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Übersicht
Akute pharmakologische Therapieoptionen von ängstlicher Symptomatik bei Patienten mit Depression Acute Pharmacotherapy for Anxiety Symptoms in Patients with Depression Autor
A. Quante1, 2
Institute
1
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Friedrich von Bodelschwingh Klinik, Berlin
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Depressive Episoden gehen häufig mit ängstlicher Symptomatik und Agitiertheit einher. Initial erhalten Patienten daher häufig neben einer antidepressiven Medikation auch Benzodiazepine. Aufgrund des Abhängigkeitspotenzials sowie kognitiver und anderer körperlicher Nebenwirkungen von Benzodiazepinen, teilweise bestehender Kontraindikationen und auch des Wunsches nach Verzicht auf Benzodiazepine von einigen Patienten besteht ein dringender Bedarf für alternative pharmakologische Therapien zur akuten Behandlung von ängstlich-agitierter Symptomatik. In der aktuellen Übersichtsarbeit wurde eine selektive Medline-/ Pubmed-Recherche durchgeführt mit Fokus auf pharmakologischer Akutbehandlung ängstlichagitierter Symptome bei depressiven Patienten. Für Quetiapin, Olanzapin, die Olanzapin-Fluoxetin-Kombination, Pregabalin und Silexan konnten bei insgesamt sehr dünner Studienlage zumindest Hinweise für eine akute Wirksamkeit in dieser Indikation gefunden werden.
Patients with depression often also present symptoms of anxiety. First-line pharmacotherapy of comorbid symptoms of depression and anxiety is often a combination therapy of an antidepressant agent, which is combined with benzodiazepines. However, benzodiazepines pose the drawbacks of being associated with cognitive and motor impairments and hold a significant risk for dependence. For some patients, benzodiazepines are contraindicated or patients refuse to take them. Therefore, alternative therapy strategies for the acute treatment of anxiety symptoms in depressed patients are urgently needed. A selective Medline/Pubmed search with focus on acute pharmacological treatment strategies for anxiety and agitation in depressed patients was undertaken. In the light of the paucity of studies in this field, positive effects could be assumed for quetiapine, olanzapine, olanzapine-fluoxetine combination, pregabaline and silexan.
Einleitung
griff „ängstliche Depression“ wird weder in der ICD-10 noch in DSM-5 explizit erwähnt. Nach ICD-10 wird bei schweren depressiven Episoden auch der Begriff „Agitation“ als Symptom beschrieben sowie die separate Diagnose „Angst und Depression gemischt“ aufgeführt, die jedoch nur dann kodiert werden darf, wenn keine der beiden Störungen eindeutig vorherrscht. Nach DSM-5 kann bei jeder depressiven Episode nun auch als Zusatz „mit ängstlichen Symptomen“ kodiert werden [2, 3]. Bei der Pharmakotherapie depressiver Störungen ist die Berücksichtigung dieser Symptome von großer Bedeutung, da sie einen unmittelbaren Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben und Therapieresistenz fördern können. Insbesondere beim Vorhandensein von ängstlicher Symp-
● Depression ● Ängstlichkeit ● Agitiertheit ● Pharmakotherapie " " "
Key words
● depression ● anxiety ● agitation ● pharmacotherapy " " " "
! Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1399243 Fortschr Neurol Psychiatr 2015; 83: 142–148 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse PD Dr. med. Arnim Quante Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin [email protected]
Unipolare depressive Störungen und bipolare Störungen gehören zu den häufigsten affektiven Erkrankungen. Neben den typischen Hauptfaktoren einer depressiven Episode, nämlich Anhedonie, niedergedrückte Stimmung und Antriebslosigkeit, kann eine Depression mit einer Reihe anderer Symptome einhergehen. Häufige begleitende Symptome sind somatische Beschwerden inklusive Schmerzsyndrome, Schlafstörungen sowie ängstlich-agitierte Symptomatik. Bereits 1966 wurden von Overall und Kollegen 3 verschiedene Subtypen der Depression beschrieben: der ängstliche, der „feindselige“ (hostile) sowie der retardierte Subtypus [1]. Je nach Subtyp wurde ein differenziertes therapeutisches Vorgehen vorgeschlagen. Der Be-
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tomatik konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten bei Patienten mit Depression deutlich niedriger waren als bei Patienten ohne begleitende ängstliche Symptomatik [4]. In der S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ wird auch auf das deutlich erhöhte Risiko bei depressiven Patienten hingewiesen, im Laufe der Lebenszeit auch eine Angsterkrankung zu entwickeln, und dass diese Komorbidität mit einer höheren Symptomschwere, Chronizität, einer höheren Suizidrate sowie einem schlechteren Ansprechen auf Pharmakotherapie einhergeht [5]. Die Wirksamkeit von Antidepressiva in der Behandlung von Depressionen ist begrenzt. So konnte in der viel zitierten STAR-D-Studie („Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression“) nachgewiesen werden, dass weniger als die Hälfte der Patienten mit unipolarer Depression auf den ersten pharmakologischen Therapieversuch auch eine Remission zeigen [6]. Auch nach Wechsel des Antidepressivums, einer Augmentation mit einer anderen Substanzklasse oder einer Kombinationsbehandlung (Schritt zwei bis vier in der STAR-D-Studie) konnte bei einer Vielzahl der Patienten keine Remission erzielt werden. Ebenfalls konnte in dieser Studie bestätigt werden, dass die nicht remittierten Patienten häufiger einen Rückfall erlitten. Ein weiteres Problem bei der Behandlung mit Antidepressiva ist die Wirklatenz von einer bis drei Wochen, so dass vor Wirkeintritt eine symptomorientierte Therapie bei Symptomen wie Ängstlichkeit, Agitiertheit, Schmerzsyndromen und Schlafstörungen meist mit Benzodiazepinen zum Einsatz kommt. Benzodiazepine haben jedoch vielfältige Nebenwirkungen und ein Abhängigkeitspotenzial, so dass der Einsatz limitiert ist und sorgfältig abgewogen werden muss. Studien mit Fokus auf bestimmte Symptome bei depressiven Patienten sind rar, da die meisten pharmakologischen Studien als Endpunkt die Gesamtverbesserung depressiver Syndrome haben, meist gemessen anhand von Depressions-Rating-Skalen. Symptome wie Unruhe, Agitation, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und andere somatische Symptome wie Schmerz werden nach unserer Literaturrecherche anhand dieser Rating-Skalen zwar berücksichtigt, jedoch nicht einzeln ausgewertet, so dass es in der Regel schwierig ist, Aussagen über Wirkungen von Pharmaka auf bestimmte Symptome zu machen. Die Analyse von Einzel-Items bei Depressionsskalen – wenn auch dafür nicht validiert – wird aus diesem Grund von anderen Autoren favorisiert und klassische Rating-Skalen wie die Hamilton-Depressionsskala werden aufgrund des Ungleichgewichts der Aussagekraft bestimmter Symptome kritisiert [7 – 9]. Der Gebrauch von Benzodiazepinen bei den genannten Symptomen ist häufig und liegt zwischen 18 % (in der primären Versorgung) und 27 % (wenn von Fachärzten behandelt) [10]. In einer anderen Studie aus China wurde ermittelt, dass 36,2 % der Patienten mit unipolarer Depression sogar langfristig bzw. auf Dauer Benzodiazepine erhalten [11]. Agitation ist ein häufig auftretendes Begleitsymptom bei Depression und zählt nach ICD-10 ebenfalls zu dem somatischen Syndrom. Begleitet wird diese Unruhe bei depressiven Patienten häufig von Angstsymptomen [12]. In der nationalen US-Komorbiditätsstudie konnte gezeigt werden, dass 58 % der Patienten mit unipolarer Depression auch an einer Angststörung leiden [13]. Depressive Patienten klagen aber auch häufig über ängstliche und agitierte Syndrome, ohne die Kriterien einer Angststörung zu erfüllen [14]. Für diese Subpopulation von Patienten wurde auch der Begriff der „ängstlichen Depression“ verwendet [15]. In zwei Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit ängstlicher Depression deutlich niedrigere Response- und Remissionsraten aufwiesen und signifikant mehr Nebenwirkungen durch Antidepressiva hatten als die Patienten, die keine ängstlichen Symptome aufwiesen [16, 17].
