2 15
Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms mit dem CMFV-Schema H. Merkle I . C.S eid! ' , U. Fuchs I, W Sau erbrei /, P. M. Wirtz'
Zu s ammenfassung Aus e ine m Kollekti v von Pati enti nnen . die in den Jahre n 1975 - 19 84 an der Unive rs itä ts fra ue nklinik Erla nge n we ge n e ines invas iven Mam mak arzinoms in kurati ver Absich t op eriert wu rde n. erhielten 33 1 Patie ntin ne n eine a djuvante CMFV-The ra pie, Be i 224 Fraue n wurd en (j Zyklen dies er T he ra pie verabre icht. nur d iese Patientinnen wurd en für die Ausw ertun g berücksichti gt . Als Vergleichs kollektiv d ienten 538 Pati e ntinne n ohn e axilläre Lymphknoten metastasen und ohne adju va nte Th erapie. In eine r retrospekti ven Ana lyse wurd e die Bede utung der a djuva nte n CMFV-T he ra pie in Ab hä ng igkeit von Lymp h knote n- und Me nopausenstatus untersucht. Es ze igte sich. daß sich die 5-Jah res-Übe rlebe ns raten in de r Gruppe der prämenopausal en Patientinnen mit 1 - 3 be fall enen Lym phknote n und CMFV-The ra pie (n = 60) von denj eni gen in der Gruppe der prä menopausalen nodalnegati ven Fra uen o hn e ad ju vante Th erap ie (n = 198) nicht signifikant vo nei nand e r unte rsche iden (87,7 % ve rsus 88,2 %). Bei den postmenopausa len Patienti nn en betruge n dagegen die 5-Ja hres-Übe rlebens raten für die e nts prec he nde n Gruppen 6 5,9 % und 83, 2 %. Sie wa ren signifika nt un tersch ied lich . Die Erge bnisse la sse n a uf e ine n prognoseve rb es sernde n ElTekt der ad juva nten CMFV-Therapie bei pr ärne nopau sal en Fraue n vor a llem mit 1 - 3 befallene n I.ym ph knoten sch ließ en . Bei de n postme nopau sa len Patie nti nne n lie ß sich in dieser Pati enteng r up pe ke in vergleichbarer ElTekt na chw eisen .
Adj uva n t Chemut herapy ofll reast Ca ncer wt th th e CMFV Sched ule Adju vant CMFV therap y was ad ministe re d fro m 1975 to 1984 at th e Dep artment of Gynaecology and Obst etrics of th e University of Erla nge n in 33 1 patie nts from a patient pop ulation, who und erwent a n op erati on with th e inten tion of curing inva sive br ea st cancer. Six cycles of thi s th erap y were adm inistered to 224 wome n . Only these pati e nts were cons ide re d in th e evaluation . 538 pati en ts w ith out ax illa ry Iymp h nod e metastases and w ithout adjuva nt therapy served as refere nce popu lation . Th e sign ifica nce of adjuvant CMFV thera py in relation to the Iymph nod e a nd me no pau sa l status wa s investi gated in a retrospective an a lysis, lt w as show n, th at th e five- yea r actual s urviva ls in the group of premen op a usal patients w ith on e to three a lTecte d Iymph nodes arid CMFV th erapy (n ~ 601. did not differ signi ficantly from the gro up of wome n wit h pre me nop ausally ne gati ve lymph riode s without a dju va nt th erap y (n ~ 198 ) (87 .7 % vers us 88. 2 "10), On th e ot her ha nd , in the postmenopausa l patie nts, the five-year actua l surv iva ls for th e correspo ndi ng groups we re 65.9 (10 and 83 .2 (Yo. resp ectively. Th e difTeren ce was significa nt. The results lndica te , th at adjuva nt CMFV th e rap y improves the prognosis in pr em eno pau sa l wo men, a bove a ll in cas es w ith one to three a lTect ed lymp h nod es . In the postmenopausal pati ents, a compa ra ble e ffect co uld not be demonst rat ed in thi s group of patients.
Durch eine stadiengerechte op erati ve The ra pie ge lingt es in de n meisten Fä llen , ein Marnrnakarzinom lokal zu sanieren. Die defin itive Pro gno se hängt jedoch entsche ide nd davon ab. ob zum Zeitpunkt der Operatio n bereit s eine Dissemination de s Tumors sta ttgefunde n hat iFisher et a l., 1983).
