Schwerpunkt Internist 2015 DOI 10.1007/s00108-014-3596-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
K. Döhner · P. Paschka · H. Döhner Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Ulm
Akute myeloische Leukämie Mithilfe moderner molekularer Techniken konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl genetischer und epigenetischer Veränderungen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) identifiziert werden, die uns nicht nur wichtige Einblicke in die Pathogenese erlauben, sondern auch zu einer verbesserten Klassifikation und Prognoseeinschätzung beitragen. Darüber hinaus repräsentieren diese molekularen Aberrationen Zielstrukturen für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Im Gegensatz zu der rasanten Entwicklung in der molekularen Charakterisierung der AML verläuft die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien noch sehr zögerlich.
Genetische Aberrationen Die zytogenetische Analyse zum Nachweis chromosomaler Veränderungen zählt in der Diagnostik der AML unverändert zum Goldstandard. Basierend auf den chromosomalen Aberrationen werden Patienten mit AML in 3 zytogenetische Risikogruppen kategorisiert: Niedrigrisiko, Intermediärrisiko und Hochrisiko. Mit der Entwicklung der neuen molekularen Techniken konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl an Genmutationen und aberranten Genexpressionsmustern identifiziert werden, dies insbesondere in der Gruppe der AML mit Intermediärrisiko. Die Daten zeigen eindrücklich die genetische Heterogenität der AML auf, wobei in den meisten Fällen mehrere genetische Aberrationen gleichzeitig vorliegen. Aktuelle Daten legen nahe, dass bestimmte genetische Aberrationen schon sehr früh somatisch erworben werden und in hämatopoetischen Vorläuferzellen
als prädisponierendes Ereignis nachweisbar sind. Mit der Akquisition weiterer genetischer Veränderungen kommt es dann zur Ausbildung des leukämischen Phänotyps [12]. Bislang ging man davon aus, dass die meisten Genmutationen Mechanismen wie die Selbsterneuerung, Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Zellen beeinflussen bzw. verändern. Mit der Identifizierung weiterer Genmutationen im Rahmen von Next-generation-sequencing-Projekten konnten neue funktionelle Kategorien von Genen definiert werden, die in andere zelluläre Mechanismen involviert sind, beispielsweise in die epigenetische Regulation, DNA-Reparatur oder das DNA-Splicing (. Abb. 1; [6]). Beispiele kürzlich identifizierter leukämieassoziierter Gene sind ASXL1, DNMT3A, IDH1, IDH2 und TET2 [6]. Eine wichtige zukünftige Fragestellung wird sein, pathogenetisch relevante Mutationen („driver“) von weniger bedeutsamen Mutationen („passenger“) zu differenzieren bzw. prognostisch relevante Genotypen zu identifizieren (. Tab. 1).
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NPM1, CEBPA und FLT3 sind weiterhin die einzigen molekularen Marker mit klinischer Relevanz Aus klinischer Sicht ist von Bedeutung, dass ein Teil der rekurrenten chromosomalen Aberrationen in die aktuelle Klassifikation der World Health Organization (WHO) von 2008 [29] aufgenommen wurde. Zum ersten Mal sind auch die molekularen Marker NPM1 und CEBPA als provisorische Entitäten in dieser Klassifikation berücksichtigt. Somit können etwa
zwei Drittel der AML-Erkrankungen genetisch klassifiziert werden. Für das kommende Jahr wird eine Neuauflage der WHO-Klassifikation erwartet. Es ist davon auszugehen, dass weitere genetische Marker aufgenommen werden. Trotz dieser rasanten Fortschritte und wachsenden Kenntnisse sind Mutationen in den Genen NPM1, CEBPA und FLT3 nach wie vor die einzigen molekularen Marker, die in der klinischen Praxis relevant sind. Sie spielen eine Rolle in der Diagnostik und bei der Therapieentscheidung. In retrospektiven und prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass NPM1-, CEBPA- und FLT3-Mutationen neben den rekurrenten zytogenetischen Aberrationen die wichtigsten prognostischen Marker bei der AML darstellen (. Tab. 1; [8, 17]). Basierend auf diesen Daten wurden NPM1, CEBPA und FLT3 in die Empfehlungen des European LeukemiaNet aufgenommen. Sie erlauben hier v. a. eine verbesserte Kategorisierung der großen Gruppe von Patienten mit zytogenetisch normalem Karyotyp [8]. Für die Entwicklung individualisierter Therapien wird von entscheidender Bedeutung sein, an welchen molekularen Läsionen oder deregulierten Signalwegen erfolgreich therapeutisch angesetzt werden kann (. Tab. 1).
