Bull Cancer 2015; 102: S47–S52

Synthèse

en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com

Tumeurs du sein luminales (récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatives) au stade avancé : les nouvelles options thérapeutiques en 2015 Hélène Vanacker1, Olivia Bally1, Loay Kassem2, Olivier Tredan1, Pierre Heudel1, Thomas Bachelot1 Reçu le 30 mars 2015 Accepté le 9 avril 2015

1. Département de médecine, Centre Léon-Bérard, Lyon, France 2. Clinical Oncology Departments, Cairo University Teaching Hospital, Le Caire, Egypte

Correspondance : Thomas Bachelot, Département de médecine, Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France. [email protected]

 Résumé Malgré les progrès réalisés dans la détection précoce, la chirurgie et les thérapies systémiques, le cancer du sein au stade métastatique reste l’une des principales causes de décès par cancer. Les cancers du sein de type luminal exprimant un récepteur hormonal (RH) à l’estrogène (ER) ou à la progestérone (PR) et ne surexprimant pas HER2 sont généralement sensibles à l’hormonothérapie, mais posent le problème de la survenue de résistance au traitement, en particulier au stade métastatique. Une meilleure compréhension de l’hormonorésistance permet d’orienter le développement de nouvelles classes thérapeutiques. Les stratégies consistent à potentialiser les effets de l’hormonothérapie en optimisant ses schémas thérapeutiques ou en développant des traitements ciblant spécifiquement les voies moléculaires impliquées dans l’hormonorésistance, en particulier les voies PI3K-AKT mTOR et la voie des Cyclin dependant Kinase (CDK). L’année 2014 a été marquée par la confirmation de l’intérêt d’une utilisation du fulvestrant à la dose de 500 mg par mois (et non 250 mg), et la commercialisation de l’évérolimus, premier inhibiteur de mTOR dans cette indication. Cette molécule associée à l’exémestane permet une très nette amélioration du contrôle tumorale pour les patientes progressant sous anti-aromatase. On notera également le développement d’inhibiteurs des CDK, nouvelles molécules très prometteuses en association à l’hormonothérapie. De nombreuses autres stratégies sont à l’essai, en particulier de nouvelles associations d’hormonothérapie à des inhibiteurs de PI3K, du récepteur du facteur de croissance à pseudo-insulinique (IGF-1R) ou des histones désacétylases (HDAC). Les années qui viennent devraient être riches de résultats et pourraient changer radicalement notre façon de traiter ces patientes.

Bulletin du tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

CANCER

S47

Mots clés Cancer du sein hormonosensible Hormonothérapie Thérapies moléculaires ciblées

Synthèse

H. Vanacker, O. Bally, L. Kassem, et al.

Keywords Hormone receptor-positive advanced breast cancer Hormone therapy Targeted therapy

 Summary Advanced luminal breast cancer (hormone receptor-positive, HER2 negative): New therapeutic options in 2015 Despite improvements in early detection, surgery and systemic therapy, metastatic breast cancer remains a major cause of death. Luminal type breast cancers expressing hormone estrogen receptor (ER) or progesterone (PR) and without HER2 overexpression are generally sensitive to endocrine therapy, but raise the issue of the occurrence of resistance to treatment, particularly at metastatic stage. A better understanding of hormone resistance may guide the development of new therapeutics. New strategies aim at enhancing and prolonging of endocrine sensitivity, by optimizing existing schemes, or by combining an endocrine therapy with a targeted therapies specific to hormone resistance pathways: ER signaling, PI3K/AKT/mTOR and Cyclin Dependent Kinase (CDK). Key corners of 2014 include confirmation of benefit of high dose fulvestrant, and commercialization of everolimus as the first mTOR inhibitor in this indication. Other strategies are being tested dealing with new endocrine therapies or new molecular targets such as PI3K inhibitors, insulin-like growth factor receptor (IGF-R) and histone deacetylase (HDAC) inhibitors. Coming years may be fruitful and might radically change our way to treat these patients.

