et al. Quantitative and functional expression of somatostatin receptor subtypes in human prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3268-76. [69] Cuny T, Mohamed A, Graillon T, Roche C, Defilles C, Germanetti AL, et al. Somatostatin receptor sst2 gene transfer in human prolactinomas in vitro: impact on sensitivity to dopamine, somatostatin and dopastatin, in the control of prolactin secretion. Mol Cell Endocrinol 2012;355:106-13. [70] Fusco A, Gunz G, Jaquet P, Dufour H, Germanetti AL, Culler MD, et al. Somatostatinergic ligands in dopamine-sensitive and -resistant prolactinomas. Eur J Endocrinol 2008;158:595-603. [71] Hofland LJ, Van der Hoek J, Van Koetsveld PM, De Herder WW, Waaijers M, Sprij-Mooij D, et al. The novel somatostatin analog SOM230 is a potent inhibitor of hormone release by growth hormone- and prolactin-secreting pituitary adenomas in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1577-85. [72] Yacqub-Usman K, Duong CV, Clayton RN, Farrell WE. Epigenomic silencing of the BMP-4 gene in pituitary adenomas:

[73]

[74]

[75] [76] [77] [78]

[79] [80] [81]

[82]

[83]

[84]

[85]

[86]

[87]

[88]

S11

a potential target for epidrug-induced re-expression. Endocrinology 2012;153:3603-12. Al-Azzawi H, Yacqub-Usman K, Richardson A, Hofland LJ, Clayton RN, Farrell WE. Reversal of endogenous dopamine receptor silencing in pituitary cells augments receptor-mediated apoptosis. Endocrinology 2011;152:364-73. Yacqub-Usman K, Duong CV, Clayton RN, Farrell WE. Preincubation of pituitary tumor cells with the epidrugs zebularine and trichostatin A are permissive for retinoic acid-augmented expression of the BMP-4 and D2R genes. Endocrinology 2013;154:1711-21. Bronstein MD. Acromegaly: molecular expression of somatostatin receptor subtypes and treatment outcome. Front Horm Res 2006;35:129-34. Gadelha MR, Kasuki L, Korbonits M. Novel pathway for somatostatin analogs in patients with acromegaly. Trends Endocrinol Metab 2013;24:238-46. Chanson P, Kamenicky P. Treatment of acromegaly: a critical analysis of the last ten years. Ann Endocrinol (Paris) 2012;73:99-106. Freda PU, Katznelson L, Van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4465-73. Chanson P, Salenave S, Kamenicky P, Cazabat L, Young J. Pituitary tumours: acromegaly. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:555-74. Colao A, Auriemma RS, Lombardi G, Pivonello R. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly. Endocr Rev 2011;32:247-71. Barlier A, Pellegrini-Bouiller I, Gunz G, Zamora AJ, Jaquet P, Enjalbert A. Impact of gsp oncogene on the expression of genes coding for Gsalpha, Pit-1, Gi2alpha, and somatostatin receptor 2 in human somatotroph adenomas: involvement in octreotide sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2759-65. Fougner SL, Casar-Borota O, Heck A, Berg JP, Bollerslev J. Adenoma granulation pattern correlates with clinical variables and effect of somatostatin analogue treatment in a large series of patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:96-102. Kato M, Inoshita N, Sugiyama T, Tani Y, Shichiri M, Sano T, et al. Differential expression of genes related to drug responsiveness between sparsely and densely granulated somatotroph adenomas. Endocr J 2012;59:221-8. Heck A, Ringstad G, Fougner SL, Casar-Borota O, Nome T, Ramm-Pettersen J, et al. Intensity of pituitary adenoma on T2weighted magnetic resonance imaging predicts the response to octreotide treatment in newly diagnosed acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:72-8. Theodoropoulou M, Tichomirowa MA, Sievers C, Yassouridis A, Arzberger T, Hougrand O, et al. Tumor ZAC1 expression is associated with the response to somatostatin analog therapy in patients with acromegaly. Int J Cancer 2009;125:2122-6. Chahal HS, Trivellin G, Leontiou CA, Alband N, Fowkes RC, Tahir A, et al. Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas: the role of the ZAC1 pathway. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E1411-20. Kasuki L, Colli LM, Elias PC, Castro M, Gadelha MR. Resistance to octreotide LAR in acromegalic patients with high SSTR2 expression: analysis of AIP expression. Arq Bras Endocrinol Metabol 2012;56:501-6. Kasuki L, Vieira Neto L, Wildemberg LE, Colli LM, Castro M, Takiya CM, et al. AIP expression in sporadic somatotropinomas is a predictor of the response to octreotide LAR therapy independent of SSTR2 expression. Endocr Relat Cancer 2012;19:L25-9.

S12

T. Cuny et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S3-S12

[89] Ezzat S, Zheng L, Zhu XF, Wu GE, Asa SL. Targeted expression of a human pituitary tumor-derived isoform of FGF receptor-4 recapitulates pituitary tumorigenesis. J Clin Invest 2002;109:69-78. [90] Altas M, Bayrak OF, Ayan E, Bolukbasi F, Silav G, Coskun KK, et al. The effect of polymorphisms in the promoter region of the MMP-1 gene on the occurrence and invasiveness of hypophyseal adenoma. Acta Neurochir (Wien) 2010;152:1611-7; discussion 7. [91] Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP, Nakashima M, Prezant TR, Bronstein MD, et al. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:761-7.

[92] Filippella M, Galland F, Kujas M, Young J, Faggiano A, Lombardi G, et al. Pituitary tumour transforming gene (PTTG) expression correlates with the proliferative activity and recurrence status of pituitary adenomas: a clinical and immunohistochemical study. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:536-43. [93] Peng H, Fan J, Wu J, Lang J, Wang J, Liu H, et al. Silencing of HEPN1 is responsible for the aggressive biological behavior of pituitary somatotroph adenomas. Cell Physiol Biochem 2013;31:379-88. [94] Qian ZR, Asa SL, Siomi H, Siomi MC, Yoshimoto K, Yamada S, et al. Overexpression of HMGA2 relates to reduction of the let-7 and its relationship to clinicopathological features in pituitary adenomas. Mod Pathol 2009;22:431-41.