Um bei diesen Patienten in der Akutphase schnell eine Entlastung herbeizuführen, werden sie pharmakologisch neben einer Therapie mit Antidepressiva häufig, zumindest initial, mit Benzodiazepinen behandelt [18]. Benzodiazepine wirken im Gegensatz zu Antidepressiva innerhalb von Minuten bis Stunden anxiolytisch und sind damit gerade für agitiert-ängstliche Patienten in der Akutphase indiziert. Aufgrund der guten Wirksamkeit der Benzodiazepine auf Angstsymptome werden sie, trotz des Abhängigkeitspotenzials, auch als Monotherapie bei Angststörungen und sogar bei Depression eingesetzt. So wurde die Monotherapie mit Benzodiazepinen bei generalisierter Angststörung und Depression bereits mehrfach untersucht und in zwei Metaanalysen kontrovers diskutiert: Bei generalisierter Angststörung konnte gezeigt werden, dass Benzodiazepine sogar besser wirkten und verträglicher waren als trizyklische Antidepressiva [19], während in einem Cochrane-Review die Wirkung von Alprazolam auf Depression als gleichwertig eingestuft wurde im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva [20]. Allerdings wird in dem Cochrane-Review ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die wenigen Studien eher von minderer Qualität und keine Langzeiteffekte mit berücksichtig worden seien [20]. In der S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ und „Angststörungen“ wird aufgrund des Abhängigkeitspotenzials von Benzodiazepinen empfohlen, die Indikation dieser Substanzen unter Berücksichtigung der Risiken individuell zu überprüfen und den Einsatz zeitlich zu befristen [5]. Aus den bereits genannten Gründen wäre es wünschenswert, pharmakologische Alternativen für den Einsatz der Benzodiazepine bei diesen Patienten zu finden. Dabei sollte das Pharmakon akut wirksam sein, kein Abhängigkeitspotenzial besitzen und möglichst nebenwirkungsarm sein. Auch sollte kein Interaktionspotenzial mit Antidepressiva vorhanden sein.
Methoden !
Bei dieser Übersichtsarbeit handelt es sich um eine selektive Literaturdarstellung mit ergänzender nicht-systematischer Literaturrecherche in Pubmed, wobei sowohl englisch- als auch deutschsprachige Beiträge berücksichtigt wurden. Folgende Stichwörter wurden (allein sowie miteinander verbunden) verwendet: „anxious depression“, „depression and anxiety“, „psychopharmacology“, „generalized anxiety disorder“, „agitation“, „acute treatment“, „restlessness“, „anxiety symptoms“. Es wurden Studien zur Behandlung von uni- und bipolarer Depression sowie Studien zur Behandlung von generalisierter Angststörung inkludiert.
Studienlage !
Es existieren bisher nur wenige Studien mit Fokus auf die Akutwirkung von Pharmaka auf ängstliche Symptomatik bei Patienten mit Depression. Randomisierte, placebo-kontrollierte Studien, die als primären Endpunkt die akute Wirksamkeit von Pharmaka auf Angstsymptome bei depressiven Patienten haben, fehlen bisher gänzlich. Die placebo-kontrollierten Studien wurden bei Patienten mit Depression oder generalisierter Angststörung durchgeführt, wobei ängstliche Symptome bzw. vice versa depressive Symptome durch Ratingskalen mit erfasst wurden. Weitere Studien fokussierten sich auf die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Patienten mit ängstlicher Depression, jedoch nicht
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auf akute Effekte auf die ängstlichen Syndrome. Somit ist die Studienlage bezüglich der akuten pharmakologischen Behandlung von ängstlichen Symptomen bei depressiven Patienten recht dünn – aus der hier zusammengefassten Studienlage können daher nur erste Hinweise auf eine mögliche akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten jenseits der Benzodiazepine entnommen werden. Eine Kurzübersicht der hier " Tab. 1. diskutierten Studien, sortiert nach Evidenzniveau, zeigt ●
Antidepressiva bei ängstlicher Depression: !
Bei der Behandlung der ängstlichen Depression werden pharmakologisch Antidepressiva als Standardtherapie eingesetzt. Diese sind nach Studienlage mit Fokus auf ängstliche Depression auch wirksam. So konnte in zwei Übersichtsarbeiten gezeigt werden, dass Antidepressiva grundsätzlich wirksam bei Patienten mit ängstlicher Depression sind. Dabei sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gleichwertig wirksam wie trizyklische Antidepressiva [21, 22]. Ebenfalls als wirksam eingestuft wurden Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Mirtazapin und Bupropion. Jedoch finden sich in den eingeschlossenen Studien keine Informationen über die akuten Effekte auf Angstsymptome in den ersten zwei Wochen, sondern lediglich über die Wirksamkeit über den gesamten untersuchten Zeitraum. In einer offenen Beobachtungsstudie bei ambulanten Patienten mit ängstlicher Depression wurde die Wirkung von Duloxetin für einen Zeitraum von bis zu 11 Wochen retrospektiv ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass depressive Patienten mit ängstlicher Symptomatik signifikant besser von Duloxetin profitierten als Patienten ohne Angstsymptome [23]. Akute positive Effekte innerhalb der ersten Woche konnten sowohl auf ängstliche als auch auf depressive Symptome beobachtet werden (gemessen anhand der Hamilton-Depressionsskala (HAMD), der HamiltonAngst-Skala (HAMA) sowie der Einzelitems für Ängstlichkeit und
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Somatisierung auf der Hamilton-Depressionsskala). Dieser Effekt verdeutlichte sich in den folgenden Wochen. Auch für Agomelatin existieren Daten zur Wirksamkeit bei ängstlicher Depression, die in einer gepoolten Analyse zusammengefasst wurden [24]. Bei all diesen Studien war jedoch der primäre Endpunkt die Veränderung des Gesamt-HAMD-Scores, damit lag der Focus auf depressiver Symptomatik und nicht auf ängstlicher Symptomatik. Auch wurden nicht explizit Patienten mit ängstlicher Depression eingeschlossen, sondern es wurde die Entwicklung des HAMA-Scores, die als sekundäre Zielgröße mit erfasst wurde, ausgewertet. In der gepoolten Analyse zeigte sich, dass sich der HAMA-Score im Vergleich zu Placebo nach zwei Wochen und am letzten Messzeitpunkt der jeweiligen Studien signifikant reduzierte und Agomelatin verglichen mit anderen Antidepressiva mindestens gleichwertig auf Angstsymptome wirkte [24]. In diese Analyse wurden jedoch auch Studien eingeschlossen, in denen Benzodiazepine als Komedikation erlaubt waren. Lediglich in zwei Studien, in denen Agomelatin mit Fluoxetin bzw. Sertralin verglichen wurde und Benzodiazepine nicht erlaubt waren, wurde auch die Entwicklung des HAMA-Scores in dem Originalartikel erwähnt. Dabei zeigte sich jeweils eine positive Entwicklung des HAMD- und des HAMA-Scores für Agomelatin und die Vergleichssubstanzen innerhalb der untersuchten 8 bzw. 6 Wochen, wobei Agomelatin in der Studie von Kasper et al. dem Sertralin etwas überlegen war [25, 26]. Informationen über akute positive Effekte auf ängstliche Symptome in den ersten zwei Wochen fehlen jedoch, so dass diesbezüglich keine Aussage gemacht werden kann.
Antidepressiva bei Angststörungen !
Weitere Studien zu Antidepressiva in der Indikation „ängstliche Depression“ konnten in der Pubmed-Recherche nicht identifiziert werden. Zahlreiche Placebo-kontrollierte Studien unter-
Übersicht der Studien mit positivem Nachweis einer Wirksamkeit, geordnet nach Evidenzniveau.
Evidenzniveau
Studie
Wirkstoff
Indikation
Wirksamkeit auf Angstsymptome
+++ und ++ (gepoolte Analyse)
Stein et al. 2013 [24]
Agomelatin vs. Placebo und andere AD
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 2 Wochen
++
Hale et al. 2010 [25]
Agomelatin vs. Fluoxetin
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 6 Wochen
++
Kasper et al. 2010 [26]
Agomelatin vs. Sertralin
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 8 Wochen
+
Fava et al. 2007 [23]
Duloxetin
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
+++
Tohen et al. 2003 [29]
Olanzapin-Fluoxetin-Kombination vs. Placebo
BPD
Überlegenheit von Olanzapin (und Kombination) nach 1 Woche
+++
Thase et al. 2006 [30]
Quetiapin vs. Placebo
BPD
Überlegenheit von Quetiapin nach 1 Woche
Antidepressiva
Antipsychotika
Anxiolytika +++
Pande et al. 2003 [43]
Pregabalin vs. Placebo
GAD
Überlegenheit von Pregabalin nach 1 Woche
+++
Pohl et al. 2005 [44]
Pregabalin vs. Placebo
GAD
Überlegenheit von Pregabalin nach 1 Woche
+++
Kasper et al. 2010 [47]
Silexan vs. Pazebo
„subsyndromale Angststörung“
Überlegenheit von Silexan nach 1 Woche
+++
Kasper et al. [48]
Silexan vs. Placebo und Paroxetin
GAD
Überlegenheit von Silexan nach 1 Woche
++
Mokhber et al. 2010 [39]
Buspiron vs. Sertralin
GAD
Überlegenheit von Buspiron nach 2 Wochen
++
Woelk et al. 2010 [46]
Silexan vs. Lorazepam 0,5 mg
GAD
Gleichwertig mit Lorazepam
0
Anderson et al. 2014 [45]
Pregabalin Add-on zu AD
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
0
Fissler et al. 2014 [49]
Silexan Add-on zu AD
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
+++: randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie; ++ kontrollierte Studie ohne Placebokontrolle, aber mit Vergleichssubstanz; + retrospektive Fall-Kontrollstudie; 0: Fallserie. Fett: akute Wirksamkeit belegt. AD: Antidepressiva, AP: Antipsychotika; ÄD: Ängstliche Depression; GAD: Generalisierte Angststörung; BPD: Bipolare Depression
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Atypische Antipsychotika !