Faire du neuf avec de l’ancien : fulvestrant ajusté à double dose

S48

Le fulvestrant est le premier Specific estrogen receptor degrader (SERD) a avoir été commercialisé. Il agit comme un antagoniste des récepteurs aux œstrogènes en dégradant ces derniers après s’y être lié selon un mécanisme compétitif induisant un changement de conformation. Son mode d’action est associé à une diminution de l’expression de la protéine du récepteur aux œstrogènes (RE). Son bénéfice a été prouvé en clinique à la dose standard de 250 mg mensuels en injection intramusculaire. La question de la dose optimale est fondée sur la possibilité d’une augmentation de la saturation des récepteurs aux œstrogènes. L’étude CONFIRM a comparé un bras fulvestrant standard 250 mg/ mois à fulvestrant haute dose, 500 mg/mois [1]. Elle a montré une supériorité de l’option haute dose, avec une survie sans progression (SSP) passant de 5,5 à 6,5 mois, soit un hazard ratio (HR) = 0,80 (IC 95 % 0,68-0,94 ; p = ,006). Une deuxième analyse avec plus de recul a été présentée au San Antonio Breast Symposium 2014, montrant un avantage en survie [2]. La survie globale augmente de 4 mois, passant de 22 à 26 mois avec l’augmentation des doses à 500 mg/mois (p = ,02, exploratoire puisque ce n’était pas un objectif initial de l’étude). Néanmoins, il est notable que plus de la moitié des patientes de cette étude n’avaient pas reçu d’antiaromatase avant leur inclusion, mais seulement du tamoxifène. Ces patientes présentaient donc probablement un profil plus sensible à un blocage précoce et complet, en comparaison à des patientes prétraitées par anti-aromatases [3] comme celles incluses dans des études telles que EFFECT ou BOLERO-2. Ces résultats ont été confortés par l’étude FIRST [4], ayant fait l’objet d’une présentation orale au San Antonio Breast Cancer Symposium 2014. Cet essai de phase II randomisait anastrozole 1 mg versus fulvestrant 500 mg/4 semaines chez des patientes porteuses de cancer du sein avancé RH+/HER2 non amplifié en

première ligne métastatique. Sa particularité est de montrer une augmentation significative de la survie globale de 48,4 avec l’anastrozole, à 54,1 mois avec le fulvestrant 500 mg (HR = 0,70 ; IC 95 % 0,50-0,98 ; p = 0,041). Il retrouve par ailleurs une augmentation significative de la SSP avec fulvestrant, celle-ci étant de 23,4 mois versus 13,1 dans le bras anastrozole (HR = 0,68 ; IC 95 % 0,47-0,92 ; p = 0,01). À noter que cette phase II comporte seulement 205 patientes d’âge médian 67 ans, dont une forte proportion était métastatique d’emblée. Ceci pourrait expliquer la forte hormono-sensibilité générale de cette population. En pratique, le fulvestrant haute dose à 500 mg/4 semaines a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France, uniquement en deuxième ligne métastatique chez les femmes porteuses de cancer du sein RH+ HER2 non surexprimé.

Reverser l’hormonorésistance : inhibition de mTOR par évérolimus associé à l’hormonothérapie Le rationnel biologique est fondé sur l’importance de la voie PI3K/AKT/mTOR pour tous les types moléculaires de cancer du sein comme l’illustre la fréquence des mutations des gènes des différentes protéines, jusqu’à 25 % de mutation de PIK3CA codant pour la sous-unité alpha de PI3K dans l’étude SAFIR 01 [5]. Elle est impliquée dans la résistance primaire et secondaire à l’hormonothérapie pour les tumeurs luminales en augmentant l’activité d’ER en présence ou en absence d’œstrogènes [6]. Les modèles précliniques de cancer du sein RH+ métastatiques ont de ce fait étudié les inhibiteurs de mTOR avec deux molécules testées en clinique : le temsirolimus et l’évérolimus. Le temsirolimus associé au létrozole s’est révélé décevant dans l’essai de phase  III HORIZON  [7]. Cet essai randomisait 1  112  patientes avec un cancer du sein de stade avancé

Bulletin du

CANCER

tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015

Bulletin du tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015

négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase ». Les options fulvestrant 500 mg/mois et exémestane + évérolimus ont donc à ce jour des indications équivalentes en cas de progression sous inhibiteurs d’aromatases.