Standardtherapie Die neuen Erkenntnisse zu Pathomechanismen der AML konnten bislang nicht in die klinische Praxis umgesetzt werden, denn bis dato hat in der Therapie der AML kein Paradigmenwechsel stattgefunden. Die Entscheidung, ob ein Patient therapiert wird, hängt im Wesentlichen von zwei Aspekten ab: zum einen von der EigDer Internist 2015
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Schwerpunkt
Abb. 1 8 Funktionelle Kategorien mutierter Gene. Die Einteilung beruht im Wesentlichen auf den Genmutationen, die im Rahmen von Next-generation-sequencing-Projekten bei der akuten myeloischen Leukämie identifiziert wurden. (Adaptiert nach [6])
nung für eine intensive Induktionstherapie, zum anderen davon, welche Form der Postremissionstherapie angewandt werden soll. D Das Grundgerüst der Induktions-
therapie bildet unverändert das sog. 3+7-Schema. Nach diesem Schema wird die 3-tägige Applikation eines Anthrazyklins (Daunorubicin 60 mg/m2, Idarubicin 12 mg/ m2 oder Mitoxantron 10–12 mg/m2) mit einer 7-tägigen Dauerinfusion von Cytarabin (100–200 mg/m2) kombiniert (. Abb. 2). Mit diesem Schema erreichen etwa 60–80% der jüngeren AML-Patienten (18–60 Jahre) sowie 40–60% der älteren AML-Patienten (>60 Jahre) eine komplette Remission (CR). Weder Dosismodifikationen noch die Hinzunahme weiterer Substanzen haben bis heute diesen Standard verändert [8]. Eine etablierte Postremissionstherapie für jüngere Patienten ist die Gabe von Hochdosis-Cytarabin in 3–4 Zyklen (Cytarabin 3 g/m2 alle 12 h, Tag 1, 3 und 5). Bei Patienten >60 Jahre wird die Dosis auf 0,5–1 g/m2 reduziert (. Abb. 2). Weder die Kombination mit weiteren Substanzen noch Änderungen in der Dosierung oder Anzahl der Zyklen haben zu einer Verbesserung der klinischen Endpunkte geführt [5, 18]. Alternative Optionen sind die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die allogene HSCT vom HLA-kompatiblen Familien- oder Fremdspender. Die Entscheidung, ob eine allogene HSCT in der Primärtherapie durchgeführt wird, hängt vom genetischen Risi-
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koprofil, der Spenderverfügbarkeit sowie vom Allgemeinzustand und den Begleiterkrankungen des Patienten ab. Patienten mit günstigem Risikoprofil (. Abb. 2) erhalten in der Primärtherapie in der Regel eine Standardkonsolidierung mit Hochdosis-Cytarabin. Bei Patienten mit Intermediär- oder Hochrisiko empfiehlt sich dagegen in der Regel eine allogene HSCT. Neben dem genetischen Risikoprofil, das zum Zeitpunkt der Diagnose erstellt wird, findet auch der Nachweis der minimalen Resterkrankung [“minimal residual disease“ (MRD)] zunehmend Anwendung. Er dient der Vorhersage eines Rezidivs und ermöglicht die Einleitung präemptiver Therapien. Mit den oben aufgeführten Induktions- und Postremissionstherapien können etwa 40–60% der jüngeren Patienten geheilt werden. Bei den über 60-Jährigen sinkt die Rate auf nur 15–20% (. Abb. 3). Patienten, die für eine intensive Therapie nicht infrage kommen, z. B. aufgrund von hohem Alter oder Komorbiditäten, haben ein medianes Überleben von nur 3–6 Monaten. Die Tatsache, dass das mediane Erkrankungsalter bezüglich der AML in den westlichen Industrienationen bei etwa 72 Jahren liegt [13], zeigt den dringenden Bedarf an neuen zielgerichteten Therapien.
Neue Therapieansätze In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer Substanzen zur Behandlung der AML in die klinische Entwicklung eingeführt. Einige dieser Substanzen sind ausschließlich für definierte Genmutationen entwickelt worden. Ihr Einsatz be-
schränkt sich somit auf Patienten, die die spezifische Läsion tragen. Die Mehrzahl der Substanzen greift in aktivierte Signalwege, zellzyklusabhängige oder epigenetische Mechanismen ein. Eine weitere Substanzgruppe stellen die Myelopoese-assoziierten Antikörper dar. Eine wesentliche Voraussetzung für ein genotypspezifisches Studiendesign ist die Durchführung der molekularen Diagnostik in einem Zeitfenster von 24–48 h. Im Folgenden werden einige Beispiele für neue, zielgerichtete Therapien vorgestellt, wobei sich die meisten Substanzen derzeit noch in klinischer Prüfung befinden.