Bishe r gibt es keine Mög lichkeit. eine Disse rninieru ng des Tumo rs in For m vo n Mikrometa stasen zuve rlässig na ch zuweisen (Nag el et a l., 1985). Na ch 10 Ja hre n ha ben die meisten Patientinnen mit a xillären Lymphknoten metastas en ein Hezidiv erlitte n (Rosst et a l., 19 79 ). In Erk ennt nis dies e r we nig er mutigende n Befunde wurde e ine große Zahl von a djuva nte n Che mo the rapies tudien m it dem Ziel bego nnen, die im Körper ve rbliebe ne n Mikro metastase n zu ve rn ichte n tBanadonna. 1985; Fish et; 1985; Niss eu-Meuer et a l. 1978).
Geburts h. u. Fra uenh eilk . 50 (1990) 2 15- 219 © Georg 'l'hie rne Ve rlag Stuttgart . New York
An der Erla nge r Universitä ts fra ue nklinik wurde se it 1975 e ine a djuva nte Chemotherapi e du rch ge-
Einle itu ng
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Unive rsitä tsfra ue nklinik Erlange n I IDire ktor : Prof. Dr. N. La ng) Institut für Medizinisch e Statistik und Dokum en tation - (Direktor: Prof. Dr. L. Horbach l
E. Merk te. C. Seidl. U. Fuchs. W S auer brei. P. M. Wirtz
Geburtsh . u. Frauenheilk. 50 (19 90)
Patientinnen mit 6 Zyklen
adluvanter
Patientinnen ohne adiuvante Therapie (n = 538)
signifikante Unterschiede
Tab.l
Charakteristikder Patientinnen.
CMFV-Therapie (n = 224)
%
%
44,3 55,7
45,2 54,8
94.2 4,9
90,7 3,5
n.s.
0,9
5,8
n.s.
43,0 49,0 2,0 6,0
66,0 28,0 2,0 4,0
n.s.
Lymphknotenbefall keineaxill. Metas. 1 - 3LK > 3 LK
14,3 58,0 27,7
89,1 8,4 2,5
s. s.
Rezeptorstatus Östrogen pos. Progesteronpos.
70,0 38,0
70,0 38,0
Menopausenstatus Prämenopause Postmenopause Operationstechnik Mod. Radikalop. Halsted Quadrantenresektion und axillare l ymphonodektomie
n.s. n.s.
n.s.
Tumorgröße
TI
T2 T3
T4
Tab.2
Behandlungsschemader adiuvantenCMFV-Therapie(6 Zyklen).
Medikament
Applikation
Dosierung mglk g
Cyclophosphamid
2
Methotrexat ö-Fluorourac! Vinblastin
0,2 5 0,05
I
po p.o. i.v
i.v
Wochentag
I
Mo,DI,MI, Fr. Sa Mo
00 00
14 Tage Behandlung 14 Tage Pause
füh rt. In der folgenden retrospektiven Analyse wurde die Frage überprüft, inwieweit und unter welche n Bedin gungen mit der CMFV-Gabe ein th erap euti scher Effekt erzielt werden konnte .
n.s.
n.s.
n.s.
s. n.s. n.s.
Bezüglich der Überlebe nsraten wurd e eine vergleichsg ruppe von 538 Patientinne n gewählt. die bei negati vem axillar en Lymphk noten sta tus keine adjuvante The rapie erhielten. Tabelle 1 zeigt die Chara kter istik der 224 Patientin nen . die 6 Zyklen adjuvante CMFV-Therapie erhielten, im Vergleich zu de n Pati enti nn en ohne adjuvante Therapie. Das media ne Alter der 224 Patientinnen. die 6 Zyklen adjuvante Chemothera pie nach dem CMFV-Schema erhalten hatten . lag bei 53.4 Ja hre n mit einer Spannwe ite von 26 - 75 Jahren. 44 ,3 % der Patien tinnen wa ren in der Prämenopau se , 55. 7 % in der Postme nopause. Als ope rative The rapie wurde bei 94.2 % der Pat ientin nen eine modifiziert e radikale Mastekto mie durchg eführt. Die median e Tumorgr öße. bestimmt am histologischen Präp a rat, war 21,9 mm. Bei 57 % aller Patientinn en war en die Tumo ren > 2 cm. Der Rezeptor status des Primär tumors wa r bei der Hälfte der Patientin nen beka nnt. Wie im Gesamtkoll ektiv war der Östradiolrezeptor bei 70 % positiv, der Progesteronrezepto r bei kna pp 40 %.