Une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs des kinases cycle-dépendantes (anti-CDK4/6) Le rationnel biologique repose sur un ciblage du cycle cellulaire en agissant sur les CDK, des serine/thréonine kinases régulant le cycle cellulaire en agissant sur les cyclines. Le plus avancé d’entre eux, le palbociclib (PD 0332991) bloque spécifiquement la CDK4/6 kinase et inhibe la production d’ADN et la progression des cellules à partir de G1 à la phase S du cycle cellulaire. Il inhibe donc la prolifération cellulaire. Ces kinases sont relativement ubiquitaires et cette thérapie ciblée peut, à ce titre, être comparée aux antimitotiques conventionnels. Des études précliniques ont montré une activité spécifique de cet agent dans les cancers du sein de type luminal RE+ en particulier en cas de phénotype impliquant une surexpression de la protéine Rb (rétinoblastome), régulateur majeur du cycle cellulaire, et de la cycline D1, ainsi qu’une faible expression de p16. L’effet est synergique avec l’hormonothérapie dans plusieurs modèles cellulaires [11]. Le premier essai randomisé publié avec l’une de ces nouvelles molécules est l’étude de phase II PALOMA 1/TRIO18 [12]. Les patientes ayant une tumeur métastatique HER2 négatif et ER positif ont été randomisées entre palbociclib plus létrozole ou létrozole seul en première ligne de traitement. Le palbociclib était donné de manière quotidienne per os, 21 jours sur 28. Parmi les 165 patientes, 43 % avaient reçu une chimiothérapie et 33 % avaient reçu un traitement hormonal néo-adjuvant ou adjuvant. Quarante-neuf pour cent des patientes n’avaient pas eu de traitement systémique préalable. De plus, 44 % avaient une maladie viscérale et 20 % avaient une atteinte osseuse isolée. L’étude montre un bénéfice sur son critère de jugement principal en SSP médiane en faveur du bras palbociclib plus létrozole de 20,2  mois contre 10,2  mois dans le seul bras létrozole (HR = 0,488 ; IC 95 % 0,319-0,748). Le taux de réponse global était également plus élevé dans le palbociclib plus létrozole par rapport au bras létrozole seul (55,4 % contre 39,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents sont tolérables, essentiellement marqués par la neutropénie de grade 3-4 (54 %) sans survenue de neutropénie fébrile, la thrombopénie, la fatigue, la diarrhée ou les nausées. Les effets indésirables graves le plus fréquemment rapportés chez les patientes recevant palbociclib + létrozole étaient des embolies pulmonaires (3 cas sur 83 patientes) et une diarrhée grade III (2 cas sur 83 patientes). Enfin, 11 % des patientes ont interrompu le traitement dans le bras expérimental, contre 2 % dans le bras létrozole.

CANCER

S49

exprimant les récepteurs hormonaux qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteurs d’aromatase. L’association létrozole/temsirolimus (30 mg/j pendant 5 jours, toutes les 2 semaines) ne s’est pas révélée plus efficace que le létrozole associé au placebo. Il n’y était pas retrouvé d’amélioration de la survie sans progression ni de la survie globale. Les différences d’efficacité entre l’évérolimus de BOLERO-2 (cf. infra) et le temsirolimus dans HORIZON pourraient s’expliquer par les différences d’administration et donc de pharmacocinétiques des différents inhibiteurs de mTOR, mais également par une différence entre les populations traitées et les profils d’hormonorésistance : dans l’essai HORIZON, 58,5 % des patientes étaient naïves de toutes hormonothérapie et aucune n’avait reçu d’anti-aromatase, minimisant de fait le bénéfice potentiel apporté par l’inhibition de la voie mTOR en plus du létrozole. L’évérolimus a quant à lui montré une bonne activité chez les patients progressant sous anti-aromatases, dans un essai de phase II randomisé en association avec le tamoxifène, et avec le fulvestrant dans l’étude clinique de phase III BOLERO-2. Dans toutes ces études, l’évérolimus était administré per os à la dose de 10 mg par jour. Les toxicités étaient gérables et comportaient principalement des mucites, une asthénie, une anorexie, une hyperglycémie et des dermatites. L’essai de phase II randomisé TAMRAD a comparé le tamoxifène seul, ou associé à l’évérolimus 10 mg par jour, chez 111 femmes ménopausées ayant un cancer du sein métastatique RH+ ne surexprimant pas HER2, devenu résistant à un inhibiteur d’aromatase [8]. Le bénéfice clinique à 6 mois dans le bras comportant l’association était de 61 % contre 42 % dans le bras tamoxifène seul. Le temps jusqu’à progression était augmenté à 8,6 mois pour l’association tamoxifène/évérolimus contre seulement 4,5 mois pour le tamoxifène seul, soit une réduction du risque de progression de 46 % (HR = 0,54 ; IC 95 % 0,36-0,81). Le risque de décès était également diminué de 55 % dans le bras avec évérolimus, mais il s’agit d’une analyse exploratoire. Dans l’essai randomisé de phase III BOLERO-2, l’association exémestane et évérolimus (10 mg/j) était comparée à l’association exémestane et placebo (randomisation selon un ratio de 2:1) chez 724 patientes ayant un cancer du sein de stade avancé RH+ qui avait progressé après anti-aromatase en adjuvant, ou au stade métastatique [9]. La survie médiane sans progression (le critère de jugement principal) était de 10,6 mois dans le bras avec évérolimus et de 4,1 mois dans le bras avec le placebo, avec un risque relatif de progression ou de décès de RR = 0,36 (0,27-0,47 ; p  Suppl. au n°6 > Juin 2015