Studien mit Fokus auf der Wirksamkeit von atypischen Antipsychotika (AAP) auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten sind nicht existent. Es gibt jedoch einige Studien mit Fokus auf der Wirksamkeit von APPs auf depressive Symptomatik, bei denen auch Angstskalen ausgewertet wurden. Weiterhin gibt es Studien zur Effektivität von AAP bei generalisierter Angststörung. So konnte die Wirksamkeit von atypischen Antipsychotika auf ängstliche Symptome bei Patienten mit bipolarer Depression für Olanzapin und Quetiapin nachgewiesen werden [29, 30].
Studien bei bipolarer Depression Für Olanzapin und die Olanzapin-Fluoxetin-Kombination (OFC) konnte in einer Studie zur Prüfung der Wirksamkeit bei bipolarer Depression auch eine positive Wirkung auf ängstliche Symptome nachgewiesen werden. In dieser Studie wurde bereits nach der ersten Woche neben einer Reduktion des HAMD-Scores auch eine signifikante Reduktion des HAMA-Scores im Gegensatz zu Placebo erreicht [29]. Gleiches konnte für Quetiapin nachgewiesen werden. In die Placebo-kontrollierte BOLDER-Studie wurden Patienten mit bipolarer Depression eingeschlossen. Auch dabei konnte in den beiden Quetiapin-Gruppen (Dosierungen 300 mg und 600 mg pro Tag) im Vergleich zu Placebo bereits innerhalb der ersten Woche eine signifikante Reduktion von Angstsymptomen, gemessen mit der HAMA-Skala, gezeigt werden [30]. In einer Übersichtsarbeit konnte schließlich bei Patienten mit bipolarer Depression und unspezifischen ängstlichen Symptomen ein Benefit für Valproat, Quetiapin, Olanzapin und die OlanzapinFluoxetin-Kombination bezüglich der ängstlichen Symptomatik festgestellt werden [31].
Antipsychotika bei generalisierter Angststörung !
In einer systematischen Metaanalyse über den Off-Label-Gebrauch von atypischen Antipsychotika kamen die Autoren zu dem Schluss, dass lediglich Quetiapin und Olanzapin einen positiven Effekt auf Symptome einer generalisierten Angststörung haben, wobei die Studie zu Olanzapin, eine Placebo-kontrollierte Add-on-Studie zu Fluoxetin, mit 24 Studienteilnehmern sehr klein ausfiel [32, 33]. In der Quetiapin-Studie zur Behandlung einer generalisierten Angststörung, die sowohl eine Placebokontrolle als auch eine aktive Kontrolle mit Escitalopram umfasste, zeigte sich bereits am vierten Tag ein signifikanter Rückgang des HAMA-Scores in der Quetiapin-Gruppe im Vergleich zu Placebo und Escitalopram [34]. In einer Cochrane-Metaanalyse über den Einsatz von Antipsychotika bei Angststörung kamen die Autoren
zu dem Schluss, dass Quetiapin bei generalisierter Angststörung gut wirksam ist, der Einsatz jedoch aufgrund der Nebenwirkungen (besonders Gewichtszunahme und Sedierung) sorgfältig abgewogen werden sollte [35]
Anxiolytika !
Buspiron, ein partialer Agonist am 5HT1a-Rezeptor, zeigte in diversen Studien einen anxiolytischen Effekt, insbesondere konnte eine gleich gute Wirksamkeit auf Symptome einer generalisierten Angststörung (GAD) im Vergleich zu Benzodiazepinen nachgewiesen werden [36 – 38]. In einer einfach verblindeten, randomisierten Vergleichsstudie mit Sertralin konnte gezeigt werden, dass sowohl Buspiron als auch Sertralin bei der Behandlung einer GAD bei älteren Patienten gut wirksam sind. Buspiron zeigte in dieser Studie jedoch schon nach zwei Wochen einen signifikant stärkeren anxiolytischen Effekt als Sertralin [39]. Bezüglich antidepressiver Effekte von Buspiron wurden in zwei Übersichtsarbeiten mehrere Fallberichte, offene und auch randomisierte Studien zusammengefasst. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Buspiron sowohl in der Monotherapie als auch als Augmentation antidepressive Effekte gezeigt hat, dass aber gerade Patienten mit ängstlichen Symptomen besonders profitierten [36, 40]. Informationen über die akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome innerhalb der ersten zwei Wochen sind jedoch auch hier nicht vorhanden. In der STAR-D-Studie wurde in der zweiten Stufe (Non-Responder auf Citalopram) auch Buspiron eingesetzt – als Augmentation zu Citalopram. Dabei konnte gezeigt werden, dass die antidepressiven Effekte im Vergleich zu Bupropion weniger ausgeprägt waren [41]. In einer weiteren Analyse der STAR-D-Studie wurden die Effekte von Buspiron bei Patienten mit ängstlicher Depression untersucht. Auch dabei fand sich kein Vorteil für die Augmentation von Buspiron auf Citalopram im Vergleich mit einer Augmentation von Citalopram mit Bupropion oder der Monotherapie mit Venlafaxin, Sertralin oder Bupropion [42]. Pregabalin, ein Calcium-Kanal-Modulator, ist zur Behandlung der GAD zugelassen. Es zeigte in mehreren Studien eine akute Wirksamkeit auf Angstsymptome bei Patienten mit generalisierter Angststörung – dies bei guter Verträglichkeit und einem als sehr gering einzustufenden Abhängigkeitspotenzial. Die akuten angstlösenden Effekte wurden in zwei Studien im Vergleich zu Benzodiazepinen auch als gleich wirksam eingestuft [43, 44]. Die Wirksamkeit auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten wurde bisher nicht überprüft. Es konnte eine kleine naturalistische Fallserie detektiert werden, die sehr genau zu der Thematik dieser Übersichtsarbeit passend die akute Wirksamkeit von Pregabalin auf das Symptom Ängstlichkeit bei depressiven Patienten untersuchte. Pregabalin wurde als Zusatztherapie zu Antidepressiva eingesetzt. Bei allen 7 eingeschlossenen Patienten zeigte sich innerhalb der ersten Woche eine Reduktion der Angstsymptomatik gemessen anhand des HAMA-Scores. Bei zwei Patienten, die zuvor noch Lorazepam erhielten, konnte dieses unter der Gabe von Pregabalin abgesetzt werden [45]. Aufgrund der sehr geringen Patientenzahl und der fehlenden Placebokontrolle ist die Aussagekraft dieser Fallserie jedoch als sehr gering einzustufen. Ein alternatives pflanzliches Präparat zur symptomatischen Behandlung von Ängstlichkeit könnte Lavendelöl sein. Das Phytopharmakon Silexan ist seit 2009 zur Behandlung von „Unruhezuständen“ zugelassen. Es zeigte in zwei Placebo-kontrollierten Studien seine Wirksamkeit auf Angstsymptome. In einer Studie
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suchten lediglich die Effekte auf Depression (gemessen anhand von Depressions-Rating-Skalen) oder Angststörungen (gemessen anhand von Angst-Rating-Skalen). So konnten in einer Übersichtsarbeit bezüglich der Wirksamkeit von Antidepressiva bei generalisierter Angststörung positive Effekte von diversen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) gezeigt werden, jedoch fehlen auch hier Daten über die akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome in den ersten 2 Wochen [27]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass Antidepressiva im Vergleich zu Benzodiazepinen bei Patienten mit Angststörungen schlechter wirken und zu höheren Abbruchraten führen [28].
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konnte bei Patienten mit einer generalisierten Angststörung (GAD) ein ähnlich guter anxiolytischer Effekt wie mit der Vergleichssubstanz (0,5 mg Lorazepam pro Tag) erzielt werden [46]. In dieser Studie zeigte sich auch, dass das Lavendelöl in einer Dosis von täglich 80 mg sowohl auf ängstliche Symptomatik als auch auf den Schlaf eine ähnliche Wirksamkeit hatte wie das Benzodiazepin Lorazepam. In einer anderen Studie konnte eine signifikante Verbesserung der Symptome Agitiertheit und Ruhelosigkeit bei Patienten mit subsyndromaler GAD im Gegensatz zu Placebo gezeigt werden [47]. Schließlich konnte in einer rezenten Studie die Überlegenheit von Silexan 160 mg und 80 mg pro Tag im Vergleich zu Placebo sowie die mindestens gleichwertige Wirkung von Silexan im Vergleich zu Paroxetin bei GAD nachgewiesen werden, dies bei einer deutlich besseren Verträglichkeit [48]. Auch für Silexan konnte eine genau zu dem Thema gut passende retrospektive Fallserie über die Wirksamkeit von Silexan als Zusatztherapie zu Antidepressiva bei Patienten mit depressiver Episode und ängstlichen Symptomen detektiert werden. Bei 6 von 8 Patienten zeigte sich in dieser Fallserie bereits in der ersten Woche eine Reduktion von ängstlicher Symptomatik [42]. Die Aussagekraft dieser Fallserie ist wiederum aufgrund des Evidenzniveaus als sehr gering einzustufen.