Patienten und Methode Im Ha hmen einer retrospektiven Studie an der Univer sitätsfra uenkli ni k Erlan gen wurden 124 1 Patientinnen erfa ßt, die zwischen 1975 und 1984 wegen eines invasi ven Mamma ka rzinoms in ku rati ver Absicht operiert worde n wa re n. 331 Patient innen erhielten eine adjuvan te Che mothera pie na ch dem CMFV-Schema. Patientinnen mit inflammatorischem oder exulzerlertem Mammakarzinom . mit Fernmetasta sen sowie eine m Alter über 80 Ja hren wurden für die Auswer tung nicht berücksichtigt. Um ein homo genes Patientengut zu erre ichen, wurden in die Analyse nur diejen igen Patien tinnen einbezogen, bei de nen 6 Behandlungszyklen CMFVdu rchgeführ t wurd en (n = 224) . weite re Patientinnen . die au fgrund besond er er Risikofa ktor en mehr als 6 adj uva nte CMFV·Zyklen und Patientinn en, die aufgru nd verschied ener Umstän de weniger a ls 6 Zyklen CMFV erhielte n. wurde n aus der Auswe rtung a usgeschlossen .
Die Analyse des axillä ren Lymph knotenbefa lls ergab . daß im Media n 2,7 axillä re Lymphkn oten befallen war en. Durchschnittlich wurde n bei der Oper atio n 10.6 Lymphkn oten entfern t. 14.6 % der Patientinnen mit adju vanter CMFV·Zytostas e erhielten diese ohn e axillä ren Lymp hknotenbefall. In diesen Fällen lagen histologische Risikoparameter wie Multizentr izitä t des Tumors. au sgeprägte Lymp hangiosis ca rcinomatosa , ges plitterte Tumorfront. G-III-Tumo ren etc. vor. Die Indikation zur adju vante n Che motherapie oh ne axilläre Lymph knote nmetasta sen wurd e jeweils im Einzelfall gestellt. Über die Hälfte aller Patien tin nen (58 %) mit ad juvanter CMFV·Therapie wa r in der Gruppe mit 1 - 3 axilläre n . Lymph knotenm etasta sen . 28 % hatten meh r als 3 axillä re Lymphknotenm etastasen .
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216
ildjuvan te Chemo the rapie des Mammakarzinoms mit dem CAIH'-Schema
•
',.,
100
60
Geburtsh . u. Fraue nheilk . 50 (1990)
217
Statistische Methoden
.\
-..,
Die Berechnung der Oberlebenskurven erfolgte nach der Method e von Kaplan-Meier: Zum Vergleich der jeweils interessie rend en Oberlebenskurven wu rd e de r Mantel -Cox-Test durchgeführt. Als Signifikanzniveau wu rd e u = 0.05 vere in ba rt. Sämtliche Analyse n wurden am Institut filr Medizinische Stati stik und Dokumentation der Universität Erlan gen-Nümberg unte r Verwe nd ung des Stati stik-Progra mmpakets BMDP du rchgeführt.
'
--.,.,
-..;;;.----...........
\ ......... 60
< ; 40
-,
Ergebniss e
1-3 befall ene Ly mphknoten, n · 130
20
_ ._ > 3 befallene Ly mphknoten, n · 62
--.------r--...., 8
O......- -.......
o
2
Jahre
4
Abb. 1 Überlebensratebeiadiuvanter CMfV·lytostaseinAbhängigkeit vom
anltärenl ymphknotenbefall.
Tab.3 Vergleich der 5-Jahres-ÜberlebensrateinAbhängigkeit vom MeoopausenstatusbeiPatientinnen ohneaxillarel ymphknotenmetastasenundohne adjuvante Therapie mit Patientinnen. dieadjuvante CMFV-Therapie erhielten. 5-Jahres-Überleben inAbhängigkeit vom Menopausen-undLympbknotenstatus
keineadiuvante Therapie axilläre lK negativ CMfV allePatientinnen keine l K·Metastasen 1 - 3lK·Metastasen > 3 l K-Metastasen
I
Prämenopause %
n
I
I 198 100 18 60 22
88.2 79.8 87,7 70,4
Postmenopause I %
n
I 340 124 14 70 40
83.2 60,4 65.9 38.5
Die adjuvante Chemothera pie wu rde na ch einem Schema verabreicht. das o rale und intravenöse Verabteichung de r Substa nzen kombiniert. Tabe lle 1 zeigt das Therapieschema de r adjuv anten Th era pie. Die CMFY·Thera pie wurde in Anleh n ung a n das adju vante Che mothe ra piesche ma von Bunadonna mod ifiziert. Nac h einer 14tägigen Behandlu ng mit der Kombination ora ler und int ravenöse r Zytosta tika erfolgte eine 14tägige Pa use . Insgesa mt wur den 6 Behan dlu ngszyklen durchgeführt. Um die Nebe nwirku ngs ra te zu minimier en . ka m in diesem Zytostaseschema eine niedriger e Dosierung a ls be i Bonadonna zur Anwe nd ung. Durch zusä tzliche Einftihr ung von Yin blasti n in die Kombina tion erhoffte ma n sich eine Verbe sseru ng der Effektivität de r Therapie. Die Durc hführu ng der Zytostase erfolgte ambulant entwede r an der Universitä tsfra uenklinik Erla ngen oder durch niedergelasse ne Ärzte. Die adju vante Chemotherapie wurde nach Abschluß der Wundheilung na ch Primäroperation begonnen. Bei 60 % a ller Patientinnen lag de r Beginn der Chemotherap ie innerha lb der ers ten 10 bis 14 Tage. nu r 9 % der Patientin nen hatten The rapiebegin n erst 21 Tage nach Opera tio n. Der media ne postope ra tive Beginn der Chemot he ra pie lag bei 14 Tagen. Die Verlaufsd ate n wurd en den Krank enblattunterla gen entno mme n. Bei Feh len von Verlaufsbeo bac htungen wurden d ie beha nd elnden Ärzte a ngesc hrieben. notfalls die Einwo hne rm eldeäm ter befragt.