les doses d’inhibiteur de mTOR avaient été maintenues très basses. Des réponses avaient été observées, en particulier chez 6 des 11 patientes porteuses de cancer du sein RH+. Malheureusement, cette hypothèses n’a pas été confirmée par une étude de phase II randomisée qui a comparé le ganitumab (Ac anti-IGF-1R) ou un placebo associé à une hormonothérapie par fulvestrant ou exémestane chez des patientes porteuses de cancer du sein RH+/HER2 négatif à un stade avancé ayant progressé sous hormonothérapie [20]. Cette étude ne montre pas de différence significative en SSP avec une tendance à la défaveur du bras expérimental (SSP 3,9 mois contre 5,7 ; HR = 1,17 ; IC 80 % 0,9-1,5 ; p = 0,44). L’étude a dû être arrêtée précocement après qu’une diminution statistiquement significative de la survie globale a été mise en évidence dans le bras expérimental, avec HR = 1,78 (IC 80 % 1,2-3,5 ; p = 0,025). Les effets secondaires de grade ≥ 3 étaient fréquents (25 %), dominés par les neutropénies et les hypercalcémies, sans qu’un mécanisme précis n’explique cette augmentation de la mortalité. Une autre thématique de recherche impliquant les inhibiteurs de l’IGF-1R est leur association aux anti-mTOR, dans le but de bloquer la levée du rétrocontrôle négatif lors de l’inhibition de mTOR. Un essai de phase II, randomisé, testant cette hypothèse, a été publié à San Antonio l’année dernière [21]. Dans cette étude, 80  patientes ont été randomisées entre l’association exémestane-ridaforolimus (un inhibiteur de mTOR) et le triplet exémestane-ridaforolimus-dalotuzumab, un Ac anti-IGF-1R. Cette triple association n’a pas fait mieux que le bras de référence, ne confirmant donc pas l’hypothèse initiale de synergie entre les anti-mTOR et les anti-IGF-1R.

Et ce n’est pas tout… De nombreuses autres molécules sont actuellement à l’étude, en particulier les anti-Src, parmi lesquels le dasatinib [22], en pourraient en avoir un bénéfice dans la prévention de la survenue de l’hormonorésistance. de nouvelles hormonothérapies de type SERDS, qui seront administrables per os, devraient encore augmenter l’arsenal thérapeutique dans les années qui viennent.

Synthèse

Tumeurs du sein luminales (récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatives) au stade avancé : les nouvelles options thérapeutiques en 2015

Conclusion L’année 2014 a été déterminante dans la prise en charge des cancers luminaux : (i) l’intérêt du fulvestrant à la dose de 500 mg par mois a été définitivement démontrée par les mises à jour des études CONFIRM et FIRST. (ii) L’évérolimus a été commercialisé et peut être prescrit associé à l’exemestane en cas de résistance aux anti-aromatases. Malgré des toxicités non négligeables, cette association permet un contrôle de la maladie comparable à une première ligne de chimiothérapie. (iii) Les inhibiteurs de CDK connaissent un développement rapide et sont une nouvelle classe thérapeutique très prometteuse pour les années qui viennent. Enfin, les nombreuses thérapeutiques ciblées en développement nécessitent la réalisation de multiples essais cliniques, dont la plupart comporte en outre un versant biologique. L’analyse des résultats de ces études permet un progrès continu dans l’appréhension clinique, biologique et intellectuel de ces tumeurs. L’enrichissement de l’arsenal thérapeutique associé à une meilleure compréhension de ces cancers devraient modifier significativement les stratégies thérapeutiques disponibles pour nos patientes dans un proche avenir. Déclaration d’intérêts : H.V., O. B., O. T., P. H. : Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. L. K. : Bourse de recherche, Novartis. T. B. : Board member and research funding, Roche. T.B. : Board member, research funding, speech fees, Novartis.

Références Breast Cancer Symposium, Publication Number: S6-04. [5] André F, Bachelot T, Commo F, Campone M, Arnedos M, Dieras V, et al. Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastatic breast cancer: a multicentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER). Lancet Oncol 2014;15:267-74. [6] Boulay A, Rudloff J, Ye J, Zumstein-Mecker S, O’Reilly T, Evans DB, et al. Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005;11:5319-28. [7] Wolff AC, Lazar AA, Bondarenko I, Garin AM, Brincat S, Chow L, et  al. Randomized phase  III placebo-controlled trial of letrozole plus oral temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:195-202.