Diskussion !
Aufgrund der sehr dünnen Studienlage und des gänzlichen Fehlens Placebo-kontrollierter Studien mit Fokus auf der akuten Behandlung von ängstlich-agitierter Symptomatik bei depressiven Patienten ist es nicht möglich, eine klare Therapieempfehlung jenseits der Benzodiazepine auszusprechen. Benzodiazepine sind akut wirksam und sicherlich weiterhin als wichtiger Therapiebestandteil der Behandlung von agitiert-ängstlicher Symptomatik bei depressiven Patienten zu werten. Es gibt jedoch zumindest Hinweise darauf, dass andere pharmakologische Interventionen auch eine akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome haben. Diese Alternativen könnten zum Beispiel bei Patienten zum Einsatz kommen, die per se Benzodiazepine mit potenziellem Abhängigkeitsrisiko ablehnen oder aufgrund einer Abhängigkeit in der Anamnese möglichst keine Benzodiazepine erhalten sollten. Auch fiele die langsame Reduktion der Benzodiazepine im Behandlungsverlauf weg, die für einige Patienten möglicherweise mit einer Verschlechterung der Symptomatik assoziiert sein kann – wobei Studien zu diesem klinisch häufig beobachteten Phänomen fehlen. In dieser Zusammenfassung konnten Hinweise auf die Wirksamkeit für einige alternative Psychopharmaka jenseits der Benzodiazepine auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten detektiert werden. So konnte für das Antidepressivum Duloxetin eine Wirksamkeit auf ängstliche Symptomatik schon in der ersten Woche beobachtet werden, dies allerdings in einer offenen und nicht Placebokontrollierten Studie [23]. Für andere Antidepressiva fehlt die Evidenz der akuten Wirksamkeit auf Angstsymptome. Die bekannte Wirklatenz von Antidepressiva scheint somit auch auf die ängstliche Symptomatik übertragbar und eine Zusatztherapie bei deutlicher Angstsymptomatik somit häufig indiziert zu sein. Die Datenlage zu Buspiron ist uneinheitlich. Einerseits hat sich Buspiron bei Symptomen einer GAD und auch bei ängstlichen Symptomen bei depressiven Patienten als effektiv erwiesen, in der STAR-D-Studie jedoch zeigte Buspiron als Add-on zu einem SSRI im Vergleich zur Monotherapie anderer Antidepressiva keinen zusätzlichen Benefit bei Patienten mit ängstlicher Depression, wobei Akuteffekte nicht berücksichtigt wurden [36, 39 – 41]. Interessant wäre daher eine
Placebo-kontrollierte Studie, in der Buspiron als Add-on zu Antidepressiva hinsichtlich akuter Effekte auf Angstsymptome bei depressiven Patienten getestet wird. Eine Therapieempfehlung in dieser Indikation kann aufgrund der Studienlage derzeit nicht gegeben werden. Für die atypischen Antipsychotika Quetiapin und Olanzapin ist die Studienlage etwas besser. In zwei Placebo-kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass sich Angstsymptome bei (bipolar) depressiven Patienten unter Quetiapin, Olanzapin und der Kombination aus Olanzapin und Fluoxetin bereits in der ersten Woche reduzierten [29, 30]. Somit könnten diese AAPs als Zusatztherapie zu Antidepressiva eine sinnvolle Alternative zu dem Einsatz von Benzodiazepinen sein. Bei bipolar depressiven Patienten mit Angstsymptomen wäre der Einsatz dieser AAPs ebenfalls zu empfehlen, zumal zumindest für Quetiapin retard eine Zulassung auch als Monotherapie bei bipolarer Depression besteht. Zuletzt gibt es zumindest schwache Hinweise darauf, dass Pregabalin und Silexan als Add-on-Therapie zu Antidepressiva akut auf ängstliche Symptome wirken könnten. Bei Patienten mit Symptomen einer GAD zeigten sich für beide Präparate in mehreren Placebo-kontrollierten Studien akute Effekte auf Angstsymptome, allerdings nicht bei depressiven Patienten [43, 44, 46 – 48]. Lediglich in zwei kleinen Fallserien wurden Pregabalin und Silexan auch bei depressiven Patienten überprüft. Allerdings wurden die Präparate nur unter naturalistischen Bedingungen und retrospektiv in dieser Indikation bei einer sehr geringen Fallzahl überprüft [45, 49]. Hier wären randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien erforderlich, die diesen positiven Effekt replizieren können. Zu bedenken ist für Pregabalin allerdings das Abhängigkeitspotenzial bei Patienten, die eine Suchterkrankung in der Anamnese vorweisen [50]. Für den Einsatz von Silexan spräche, dass insbesondere Psychopharmaka in der Allgemeinbevölkerung kritisch gesehen oder gar als schädlich eingestuft werden [51]. Die Nachfrage nach Präparaten mit pflanzlichen Wirkstoffen wächst daher zunehmend [52]. Als potenziell interessantes Psychopharmakon in dieser Indikation wäre noch Loxapin zu nennen, das als Inhalativum akute Effkete auf Agitation bei bipolaren und schizophrenen Patienten gezeigt hat [53]. Bei schwer agitierten depressiven Patienten wurde Loxapin allerdings noch nicht überprüft, auch Fallstudien sind bisher nicht veröffentlicht. Hier wäre eine zukünftige Studie sehr wünschenswert, da insbesondere die Applikationsform für einige Patienten durchaus interessant sein könnte. Im Hinblick auf Therapieansprechen und Remissionsraten wäre es schließlich wünschenswert, auch Langzeitstudien bei depressiven Patienten mit ängstlichen Symptomen zu initiieren. Es ist bekannt, dass die ängstliche Depression mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert ist [4, 15 – 17]. Bei dieser Population wären Vergleichsstudien interessant, ob der akute Einsatz von Quetiapin, Olanzapin, Pregabalin und Silexan im Gegensatz zu Benzodiazepinen und/oder Placebo zusätzlich zu einem Antidepressivum auch einen Einfluss auf die Remissionsraten hat. Hinsichtlich einer effektiveren Therapie wären weiterhin Biomarker zur Prädiktion eines Behandlungserfolgs erstrebenswert. Auf neurobiologischer Ebene konnten in verschiedenen Studien, die von Ionescu und Kollegen in einem Review zusammengefasst wurden, einige Unterschiede bei Patienten mit ängstlicher Depression im Vergleich zu Patienten mit nicht-ängstlicher Depression festgestellt werden [54]. Daten aus Neuroimaging-, EEG- und neuropsychiatrischen Studien weisen auf strukturelle und funktionale Unterschiede hin. So konnte beispielsweise festgestellt
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werden, dass Patienten mit ängstlicher Depression eine erhöhte Aktivität in der rechten im Vergleich zur linken Hemisphäre haben [54]. Auch in Genetikstudien zur ängstlichen Depression konnten mögliche Kandidatengene beschrieben werden, die möglicherweise in Zukunft eine Vorhersage eines Behandlungserfolgs zulassen. So konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass eine Genvariation von Neuropeptid Y bei Patienten mit ängstlicher Depression zu schlechteren Ansprechraten auf antidepressive Therapie führt [55]. Anhand dieser Befunde wurde auch der Nutzen eines Neuropeptid-Y-Agonisten in der Behandlung von ängstlicher Depression diskutiert. Zukünftige Studien sollten daher auch neurobiologische Aspekte berücksichtigen, insbesondere im Hinblick auf eine personalisierte und damit effektivere Therapie.
Take Home Message Depressive Episoden gehen häufig mit ängstlicher Symptomatik einher. Aufgrund der Wirklatenz von Antidepressiva werden daher initial häufig Benzodiazepine eingesetzt, die jedoch aufgrund des Nebenwirkungspotenzials nicht immer optimal sind. Insbesondere Quetiapin und Olanzapin, aber auch Silexan und Pregabalin zeigten positive Ergebnisse in der akuten Behandlung von ängstlicher Symptomatik bei depressiven Patienten. Diese Substanzen könnten bei einigen Patienten mit ängstlicher Depression eine Alternative zur initialen Benzodiazepinbehandlung sein.
Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Übersicht
Akute pharmakologische Therapieoptionen von ängstlicher Symptomatik bei Patienten mit Depression Acute Pharmacotherapy for Anxiety Symptoms in Patients with Depression Autor
A. Quante1, 2
Institute
1
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Friedrich von Bodelschwingh Klinik, Berlin
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
"
!
!
Depressive Episoden gehen häufig mit ängstlicher Symptomatik und Agitiertheit einher. Initial erhalten Patienten daher häufig neben einer antidepressiven Medikation auch Benzodiazepine. Aufgrund des Abhängigkeitspotenzials sowie kognitiver und anderer körperlicher Nebenwirkungen von Benzodiazepinen, teilweise bestehender Kontraindikationen und auch des Wunsches nach Verzicht auf Benzodiazepine von einigen Patienten besteht ein dringender Bedarf für alternative pharmakologische Therapien zur akuten Behandlung von ängstlich-agitierter Symptomatik. In der aktuellen Übersichtsarbeit wurde eine selektive Medline-/ Pubmed-Recherche durchgeführt mit Fokus auf pharmakologischer Akutbehandlung ängstlichagitierter Symptome bei depressiven Patienten. Für Quetiapin, Olanzapin, die Olanzapin-Fluoxetin-Kombination, Pregabalin und Silexan konnten bei insgesamt sehr dünner Studienlage zumindest Hinweise für eine akute Wirksamkeit in dieser Indikation gefunden werden.
Patients with depression often also present symptoms of anxiety. First-line pharmacotherapy of comorbid symptoms of depression and anxiety is often a combination therapy of an antidepressant agent, which is combined with benzodiazepines. However, benzodiazepines pose the drawbacks of being associated with cognitive and motor impairments and hold a significant risk for dependence. For some patients, benzodiazepines are contraindicated or patients refuse to take them. Therefore, alternative therapy strategies for the acute treatment of anxiety symptoms in depressed patients are urgently needed. A selective Medline/Pubmed search with focus on acute pharmacological treatment strategies for anxiety and agitation in depressed patients was undertaken. In the light of the paucity of studies in this field, positive effects could be assumed for quetiapine, olanzapine, olanzapine-fluoxetine combination, pregabaline and silexan.
Einleitung
griff „ängstliche Depression“ wird weder in der ICD-10 noch in DSM-5 explizit erwähnt. Nach ICD-10 wird bei schweren depressiven Episoden auch der Begriff „Agitation“ als Symptom beschrieben sowie die separate Diagnose „Angst und Depression gemischt“ aufgeführt, die jedoch nur dann kodiert werden darf, wenn keine der beiden Störungen eindeutig vorherrscht. Nach DSM-5 kann bei jeder depressiven Episode nun auch als Zusatz „mit ängstlichen Symptomen“ kodiert werden [2, 3]. Bei der Pharmakotherapie depressiver Störungen ist die Berücksichtigung dieser Symptome von großer Bedeutung, da sie einen unmittelbaren Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben und Therapieresistenz fördern können. Insbesondere beim Vorhandensein von ängstlicher Symp-
● Depression ● Ängstlichkeit ● Agitiertheit ● Pharmakotherapie " " "
Key words
● depression ● anxiety ● agitation ● pharmacotherapy " " " "
! Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1399243 Fortschr Neurol Psychiatr 2015; 83: 142–148 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse PD Dr. med. Arnim Quante Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin [email protected]
Unipolare depressive Störungen und bipolare Störungen gehören zu den häufigsten affektiven Erkrankungen. Neben den typischen Hauptfaktoren einer depressiven Episode, nämlich Anhedonie, niedergedrückte Stimmung und Antriebslosigkeit, kann eine Depression mit einer Reihe anderer Symptome einhergehen. Häufige begleitende Symptome sind somatische Beschwerden inklusive Schmerzsyndrome, Schlafstörungen sowie ängstlich-agitierte Symptomatik. Bereits 1966 wurden von Overall und Kollegen 3 verschiedene Subtypen der Depression beschrieben: der ängstliche, der „feindselige“ (hostile) sowie der retardierte Subtypus [1]. Je nach Subtyp wurde ein differenziertes therapeutisches Vorgehen vorgeschlagen. Der Be-
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tomatik konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten bei Patienten mit Depression deutlich niedriger waren als bei Patienten ohne begleitende ängstliche Symptomatik [4]. In der S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ wird auch auf das deutlich erhöhte Risiko bei depressiven Patienten hingewiesen, im Laufe der Lebenszeit auch eine Angsterkrankung zu entwickeln, und dass diese Komorbidität mit einer höheren Symptomschwere, Chronizität, einer höheren Suizidrate sowie einem schlechteren Ansprechen auf Pharmakotherapie einhergeht [5]. Die Wirksamkeit von Antidepressiva in der Behandlung von Depressionen ist begrenzt. So konnte in der viel zitierten STAR-D-Studie („Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression“) nachgewiesen werden, dass weniger als die Hälfte der Patienten mit unipolarer Depression auf den ersten pharmakologischen Therapieversuch auch eine Remission zeigen [6]. Auch nach Wechsel des Antidepressivums, einer Augmentation mit einer anderen Substanzklasse oder einer Kombinationsbehandlung (Schritt zwei bis vier in der STAR-D-Studie) konnte bei einer Vielzahl der Patienten keine Remission erzielt werden. Ebenfalls konnte in dieser Studie bestätigt werden, dass die nicht remittierten Patienten häufiger einen Rückfall erlitten. Ein weiteres Problem bei der Behandlung mit Antidepressiva ist die Wirklatenz von einer bis drei Wochen, so dass vor Wirkeintritt eine symptomorientierte Therapie bei Symptomen wie Ängstlichkeit, Agitiertheit, Schmerzsyndromen und Schlafstörungen meist mit Benzodiazepinen zum Einsatz kommt. Benzodiazepine haben jedoch vielfältige Nebenwirkungen und ein Abhängigkeitspotenzial, so dass der Einsatz limitiert ist und sorgfältig abgewogen werden muss. Studien mit Fokus auf bestimmte Symptome bei depressiven Patienten sind rar, da die meisten pharmakologischen Studien als Endpunkt die Gesamtverbesserung depressiver Syndrome haben, meist gemessen anhand von Depressions-Rating-Skalen. Symptome wie Unruhe, Agitation, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und andere somatische Symptome wie Schmerz werden nach unserer Literaturrecherche anhand dieser Rating-Skalen zwar berücksichtigt, jedoch nicht einzeln ausgewertet, so dass es in der Regel schwierig ist, Aussagen über Wirkungen von Pharmaka auf bestimmte Symptome zu machen. Die Analyse von Einzel-Items bei Depressionsskalen – wenn auch dafür nicht validiert – wird aus diesem Grund von anderen Autoren favorisiert und klassische Rating-Skalen wie die Hamilton-Depressionsskala werden aufgrund des Ungleichgewichts der Aussagekraft bestimmter Symptome kritisiert [7 – 9]. Der Gebrauch von Benzodiazepinen bei den genannten Symptomen ist häufig und liegt zwischen 18 % (in der primären Versorgung) und 27 % (wenn von Fachärzten behandelt) [10]. In einer anderen Studie aus China wurde ermittelt, dass 36,2 % der Patienten mit unipolarer Depression sogar langfristig bzw. auf Dauer Benzodiazepine erhalten [11]. Agitation ist ein häufig auftretendes Begleitsymptom bei Depression und zählt nach ICD-10 ebenfalls zu dem somatischen Syndrom. Begleitet wird diese Unruhe bei depressiven Patienten häufig von Angstsymptomen [12]. In der nationalen US-Komorbiditätsstudie konnte gezeigt werden, dass 58 % der Patienten mit unipolarer Depression auch an einer Angststörung leiden [13]. Depressive Patienten klagen aber auch häufig über ängstliche und agitierte Syndrome, ohne die Kriterien einer Angststörung zu erfüllen [14]. Für diese Subpopulation von Patienten wurde auch der Begriff der „ängstlichen Depression“ verwendet [15]. In zwei Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit ängstlicher Depression deutlich niedrigere Response- und Remissionsraten aufwiesen und signifikant mehr Nebenwirkungen durch Antidepressiva hatten als die Patienten, die keine ängstlichen Symptome aufwiesen [16, 17].