In der vorliege nde n Ana lyse wu rde die Übe rle be nszeit in Abh ä ngigkeit vorn ax illäre n Lymp hkn otenbefall registri ert. Abb . 1 ze igt. daß bei 1 - 3 befa llen en Lymphkn oten und a djuva nte r CMFV-The ra pie die Übe rleb en srat e de utlich besser wa r a ls bei Pati entinnen mit mehr a ls 3 befa llen en Lym ph knote n und ebe nfalls korrek t du rchgeführte r adj uvanter CMFV-The ra pie. Diese r Unte rsc hied ist statistisc h signi fikan t. Die 5-Ja h res-Übe rlebe nsrate für d ie Gru ppe der Patie nti nn en ohne a xilla re Lym phknotenrn eta stasen , die a ufgru nd besonderer histologisch er Risikokriteri en e ine adju van te CMFV-T he rapie e rhie lte n. unterschi ed sic h nicht signifika nt von derj en igen in de r Grup pe der Pa tien tinn en mit 1 - 3 ax illäre n Lymphknoten metast a sen . Es int eressierte nu n die Frage. ob der Untcr schi ed in der Überlebens rate in Abhängigkeit vom axillä ren Lymphknote nbefall bei gleichartiger adjuv anter Therap ie eine n Zusa mmenha ng zum Menopausenstatu s aufzeigte . Tab elle 3 gibt eine n Übe r blick üb er die 5-J ahresÜbe rle be ns rate bei eine r Kontrollgru ppe von 198 präm enopau salen und 340 postm en opau salen Patientin nen ohne axilläre Lymphkn otenm et a sta se n und ohne a djuvante Th era pie im Vergleich zu der Patientengrup pe mit adjuva nte r CMFV-Th e ra pie bei ax illärem Lymph knotenbefa ll. Die Übe rle bensrate nac h 5 Ja hre n betrug bei prä men opau salen Patien tinn en ohne axillären Lymph knotenbefall und ohne adjuva nte Che mothe rap ie 88 %. bei den postm en opau sa len Pati entinnen 83 %. Dieser Unte rschied ist nicht signifika nt. Es ze igte s ich jedoch ein sign ifikanter Unte rs chied in den Übe rlebe nsra te n zwisc he n Präun d Postm e nopa use in de r Beha ndlu ngsgrupp e mit 1 -:J befa llene n Lym phknoten . 87.7"10 der prämenopausalen Pati entinnen dieser Gruppe üb erleb ten 5 Jahre. wä hren d Patientinnen nur ei ne die postm enopausalen 5-J a hres-Übe rle be ns ra te von 65. 9 % hatten . Dieser Unte rschied ist signifika nt (p - 0 .01) . Bei mehr a ls 3 befallen en Lymp hknoten un d CMFV-The ra pie betruge n die Überlebens raten 70 ,4 "10 in de r Prämen opa use und 38 .5 % in der Postm en opa use. Aufgru nd ge ringe r Pa tien ten zahl wu rde hier au f e ine n statistischen Test verzichtet . Abb. 2.1 ze igt die Übe rle be nsra te n de r prä men opau salen Beh andlun gsgruppe (n ~ 82) mit a djuva nte r CMFV-Thera pie im Ver gle ich zu 198 nod a lnegati ven prä men opau sale n Frau en ohne a djuva nte Therap ie. Ab b.2.2 gibt d ie Progn ose für die entsprech end en Grup pen in der Postmeno pa use wieder.
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keine befallenen Lym phkn ot en, n · 32
H. Merkl e. C. Seid l, U. Fuchs. Iv. Sauerbrei. P M. Wirtz
Geburtsh . u. Frauenlz eilk. 50 (1990) Prämenopause
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Überlebensrate nodalnegativer Patientinnenohne adiuvante Chemotherapie und nodalpositiver Patientinnen mitadjuvanter CMFV-Therapie.