Bulletin du tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015

CANCER

[8] Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, RayCoquard I, Ferrero JM, Freyer G, et al. Randomized phase  II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012;30:2718-24. [9] Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA, Baselga J, Gnant M, et  al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 2013;30:870-84. [10] Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, Pritchard KI, Lebrun F, Ito Y, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptorpositive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol 2014;25:2357-62.

S51

[1] Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, et  al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250  mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:4594600. [2] Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko IN, Khasanov R, et al. Final overall survival: fulvestrant 500  mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt337. [3] Bachelot T, Tredan O. Targeted treatments for breast cancer: a step forward. Lancet Oncol 2013;14:438-9. [4] Robertson J, Llombart-Cussac A, Feltl D, Dewar J, Marek Jasiówka M, Hewson N et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: overall survival from the phase  II ‘first’ study. 2014 San Antonio

S52

Synthèse

H. Vanacker, O. Bally, L. Kassem, et al.

[11] Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009;11:R77. [12] Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et  al. The cyclindependent kinase (CDK)-4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole vs letrozole alone as first-line treatment of œstrogen receptor-postive, HER2-negative advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO18): a randomized phase 2 Study. Lancet Oncol 2015;16:25-35. [13] Sabatini DM. mTOR and cancer: insights into a complex relationship. Nat Rev Cancer 2006;6:729-34. [14] Krop I, Johnston S, Mayer I, Dickler M, Ganju V, Forero-Torres A, et al. pictilisib The FERGI phase II study of the PI3K inhibitor pictilisib (GDC-0941) plus fulvestrant vs fulvestrant plus placebo in patients with ER+, aromatase inhibitor (AI)-resistant advanced or metastatic breast cancer – Part I results. 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium, Publication Number:S2-02.

[15] Schmid P, Pinder S, Wheatley D, Macaskill J, Zammit C, Hu J, et al. SABC abstract S2-03 Schmidt P et al. Preoperative window of opportunity study of the PI3K inhibitor pictilisib (GDC-0941) plus anastrozole vs anastrozole alone in patients with ER+, HER2negative operable breast cancer (OPPORTUNE study). 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium, Publication Number:S2-03. [16] Juric D, Baselga J. Tumor genetic testing for patient selection in phase I clinical trials: the case of PI3K inhibitors. J Clin Oncol 2012;30:765-6. [17] Janku F, Wheler JJ, Westin SN, Moulder SL, Naing A, Tsimberidou AM, et al. PI3K/AKT/ mTOR inhibitors in patients with breast and gynecologic malignancies harboring PIK3CA mutations. J Clin Oncol 2012;30:777-82. [18] Yardley DA, Ismail-Khan RR, Melichar B, Lichinitser M, Munster PN, Klein PM, et al. Randomized phase  II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor. J Clin Oncol 2013;31:2128-35.

[19] Di Cosimo S, Sathyanarayanan S, Bendell JC, Cervantes A, Stein MN, Braña I, et al. Combination of the mTOR inhibitor ridaforolimus and the anti-IGF1R monoclonal antibody dalotuzumab: preclinical characterization and phase I clinical trial. Clin Cancer Res 2015;21:49-59. [20] Robertson JF, Ferrero JM, Bourgeois H, Kennecke H, de Boer RH, Jacot W, et al. Ganitumab with either exemestane or fulvestrant for postmenopausal women with advanced, hormone-receptor-positive breast cancer: a randomised, controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14:228-35. [21] Rugo HS, Tredan O, Ro J, Morales S, Morales S, Musolino A, et  al. Results from the phase  2 trial of ridaforolimus, dalotuzumab, and exemestane compared to ridaforolimus and exemestane in advanced breast cancer. San Antonio 2014, Publication number:PD5-1. [22] Vallabhaneni S, Nair BC, Cortez V, Challa R, Chakravarty D, Tekmal RR, et al. Significance of ER-Src axis in hormonal therapy resistance. Breast Cancer Res Treat 2011;130:377-85.

Bulletin du

CANCER

tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015

[Advanced luminal breast cancer (hormone receptor-positive, HER2 negative): New therapeutic options in 2015].

Despite improvements in early detection, surgery and systemic therapy, metastatic breast cancer remains a major cause of death. Luminal type breast ca...
179KB Sizes 0 Downloads 13 Views