Um bei diesen Patienten in der Akutphase schnell eine Entlastung herbeizuführen, werden sie pharmakologisch neben einer Therapie mit Antidepressiva häufig, zumindest initial, mit Benzodiazepinen behandelt [18]. Benzodiazepine wirken im Gegensatz zu Antidepressiva innerhalb von Minuten bis Stunden anxiolytisch und sind damit gerade für agitiert-ängstliche Patienten in der Akutphase indiziert. Aufgrund der guten Wirksamkeit der Benzodiazepine auf Angstsymptome werden sie, trotz des Abhängigkeitspotenzials, auch als Monotherapie bei Angststörungen und sogar bei Depression eingesetzt. So wurde die Monotherapie mit Benzodiazepinen bei generalisierter Angststörung und Depression bereits mehrfach untersucht und in zwei Metaanalysen kontrovers diskutiert: Bei generalisierter Angststörung konnte gezeigt werden, dass Benzodiazepine sogar besser wirkten und verträglicher waren als trizyklische Antidepressiva [19], während in einem Cochrane-Review die Wirkung von Alprazolam auf Depression als gleichwertig eingestuft wurde im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva [20]. Allerdings wird in dem Cochrane-Review ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die wenigen Studien eher von minderer Qualität und keine Langzeiteffekte mit berücksichtig worden seien [20]. In der S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ und „Angststörungen“ wird aufgrund des Abhängigkeitspotenzials von Benzodiazepinen empfohlen, die Indikation dieser Substanzen unter Berücksichtigung der Risiken individuell zu überprüfen und den Einsatz zeitlich zu befristen [5]. Aus den bereits genannten Gründen wäre es wünschenswert, pharmakologische Alternativen für den Einsatz der Benzodiazepine bei diesen Patienten zu finden. Dabei sollte das Pharmakon akut wirksam sein, kein Abhängigkeitspotenzial besitzen und möglichst nebenwirkungsarm sein. Auch sollte kein Interaktionspotenzial mit Antidepressiva vorhanden sein.
Methoden !
Bei dieser Übersichtsarbeit handelt es sich um eine selektive Literaturdarstellung mit ergänzender nicht-systematischer Literaturrecherche in Pubmed, wobei sowohl englisch- als auch deutschsprachige Beiträge berücksichtigt wurden. Folgende Stichwörter wurden (allein sowie miteinander verbunden) verwendet: „anxious depression“, „depression and anxiety“, „psychopharmacology“, „generalized anxiety disorder“, „agitation“, „acute treatment“, „restlessness“, „anxiety symptoms“. Es wurden Studien zur Behandlung von uni- und bipolarer Depression sowie Studien zur Behandlung von generalisierter Angststörung inkludiert.
Studienlage !
Es existieren bisher nur wenige Studien mit Fokus auf die Akutwirkung von Pharmaka auf ängstliche Symptomatik bei Patienten mit Depression. Randomisierte, placebo-kontrollierte Studien, die als primären Endpunkt die akute Wirksamkeit von Pharmaka auf Angstsymptome bei depressiven Patienten haben, fehlen bisher gänzlich. Die placebo-kontrollierten Studien wurden bei Patienten mit Depression oder generalisierter Angststörung durchgeführt, wobei ängstliche Symptome bzw. vice versa depressive Symptome durch Ratingskalen mit erfasst wurden. Weitere Studien fokussierten sich auf die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Patienten mit ängstlicher Depression, jedoch nicht
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Übersicht
Übersicht
auf akute Effekte auf die ängstlichen Syndrome. Somit ist die Studienlage bezüglich der akuten pharmakologischen Behandlung von ängstlichen Symptomen bei depressiven Patienten recht dünn – aus der hier zusammengefassten Studienlage können daher nur erste Hinweise auf eine mögliche akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten jenseits der Benzodiazepine entnommen werden. Eine Kurzübersicht der hier " Tab. 1. diskutierten Studien, sortiert nach Evidenzniveau, zeigt ●
Antidepressiva bei ängstlicher Depression: !
Bei der Behandlung der ängstlichen Depression werden pharmakologisch Antidepressiva als Standardtherapie eingesetzt. Diese sind nach Studienlage mit Fokus auf ängstliche Depression auch wirksam. So konnte in zwei Übersichtsarbeiten gezeigt werden, dass Antidepressiva grundsätzlich wirksam bei Patienten mit ängstlicher Depression sind. Dabei sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gleichwertig wirksam wie trizyklische Antidepressiva [21, 22]. Ebenfalls als wirksam eingestuft wurden Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Mirtazapin und Bupropion. Jedoch finden sich in den eingeschlossenen Studien keine Informationen über die akuten Effekte auf Angstsymptome in den ersten zwei Wochen, sondern lediglich über die Wirksamkeit über den gesamten untersuchten Zeitraum. In einer offenen Beobachtungsstudie bei ambulanten Patienten mit ängstlicher Depression wurde die Wirkung von Duloxetin für einen Zeitraum von bis zu 11 Wochen retrospektiv ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass depressive Patienten mit ängstlicher Symptomatik signifikant besser von Duloxetin profitierten als Patienten ohne Angstsymptome [23]. Akute positive Effekte innerhalb der ersten Woche konnten sowohl auf ängstliche als auch auf depressive Symptome beobachtet werden (gemessen anhand der Hamilton-Depressionsskala (HAMD), der HamiltonAngst-Skala (HAMA) sowie der Einzelitems für Ängstlichkeit und
Tab. 1
Somatisierung auf der Hamilton-Depressionsskala). Dieser Effekt verdeutlichte sich in den folgenden Wochen. Auch für Agomelatin existieren Daten zur Wirksamkeit bei ängstlicher Depression, die in einer gepoolten Analyse zusammengefasst wurden [24]. Bei all diesen Studien war jedoch der primäre Endpunkt die Veränderung des Gesamt-HAMD-Scores, damit lag der Focus auf depressiver Symptomatik und nicht auf ängstlicher Symptomatik. Auch wurden nicht explizit Patienten mit ängstlicher Depression eingeschlossen, sondern es wurde die Entwicklung des HAMA-Scores, die als sekundäre Zielgröße mit erfasst wurde, ausgewertet. In der gepoolten Analyse zeigte sich, dass sich der HAMA-Score im Vergleich zu Placebo nach zwei Wochen und am letzten Messzeitpunkt der jeweiligen Studien signifikant reduzierte und Agomelatin verglichen mit anderen Antidepressiva mindestens gleichwertig auf Angstsymptome wirkte [24]. In diese Analyse wurden jedoch auch Studien eingeschlossen, in denen Benzodiazepine als Komedikation erlaubt waren. Lediglich in zwei Studien, in denen Agomelatin mit Fluoxetin bzw. Sertralin verglichen wurde und Benzodiazepine nicht erlaubt waren, wurde auch die Entwicklung des HAMA-Scores in dem Originalartikel erwähnt. Dabei zeigte sich jeweils eine positive Entwicklung des HAMD- und des HAMA-Scores für Agomelatin und die Vergleichssubstanzen innerhalb der untersuchten 8 bzw. 6 Wochen, wobei Agomelatin in der Studie von Kasper et al. dem Sertralin etwas überlegen war [25, 26]. Informationen über akute positive Effekte auf ängstliche Symptome in den ersten zwei Wochen fehlen jedoch, so dass diesbezüglich keine Aussage gemacht werden kann.
Antidepressiva bei Angststörungen !
Weitere Studien zu Antidepressiva in der Indikation „ängstliche Depression“ konnten in der Pubmed-Recherche nicht identifiziert werden. Zahlreiche Placebo-kontrollierte Studien unter-
Übersicht der Studien mit positivem Nachweis einer Wirksamkeit, geordnet nach Evidenzniveau.
Evidenzniveau
Studie
Wirkstoff
Indikation
Wirksamkeit auf Angstsymptome
+++ und ++ (gepoolte Analyse)
Stein et al. 2013 [24]
Agomelatin vs. Placebo und andere AD
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 2 Wochen
++
Hale et al. 2010 [25]
Agomelatin vs. Fluoxetin
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 6 Wochen
++
Kasper et al. 2010 [26]
Agomelatin vs. Sertralin
ÄD
Überlegenheit von Agomelatin nach 8 Wochen
+
Fava et al. 2007 [23]
Duloxetin
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
+++
Tohen et al. 2003 [29]
Olanzapin-Fluoxetin-Kombination vs. Placebo
BPD
Überlegenheit von Olanzapin (und Kombination) nach 1 Woche
+++
Thase et al. 2006 [30]
Quetiapin vs. Placebo
BPD
Überlegenheit von Quetiapin nach 1 Woche
Antidepressiva
Antipsychotika
Anxiolytika +++
Pande et al. 2003 [43]
Pregabalin vs. Placebo
GAD
Überlegenheit von Pregabalin nach 1 Woche
+++
Pohl et al. 2005 [44]
Pregabalin vs. Placebo
GAD
Überlegenheit von Pregabalin nach 1 Woche
+++
Kasper et al. 2010 [47]
Silexan vs. Pazebo
„subsyndromale Angststörung“
Überlegenheit von Silexan nach 1 Woche
+++
Kasper et al. [48]
Silexan vs. Placebo und Paroxetin
GAD
Überlegenheit von Silexan nach 1 Woche
++
Mokhber et al. 2010 [39]
Buspiron vs. Sertralin
GAD
Überlegenheit von Buspiron nach 2 Wochen
++
Woelk et al. 2010 [46]
Silexan vs. Lorazepam 0,5 mg
GAD
Gleichwertig mit Lorazepam
0
Anderson et al. 2014 [45]
Pregabalin Add-on zu AD
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
0
Fissler et al. 2014 [49]
Silexan Add-on zu AD
ÄD
Nachweis nach 1 Woche
+++: randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie; ++ kontrollierte Studie ohne Placebokontrolle, aber mit Vergleichssubstanz; + retrospektive Fall-Kontrollstudie; 0: Fallserie. Fett: akute Wirksamkeit belegt. AD: Antidepressiva, AP: Antipsychotika; ÄD: Ängstliche Depression; GAD: Generalisierte Angststörung; BPD: Bipolare Depression
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Atypische Antipsychotika !