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Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms mit dem CMFV-Schema H. Merkle I . C.S eid! ' , U. Fuchs I, W Sau erbrei /, P. M. Wirtz'
Zu s ammenfassung Aus e ine m Kollekti v von Pati enti nnen . die in den Jahre n 1975 - 19 84 an der Unive rs itä ts fra ue nklinik Erla nge n we ge n e ines invas iven Mam mak arzinoms in kurati ver Absich t op eriert wu rde n. erhielten 33 1 Patie ntin ne n eine a djuvante CMFV-The ra pie, Be i 224 Fraue n wurd en (j Zyklen dies er T he ra pie verabre icht. nur d iese Patientinnen wurd en für die Ausw ertun g berücksichti gt . Als Vergleichs kollektiv d ienten 538 Pati e ntinne n ohn e axilläre Lymphknoten metastasen und ohne adju va nte Th erapie. In eine r retrospekti ven Ana lyse wurd e die Bede utung der a djuva nte n CMFV-T he ra pie in Ab hä ng igkeit von Lymp h knote n- und Me nopausenstatus untersucht. Es ze igte sich. daß sich die 5-Jah res-Übe rlebe ns raten in de r Gruppe der prämenopausal en Patientinnen mit 1 - 3 be fall enen Lym phknote n und CMFV-The ra pie (n = 60) von denj eni gen in der Gruppe der prä menopausalen nodalnegati ven Fra uen o hn e ad ju vante Th erap ie (n = 198) nicht signifikant vo nei nand e r unte rsche iden (87,7 % ve rsus 88,2 %). Bei den postmenopausa len Patienti nn en betruge n dagegen die 5-Ja hres-Übe rlebens raten für die e nts prec he nde n Gruppen 6 5,9 % und 83, 2 %. Sie wa ren signifika nt un tersch ied lich . Die Erge bnisse la sse n a uf e ine n prognoseve rb es sernde n ElTekt der ad juva nten CMFV-Therapie bei pr ärne nopau sal en Fraue n vor a llem mit 1 - 3 befallene n I.ym ph knoten sch ließ en . Bei de n postme nopau sa len Patie nti nne n lie ß sich in dieser Pati enteng r up pe ke in vergleichbarer ElTekt na chw eisen .
Adj uva n t Chemut herapy ofll reast Ca ncer wt th th e CMFV Sched ule Adju vant CMFV therap y was ad ministe re d fro m 1975 to 1984 at th e Dep artment of Gynaecology and Obst etrics of th e University of Erla nge n in 33 1 patie nts from a patient pop ulation, who und erwent a n op erati on with th e inten tion of curing inva sive br ea st cancer. Six cycles of thi s th erap y were adm inistered to 224 wome n . Only these pati e nts were cons ide re d in th e evaluation . 538 pati en ts w ith out ax illa ry Iymp h nod e metastases and w ithout adjuva nt therapy served as refere nce popu lation . Th e sign ifica nce of adjuvant CMFV thera py in relation to the Iymph nod e a nd me no pau sa l status wa s investi gated in a retrospective an a lysis, lt w as show n, th at th e five- yea r actual s urviva ls in the group of premen op a usal patients w ith on e to three a lTecte d Iymph nodes arid CMFV th erapy (n ~ 601. did not differ signi ficantly from the gro up of wome n wit h pre me nop ausally ne gati ve lymph riode s without a dju va nt th erap y (n ~ 198 ) (87 .7 % vers us 88. 2 "10), On th e ot her ha nd , in the postmenopausa l patie nts, the five-year actua l surv iva ls for th e correspo ndi ng groups we re 65.9 (10 and 83 .2 (Yo. resp ectively. Th e difTeren ce was significa nt. The results lndica te , th at adjuva nt CMFV th e rap y improves the prognosis in pr em eno pau sa l wo men, a bove a ll in cas es w ith one to three a lTect ed lymp h nod es . In the postmenopausal pati ents, a compa ra ble e ffect co uld not be demonst rat ed in thi s group of patients.
Durch eine stadiengerechte op erati ve The ra pie ge lingt es in de n meisten Fä llen , ein Marnrnakarzinom lokal zu sanieren. Die defin itive Pro gno se hängt jedoch entsche ide nd davon ab. ob zum Zeitpunkt der Operatio n bereit s eine Dissemination de s Tumors sta ttgefunde n hat iFisher et a l., 1983).