Studien mit Fokus auf der Wirksamkeit von atypischen Antipsychotika (AAP) auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten sind nicht existent. Es gibt jedoch einige Studien mit Fokus auf der Wirksamkeit von APPs auf depressive Symptomatik, bei denen auch Angstskalen ausgewertet wurden. Weiterhin gibt es Studien zur Effektivität von AAP bei generalisierter Angststörung. So konnte die Wirksamkeit von atypischen Antipsychotika auf ängstliche Symptome bei Patienten mit bipolarer Depression für Olanzapin und Quetiapin nachgewiesen werden [29, 30].
Studien bei bipolarer Depression Für Olanzapin und die Olanzapin-Fluoxetin-Kombination (OFC) konnte in einer Studie zur Prüfung der Wirksamkeit bei bipolarer Depression auch eine positive Wirkung auf ängstliche Symptome nachgewiesen werden. In dieser Studie wurde bereits nach der ersten Woche neben einer Reduktion des HAMD-Scores auch eine signifikante Reduktion des HAMA-Scores im Gegensatz zu Placebo erreicht [29]. Gleiches konnte für Quetiapin nachgewiesen werden. In die Placebo-kontrollierte BOLDER-Studie wurden Patienten mit bipolarer Depression eingeschlossen. Auch dabei konnte in den beiden Quetiapin-Gruppen (Dosierungen 300 mg und 600 mg pro Tag) im Vergleich zu Placebo bereits innerhalb der ersten Woche eine signifikante Reduktion von Angstsymptomen, gemessen mit der HAMA-Skala, gezeigt werden [30]. In einer Übersichtsarbeit konnte schließlich bei Patienten mit bipolarer Depression und unspezifischen ängstlichen Symptomen ein Benefit für Valproat, Quetiapin, Olanzapin und die OlanzapinFluoxetin-Kombination bezüglich der ängstlichen Symptomatik festgestellt werden [31].
Antipsychotika bei generalisierter Angststörung !
In einer systematischen Metaanalyse über den Off-Label-Gebrauch von atypischen Antipsychotika kamen die Autoren zu dem Schluss, dass lediglich Quetiapin und Olanzapin einen positiven Effekt auf Symptome einer generalisierten Angststörung haben, wobei die Studie zu Olanzapin, eine Placebo-kontrollierte Add-on-Studie zu Fluoxetin, mit 24 Studienteilnehmern sehr klein ausfiel [32, 33]. In der Quetiapin-Studie zur Behandlung einer generalisierten Angststörung, die sowohl eine Placebokontrolle als auch eine aktive Kontrolle mit Escitalopram umfasste, zeigte sich bereits am vierten Tag ein signifikanter Rückgang des HAMA-Scores in der Quetiapin-Gruppe im Vergleich zu Placebo und Escitalopram [34]. In einer Cochrane-Metaanalyse über den Einsatz von Antipsychotika bei Angststörung kamen die Autoren
zu dem Schluss, dass Quetiapin bei generalisierter Angststörung gut wirksam ist, der Einsatz jedoch aufgrund der Nebenwirkungen (besonders Gewichtszunahme und Sedierung) sorgfältig abgewogen werden sollte [35]
Anxiolytika !
Buspiron, ein partialer Agonist am 5HT1a-Rezeptor, zeigte in diversen Studien einen anxiolytischen Effekt, insbesondere konnte eine gleich gute Wirksamkeit auf Symptome einer generalisierten Angststörung (GAD) im Vergleich zu Benzodiazepinen nachgewiesen werden [36 – 38]. In einer einfach verblindeten, randomisierten Vergleichsstudie mit Sertralin konnte gezeigt werden, dass sowohl Buspiron als auch Sertralin bei der Behandlung einer GAD bei älteren Patienten gut wirksam sind. Buspiron zeigte in dieser Studie jedoch schon nach zwei Wochen einen signifikant stärkeren anxiolytischen Effekt als Sertralin [39]. Bezüglich antidepressiver Effekte von Buspiron wurden in zwei Übersichtsarbeiten mehrere Fallberichte, offene und auch randomisierte Studien zusammengefasst. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Buspiron sowohl in der Monotherapie als auch als Augmentation antidepressive Effekte gezeigt hat, dass aber gerade Patienten mit ängstlichen Symptomen besonders profitierten [36, 40]. Informationen über die akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome innerhalb der ersten zwei Wochen sind jedoch auch hier nicht vorhanden. In der STAR-D-Studie wurde in der zweiten Stufe (Non-Responder auf Citalopram) auch Buspiron eingesetzt – als Augmentation zu Citalopram. Dabei konnte gezeigt werden, dass die antidepressiven Effekte im Vergleich zu Bupropion weniger ausgeprägt waren [41]. In einer weiteren Analyse der STAR-D-Studie wurden die Effekte von Buspiron bei Patienten mit ängstlicher Depression untersucht. Auch dabei fand sich kein Vorteil für die Augmentation von Buspiron auf Citalopram im Vergleich mit einer Augmentation von Citalopram mit Bupropion oder der Monotherapie mit Venlafaxin, Sertralin oder Bupropion [42]. Pregabalin, ein Calcium-Kanal-Modulator, ist zur Behandlung der GAD zugelassen. Es zeigte in mehreren Studien eine akute Wirksamkeit auf Angstsymptome bei Patienten mit generalisierter Angststörung – dies bei guter Verträglichkeit und einem als sehr gering einzustufenden Abhängigkeitspotenzial. Die akuten angstlösenden Effekte wurden in zwei Studien im Vergleich zu Benzodiazepinen auch als gleich wirksam eingestuft [43, 44]. Die Wirksamkeit auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten wurde bisher nicht überprüft. Es konnte eine kleine naturalistische Fallserie detektiert werden, die sehr genau zu der Thematik dieser Übersichtsarbeit passend die akute Wirksamkeit von Pregabalin auf das Symptom Ängstlichkeit bei depressiven Patienten untersuchte. Pregabalin wurde als Zusatztherapie zu Antidepressiva eingesetzt. Bei allen 7 eingeschlossenen Patienten zeigte sich innerhalb der ersten Woche eine Reduktion der Angstsymptomatik gemessen anhand des HAMA-Scores. Bei zwei Patienten, die zuvor noch Lorazepam erhielten, konnte dieses unter der Gabe von Pregabalin abgesetzt werden [45]. Aufgrund der sehr geringen Patientenzahl und der fehlenden Placebokontrolle ist die Aussagekraft dieser Fallserie jedoch als sehr gering einzustufen. Ein alternatives pflanzliches Präparat zur symptomatischen Behandlung von Ängstlichkeit könnte Lavendelöl sein. Das Phytopharmakon Silexan ist seit 2009 zur Behandlung von „Unruhezuständen“ zugelassen. Es zeigte in zwei Placebo-kontrollierten Studien seine Wirksamkeit auf Angstsymptome. In einer Studie
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suchten lediglich die Effekte auf Depression (gemessen anhand von Depressions-Rating-Skalen) oder Angststörungen (gemessen anhand von Angst-Rating-Skalen). So konnten in einer Übersichtsarbeit bezüglich der Wirksamkeit von Antidepressiva bei generalisierter Angststörung positive Effekte von diversen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) gezeigt werden, jedoch fehlen auch hier Daten über die akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome in den ersten 2 Wochen [27]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass Antidepressiva im Vergleich zu Benzodiazepinen bei Patienten mit Angststörungen schlechter wirken und zu höheren Abbruchraten führen [28].
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Übersicht
konnte bei Patienten mit einer generalisierten Angststörung (GAD) ein ähnlich guter anxiolytischer Effekt wie mit der Vergleichssubstanz (0,5 mg Lorazepam pro Tag) erzielt werden [46]. In dieser Studie zeigte sich auch, dass das Lavendelöl in einer Dosis von täglich 80 mg sowohl auf ängstliche Symptomatik als auch auf den Schlaf eine ähnliche Wirksamkeit hatte wie das Benzodiazepin Lorazepam. In einer anderen Studie konnte eine signifikante Verbesserung der Symptome Agitiertheit und Ruhelosigkeit bei Patienten mit subsyndromaler GAD im Gegensatz zu Placebo gezeigt werden [47]. Schließlich konnte in einer rezenten Studie die Überlegenheit von Silexan 160 mg und 80 mg pro Tag im Vergleich zu Placebo sowie die mindestens gleichwertige Wirkung von Silexan im Vergleich zu Paroxetin bei GAD nachgewiesen werden, dies bei einer deutlich besseren Verträglichkeit [48]. Auch für Silexan konnte eine genau zu dem Thema gut passende retrospektive Fallserie über die Wirksamkeit von Silexan als Zusatztherapie zu Antidepressiva bei Patienten mit depressiver Episode und ängstlichen Symptomen detektiert werden. Bei 6 von 8 Patienten zeigte sich in dieser Fallserie bereits in der ersten Woche eine Reduktion von ängstlicher Symptomatik [42]. Die Aussagekraft dieser Fallserie ist wiederum aufgrund des Evidenzniveaus als sehr gering einzustufen.
Diskussion !
Aufgrund der sehr dünnen Studienlage und des gänzlichen Fehlens Placebo-kontrollierter Studien mit Fokus auf der akuten Behandlung von ängstlich-agitierter Symptomatik bei depressiven Patienten ist es nicht möglich, eine klare Therapieempfehlung jenseits der Benzodiazepine auszusprechen. Benzodiazepine sind akut wirksam und sicherlich weiterhin als wichtiger Therapiebestandteil der Behandlung von agitiert-ängstlicher Symptomatik bei depressiven Patienten zu werten. Es gibt jedoch zumindest Hinweise darauf, dass andere pharmakologische Interventionen auch eine akute Wirksamkeit auf ängstliche Symptome haben. Diese Alternativen könnten zum Beispiel bei Patienten zum Einsatz kommen, die per se Benzodiazepine mit potenziellem Abhängigkeitsrisiko ablehnen oder aufgrund einer Abhängigkeit in der Anamnese möglichst keine Benzodiazepine erhalten sollten. Auch fiele die langsame Reduktion der Benzodiazepine im Behandlungsverlauf weg, die für einige Patienten möglicherweise mit einer Verschlechterung der Symptomatik assoziiert sein kann – wobei Studien zu diesem klinisch häufig beobachteten Phänomen fehlen. In dieser Zusammenfassung konnten Hinweise auf die Wirksamkeit für einige alternative Psychopharmaka jenseits der Benzodiazepine auf ängstliche Symptome bei depressiven Patienten detektiert werden. So konnte für das Antidepressivum Duloxetin eine Wirksamkeit auf ängstliche Symptomatik schon in der ersten Woche beobachtet werden, dies allerdings in einer offenen und nicht Placebokontrollierten Studie [23]. Für andere Antidepressiva fehlt die Evidenz der akuten Wirksamkeit auf Angstsymptome. Die bekannte Wirklatenz von Antidepressiva scheint somit auch auf die ängstliche Symptomatik übertragbar und eine Zusatztherapie bei deutlicher Angstsymptomatik somit häufig indiziert zu sein. Die Datenlage zu Buspiron ist uneinheitlich. Einerseits hat sich Buspiron bei Symptomen einer GAD und auch bei ängstlichen Symptomen bei depressiven Patienten als effektiv erwiesen, in der STAR-D-Studie jedoch zeigte Buspiron als Add-on zu einem SSRI im Vergleich zur Monotherapie anderer Antidepressiva keinen zusätzlichen Benefit bei Patienten mit ängstlicher Depression, wobei Akuteffekte nicht berücksichtigt wurden [36, 39 – 41]. Interessant wäre daher eine
Placebo-kontrollierte Studie, in der Buspiron als Add-on zu Antidepressiva hinsichtlich akuter Effekte auf Angstsymptome bei depressiven Patienten getestet wird. Eine Therapieempfehlung in dieser Indikation kann aufgrund der Studienlage derzeit nicht gegeben werden. Für die atypischen Antipsychotika Quetiapin und Olanzapin ist die Studienlage etwas besser. In zwei Placebo-kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass sich Angstsymptome bei (bipolar) depressiven Patienten unter Quetiapin, Olanzapin und der Kombination aus Olanzapin und Fluoxetin bereits in der ersten Woche reduzierten [29, 30]. Somit könnten diese AAPs als Zusatztherapie zu Antidepressiva eine sinnvolle Alternative zu dem Einsatz von Benzodiazepinen sein. Bei bipolar depressiven Patienten mit Angstsymptomen wäre der Einsatz dieser AAPs ebenfalls zu empfehlen, zumal zumindest für Quetiapin retard eine Zulassung auch als Monotherapie bei bipolarer Depression besteht. Zuletzt gibt es zumindest schwache Hinweise darauf, dass Pregabalin und Silexan als Add-on-Therapie zu Antidepressiva akut auf ängstliche Symptome wirken könnten. Bei Patienten mit Symptomen einer GAD zeigten sich für beide Präparate in mehreren Placebo-kontrollierten Studien akute Effekte auf Angstsymptome, allerdings nicht bei depressiven Patienten [43, 44, 46 – 48]. Lediglich in zwei kleinen Fallserien wurden Pregabalin und Silexan auch bei depressiven Patienten überprüft. Allerdings wurden die Präparate nur unter naturalistischen Bedingungen und retrospektiv in dieser Indikation bei einer sehr geringen Fallzahl überprüft [45, 49]. Hier wären randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien erforderlich, die diesen positiven Effekt replizieren können. Zu bedenken ist für Pregabalin allerdings das Abhängigkeitspotenzial bei Patienten, die eine Suchterkrankung in der Anamnese vorweisen [50]. Für den Einsatz von Silexan spräche, dass insbesondere Psychopharmaka in der Allgemeinbevölkerung kritisch gesehen oder gar als schädlich eingestuft werden [51]. Die Nachfrage nach Präparaten mit pflanzlichen Wirkstoffen wächst daher zunehmend [52]. Als potenziell interessantes Psychopharmakon in dieser Indikation wäre noch Loxapin zu nennen, das als Inhalativum akute Effkete auf Agitation bei bipolaren und schizophrenen Patienten gezeigt hat [53]. Bei schwer agitierten depressiven Patienten wurde Loxapin allerdings noch nicht überprüft, auch Fallstudien sind bisher nicht veröffentlicht. Hier wäre eine zukünftige Studie sehr wünschenswert, da insbesondere die Applikationsform für einige Patienten durchaus interessant sein könnte. Im Hinblick auf Therapieansprechen und Remissionsraten wäre es schließlich wünschenswert, auch Langzeitstudien bei depressiven Patienten mit ängstlichen Symptomen zu initiieren. Es ist bekannt, dass die ängstliche Depression mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert ist [4, 15 – 17]. Bei dieser Population wären Vergleichsstudien interessant, ob der akute Einsatz von Quetiapin, Olanzapin, Pregabalin und Silexan im Gegensatz zu Benzodiazepinen und/oder Placebo zusätzlich zu einem Antidepressivum auch einen Einfluss auf die Remissionsraten hat. Hinsichtlich einer effektiveren Therapie wären weiterhin Biomarker zur Prädiktion eines Behandlungserfolgs erstrebenswert. Auf neurobiologischer Ebene konnten in verschiedenen Studien, die von Ionescu und Kollegen in einem Review zusammengefasst wurden, einige Unterschiede bei Patienten mit ängstlicher Depression im Vergleich zu Patienten mit nicht-ängstlicher Depression festgestellt werden [54]. Daten aus Neuroimaging-, EEG- und neuropsychiatrischen Studien weisen auf strukturelle und funktionale Unterschiede hin. So konnte beispielsweise festgestellt
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werden, dass Patienten mit ängstlicher Depression eine erhöhte Aktivität in der rechten im Vergleich zur linken Hemisphäre haben [54]. Auch in Genetikstudien zur ängstlichen Depression konnten mögliche Kandidatengene beschrieben werden, die möglicherweise in Zukunft eine Vorhersage eines Behandlungserfolgs zulassen. So konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass eine Genvariation von Neuropeptid Y bei Patienten mit ängstlicher Depression zu schlechteren Ansprechraten auf antidepressive Therapie führt [55]. Anhand dieser Befunde wurde auch der Nutzen eines Neuropeptid-Y-Agonisten in der Behandlung von ängstlicher Depression diskutiert. Zukünftige Studien sollten daher auch neurobiologische Aspekte berücksichtigen, insbesondere im Hinblick auf eine personalisierte und damit effektivere Therapie.
Take Home Message Depressive Episoden gehen häufig mit ängstlicher Symptomatik einher. Aufgrund der Wirklatenz von Antidepressiva werden daher initial häufig Benzodiazepine eingesetzt, die jedoch aufgrund des Nebenwirkungspotenzials nicht immer optimal sind. Insbesondere Quetiapin und Olanzapin, aber auch Silexan und Pregabalin zeigten positive Ergebnisse in der akuten Behandlung von ängstlicher Symptomatik bei depressiven Patienten. Diese Substanzen könnten bei einigen Patienten mit ängstlicher Depression eine Alternative zur initialen Benzodiazepinbehandlung sein.
Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Übersicht
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