Bishe r gibt es keine Mög lichkeit. eine Disse rninieru ng des Tumo rs in For m vo n Mikrometa stasen zuve rlässig na ch zuweisen (Nag el et a l., 1985). Na ch 10 Ja hre n ha ben die meisten Patientinnen mit a xillären Lymphknoten metastas en ein Hezidiv erlitte n (Rosst et a l., 19 79 ). In Erk ennt nis dies e r we nig er mutigende n Befunde wurde e ine große Zahl von a djuva nte n Che mo the rapies tudien m it dem Ziel bego nnen, die im Körper ve rbliebe ne n Mikro metastase n zu ve rn ichte n tBanadonna. 1985; Fish et; 1985; Niss eu-Meuer et a l. 1978).
Geburts h. u. Fra uenh eilk . 50 (1990) 2 15- 219 © Georg 'l'hie rne Ve rlag Stuttgart . New York
An der Erla nge r Universitä ts fra ue nklinik wurde se it 1975 e ine a djuva nte Chemotherapi e du rch ge-
Einle itu ng
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Unive rsitä tsfra ue nklinik Erlange n I IDire ktor : Prof. Dr. N. La ng) Institut für Medizinisch e Statistik und Dokum en tation - (Direktor: Prof. Dr. L. Horbach l
E. Merk te. C. Seidl. U. Fuchs. W S auer brei. P. M. Wirtz
Geburtsh . u. Frauenheilk. 50 (19 90)
Patientinnen mit 6 Zyklen
adluvanter
Patientinnen ohne adiuvante Therapie (n = 538)
signifikante Unterschiede
Tab.l
Charakteristikder Patientinnen.
CMFV-Therapie (n = 224)
%
%
44,3 55,7
45,2 54,8
94.2 4,9
90,7 3,5
n.s.
0,9
5,8
n.s.
43,0 49,0 2,0 6,0
66,0 28,0 2,0 4,0
n.s.
Lymphknotenbefall keineaxill. Metas. 1 - 3LK > 3 LK
14,3 58,0 27,7
89,1 8,4 2,5
s. s.
Rezeptorstatus Östrogen pos. Progesteronpos.
70,0 38,0
70,0 38,0
Menopausenstatus Prämenopause Postmenopause Operationstechnik Mod. Radikalop. Halsted Quadrantenresektion und axillare l ymphonodektomie
n.s. n.s.
n.s.
Tumorgröße
TI
T2 T3
T4
Tab.2
Behandlungsschemader adiuvantenCMFV-Therapie(6 Zyklen).
Medikament
Applikation
Dosierung mglk g
Cyclophosphamid
2
Methotrexat ö-Fluorourac! Vinblastin
0,2 5 0,05
I
po p.o. i.v
i.v
Wochentag
I
Mo,DI,MI, Fr. Sa Mo
00 00
14 Tage Behandlung 14 Tage Pause
füh rt. In der folgenden retrospektiven Analyse wurde die Frage überprüft, inwieweit und unter welche n Bedin gungen mit der CMFV-Gabe ein th erap euti scher Effekt erzielt werden konnte .
n.s.
n.s.
n.s.
s. n.s. n.s.
Bezüglich der Überlebe nsraten wurd e eine vergleichsg ruppe von 538 Patientinne n gewählt. die bei negati vem axillar en Lymphk noten sta tus keine adjuvante The rapie erhielten. Tabelle 1 zeigt die Chara kter istik der 224 Patientin nen . die 6 Zyklen adjuvante CMFV-Therapie erhielten, im Vergleich zu de n Pati enti nn en ohne adjuvante Therapie. Das media ne Alter der 224 Patientinnen. die 6 Zyklen adjuvante Chemothera pie nach dem CMFV-Schema erhalten hatten . lag bei 53.4 Ja hre n mit einer Spannwe ite von 26 - 75 Jahren. 44 ,3 % der Patien tinnen wa ren in der Prämenopau se , 55. 7 % in der Postme nopause. Als ope rative The rapie wurde bei 94.2 % der Pat ientin nen eine modifiziert e radikale Mastekto mie durchg eführt. Die median e Tumorgr öße. bestimmt am histologischen Präp a rat, war 21,9 mm. Bei 57 % aller Patientinn en war en die Tumo ren > 2 cm. Der Rezeptor status des Primär tumors wa r bei der Hälfte der Patientin nen beka nnt. Wie im Gesamtkoll ektiv war der Östradiolrezeptor bei 70 % positiv, der Progesteronrezepto r bei kna pp 40 %.
Patienten und Methode Im Ha hmen einer retrospektiven Studie an der Univer sitätsfra uenkli ni k Erlan gen wurden 124 1 Patientinnen erfa ßt, die zwischen 1975 und 1984 wegen eines invasi ven Mamma ka rzinoms in ku rati ver Absicht operiert worde n wa re n. 331 Patient innen erhielten eine adjuvan te Che mothera pie na ch dem CMFV-Schema. Patientinnen mit inflammatorischem oder exulzerlertem Mammakarzinom . mit Fernmetasta sen sowie eine m Alter über 80 Ja hren wurden für die Auswer tung nicht berücksichtigt. Um ein homo genes Patientengut zu erre ichen, wurden in die Analyse nur diejen igen Patien tinnen einbezogen, bei de nen 6 Behandlungszyklen CMFVdu rchgeführ t wurd en (n = 224) . weite re Patientinnen . die au fgrund besond er er Risikofa ktor en mehr als 6 adj uva nte CMFV·Zyklen und Patientinn en, die aufgru nd verschied ener Umstän de weniger a ls 6 Zyklen CMFV erhielte n. wurde n aus der Auswe rtung a usgeschlossen .
Die Analyse des axillä ren Lymph knotenbefa lls ergab . daß im Media n 2,7 axillä re Lymphkn oten befallen war en. Durchschnittlich wurde n bei der Oper atio n 10.6 Lymphkn oten entfern t. 14.6 % der Patientinnen mit adju vanter CMFV·Zytostas e erhielten diese ohn e axillä ren Lymp hknotenbefall. In diesen Fällen lagen histologische Risikoparameter wie Multizentr izitä t des Tumors. au sgeprägte Lymp hangiosis ca rcinomatosa , ges plitterte Tumorfront. G-III-Tumo ren etc. vor. Die Indikation zur adju vante n Che motherapie oh ne axilläre Lymph knote nmetasta sen wurd e jeweils im Einzelfall gestellt. Über die Hälfte aller Patien tin nen (58 %) mit ad juvanter CMFV·Therapie wa r in der Gruppe mit 1 - 3 axilläre n . Lymph knotenm etasta sen . 28 % hatten meh r als 3 axillä re Lymphknotenm etastasen .
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216
ildjuvan te Chemo the rapie des Mammakarzinoms mit dem CAIH'-Schema
•
',.,
100
60
Geburtsh . u. Fraue nheilk . 50 (1990)
217
Statistische Methoden
.\
-..,
Die Berechnung der Oberlebenskurven erfolgte nach der Method e von Kaplan-Meier: Zum Vergleich der jeweils interessie rend en Oberlebenskurven wu rd e de r Mantel -Cox-Test durchgeführt. Als Signifikanzniveau wu rd e u = 0.05 vere in ba rt. Sämtliche Analyse n wurden am Institut filr Medizinische Stati stik und Dokumentation der Universität Erlan gen-Nümberg unte r Verwe nd ung des Stati stik-Progra mmpakets BMDP du rchgeführt.
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\ ......... 60
< ; 40
-,
Ergebniss e
1-3 befall ene Ly mphknoten, n · 130
20
_ ._ > 3 befallene Ly mphknoten, n · 62
--.------r--...., 8
O......- -.......
o
2
Jahre
4
Abb. 1 Überlebensratebeiadiuvanter CMfV·lytostaseinAbhängigkeit vom
anltärenl ymphknotenbefall.
Tab.3 Vergleich der 5-Jahres-ÜberlebensrateinAbhängigkeit vom MeoopausenstatusbeiPatientinnen ohneaxillarel ymphknotenmetastasenundohne adjuvante Therapie mit Patientinnen. dieadjuvante CMFV-Therapie erhielten. 5-Jahres-Überleben inAbhängigkeit vom Menopausen-undLympbknotenstatus
keineadiuvante Therapie axilläre lK negativ CMfV allePatientinnen keine l K·Metastasen 1 - 3lK·Metastasen > 3 l K-Metastasen
I
Prämenopause %
n
I
I 198 100 18 60 22
88.2 79.8 87,7 70,4
Postmenopause I %
n
I 340 124 14 70 40
83.2 60,4 65.9 38.5
Die adjuvante Chemothera pie wu rde na ch einem Schema verabreicht. das o rale und intravenöse Verabteichung de r Substa nzen kombiniert. Tabe lle 1 zeigt das Therapieschema de r adjuv anten Th era pie. Die CMFY·Thera pie wurde in Anleh n ung a n das adju vante Che mothe ra piesche ma von Bunadonna mod ifiziert. Nac h einer 14tägigen Behandlu ng mit der Kombination ora ler und int ravenöse r Zytosta tika erfolgte eine 14tägige Pa use . Insgesa mt wur den 6 Behan dlu ngszyklen durchgeführt. Um die Nebe nwirku ngs ra te zu minimier en . ka m in diesem Zytostaseschema eine niedriger e Dosierung a ls be i Bonadonna zur Anwe nd ung. Durch zusä tzliche Einftihr ung von Yin blasti n in die Kombina tion erhoffte ma n sich eine Verbe sseru ng der Effektivität de r Therapie. Die Durc hführu ng der Zytostase erfolgte ambulant entwede r an der Universitä tsfra uenklinik Erla ngen oder durch niedergelasse ne Ärzte. Die adju vante Chemotherapie wurde nach Abschluß der Wundheilung na ch Primäroperation begonnen. Bei 60 % a ller Patientinnen lag de r Beginn der Chemotherap ie innerha lb der ers ten 10 bis 14 Tage. nu r 9 % der Patientin nen hatten The rapiebegin n erst 21 Tage nach Opera tio n. Der media ne postope ra tive Beginn der Chemot he ra pie lag bei 14 Tagen. Die Verlaufsd ate n wurd en den Krank enblattunterla gen entno mme n. Bei Feh len von Verlaufsbeo bac htungen wurden d ie beha nd elnden Ärzte a ngesc hrieben. notfalls die Einwo hne rm eldeäm ter befragt.
In der vorliege nde n Ana lyse wu rde die Übe rle be nszeit in Abh ä ngigkeit vorn ax illäre n Lymp hkn otenbefall registri ert. Abb . 1 ze igt. daß bei 1 - 3 befa llen en Lymphkn oten und a djuva nte r CMFV-The ra pie die Übe rleb en srat e de utlich besser wa r a ls bei Pati entinnen mit mehr a ls 3 befa llen en Lym ph knote n und ebe nfalls korrek t du rchgeführte r adj uvanter CMFV-The ra pie. Diese r Unte rsc hied ist statistisc h signi fikan t. Die 5-Ja h res-Übe rlebe nsrate für d ie Gru ppe der Patie nti nn en ohne a xilla re Lym phknotenrn eta stasen , die a ufgru nd besonderer histologisch er Risikokriteri en e ine adju van te CMFV-T he rapie e rhie lte n. unterschi ed sic h nicht signifika nt von derj en igen in de r Grup pe der Pa tien tinn en mit 1 - 3 ax illäre n Lymphknoten metast a sen . Es int eressierte nu n die Frage. ob der Untcr schi ed in der Überlebens rate in Abhängigkeit vom axillä ren Lymphknote nbefall bei gleichartiger adjuv anter Therap ie eine n Zusa mmenha ng zum Menopausenstatu s aufzeigte . Tab elle 3 gibt eine n Übe r blick üb er die 5-J ahresÜbe rle be ns rate bei eine r Kontrollgru ppe von 198 präm enopau salen und 340 postm en opau salen Patientin nen ohne axilläre Lymphkn otenm et a sta se n und ohne a djuvante Th era pie im Vergleich zu der Patientengrup pe mit adjuva nte r CMFV-Th e ra pie bei ax illärem Lymph knotenbefa ll. Die Übe rle bensrate nac h 5 Ja hre n betrug bei prä men opau salen Patien tinn en ohne axillären Lymph knotenbefall und ohne adjuva nte Che mothe rap ie 88 %. bei den postm en opau sa len Pati entinnen 83 %. Dieser Unte rschied ist nicht signifika nt. Es ze igte s ich jedoch ein sign ifikanter Unte rs chied in den Übe rlebe nsra te n zwisc he n Präun d Postm e nopa use in de r Beha ndlu ngsgrupp e mit 1 -:J befa llene n Lym phknoten . 87.7"10 der prämenopausalen Pati entinnen dieser Gruppe üb erleb ten 5 Jahre. wä hren d Patientinnen nur ei ne die postm enopausalen 5-J a hres-Übe rle be ns ra te von 65. 9 % hatten . Dieser Unte rschied ist signifika nt (p - 0 .01) . Bei mehr a ls 3 befallen en Lymp hknoten un d CMFV-The ra pie betruge n die Überlebens raten 70 ,4 "10 in de r Prämen opa use und 38 .5 % in der Postm en opa use. Aufgru nd ge ringe r Pa tien ten zahl wu rde hier au f e ine n statistischen Test verzichtet . Abb. 2.1 ze igt die Übe rle be nsra te n de r prä men opau salen Beh andlun gsgruppe (n ~ 82) mit a djuva nte r CMFV-Thera pie im Ver gle ich zu 198 nod a lnegati ven prä men opau sale n Frau en ohne a djuva nte Therap ie. Ab b.2.2 gibt d ie Progn ose für die entsprech end en Grup pen in der Postmeno pa use wieder.
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keine befallenen Lym phkn ot en, n · 32
H. Merkl e. C. Seid l, U. Fuchs. Iv. Sauerbrei. P M. Wirtz
Geburtsh . u. Frauenlz eilk. 50 (1990) Prämenopause
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LK 1-3In - 601
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LK 1-3 (n -70)
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Überlebensrate nodalnegativer Patientinnenohne adiuvante Chemotherapie und nodalpositiver Patientinnen mitadjuvanter CMFV-Therapie.
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