Pharmakologische Inhibition AML-assoziierter genetischer Veränderungen Akute Promyelozytenleukämie
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17)(q22;q12)/PML-RARA ist die erste AML-Entität, in deren Behandlung eine genotypspezifische Therapie erfolgreich eingeführt wurde. Bereits in den 1980er-Jahren konnten die Behandlungsergebnisse durch eine Kombination der Chemotherapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) dramatisch verbessert werden [23]. Ein weiterer Meilenstein in der Therapie der APL war die Einführung von Arsentrioxid (As2O3). Sowohl ATRA als auch As2O3 führen zu einer Degradierung des aus der chromosomalen Translokation resultierenden Onkoproteins PMLRARA. In einer randomisierten Studie an Patienten mit Niedrig- und Intermediärrisiko-APL wurde die Kombination ATRA/ As2O3 mit der derzeitigen Standardtherapie (ATRA + Chemotherapie) verglichen. Die chemotherapiefreie Kombination war bezüglich aller klinisch relevanten Endpunkte signifikant überlegen [16].
FLT3-Mutation
Aktivierende Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 finden sich bei etwa 25–30% der AML-Erkrankungen. Im Wesentlichen liegen zwei unterschiedliche Mutationsformen vor: die sog. interne Tandemduplikation (ITD), die in der juxtamembranären Domäne lokalisiert ist, und die Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne. Beide Mutationstypen
Zusammenfassung · Abstract resultieren in einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors. Klinisch sind FLT3ITD mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [24], wobei die Menge an mutiertem Allel und die Lokalisation der ITDInsertionsstelle ein wichtige Rolle spielen [11, 14].
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Klinisch sind FLT3-ITD mit einer ungünstigen Prognose assoziiert Zahlreiche Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung (. Tab. 1; [10]). Zu den Substanzen der ersten Generation gehören Midostaurin (PKC412), Lestaurtinib (CEP-701), Sunitinib (SU-11248) und Sorafenib (BAY 43-9006). Diese TKI sind nicht spezifisch für FLT3, sondern inhibieren eine Reihe weiterer Kinasen. Quizartinib (AC220) und Crenolanib, beides Vertreter der zweiten Generation, weisen eine wesentlich höhere Spezifität und molare Potenz gegenüber FLT3 auf. Am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschritten ist Midostaurin. Basierend auf ermutigenden Ergebnissen einer Phase-IB-Studie [28] wurde eine große internationale Zulassungsstudie durchgeführt, die im September 2011 ihr Rekrutierungsziel von 719 Patienten mit FLT3-Mutation erreichte. Die Ergebnisse dieser Studie werden für das Jahr 2015 erwartet. Aktuelle Studien zeigen, dass Patienten mit FLT3-ITD und insbesondere Patienten mit einer hohen FLT3-ITD-Allellast signifikant von einer allogenen HSCT in der Erstlinientherapie profitieren [27]. Die Deutsch-Österreichische Akute Myeloische Leukämie Studiengruppe (AMLSG) führt derzeit eine genotypspezifische Studie der AML mit FLT3-ITD durch, in der die Konzepte der FLT3-Inhibition mit Midostaurin und der allogenen Transplantation kombiniert werden (ClinicalTrials.gov: NCT01477606).
KIT-Mutation
KIT-Mutationen finden sich bei etwa 30– 35% der sog. Core-binding-factor(CBF)AML, d. h. AML mit t(8;21)(q22;q22)/ RUNX1-RUNX1T1 und AML mit inv(16) (p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22)/CBFBMYH11 [20]. Außerhalb dieser Entitä-
Internist 2015 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00108-014-3596-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 K. Döhner · P. Paschka · H. Döhner
Akute myeloische Leukämie Zusammenfassung Weiterentwickelte molekulare Techniken haben in den letzten Jahren wesentlich zur Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Heterogenität der akuten myeloischen Leukämie (AML) beigetragen. Dabei haben sie wichtige Einblicke in die Pathogenese ermöglicht. Die genetische Diagnostik ist für die Klassifikation, die Prognoseabschätzung und mittlerweile auch für die Wahl der Therapie unverzichtbar. Wesentliche Voraussetzung für einen genotypspezifischen Therapieansatz ist eine rasche, prätherapeutische molekulargenetische Diagnostik, die neben der Bestimmung der rekurrenten AML-assoziierten Genfusionen auch die Mutationsanalyse der Gene NPM1, FLT3 und CEBPA beinhaltet. Ein Teil dieser molekularen Marker kann für das Monitoring der minimalen Resterkrankung verwendet werden und liefert somit zusätzliche klinisch relevante Informationen. Für bestimmte genetisch definierte Subgruppen sind zunehmend molekular zielgerichtete Therapien verfügbar. Sehr solide Daten liegen zur Kombinationstherapie mit All-trans-Retinsäure und Arsentri-
oxid bei der akuten Promyelozytenleukämie vor; bei Patienten mit Niedrig- und Intermediärrisiko-AML konnte durch die Hinzunahme des Immuntoxins Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Kombinationstherapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren werden aktuell bei der AML mit FLT3-Mutation und bei der Core-binding-factor-AML klinisch geprüft. Neue Therapieansätze adressieren Mutationen oder Alterationen in epigenetischen Regulatoren, z. B. mit IDH1/2-Hemmern oder Inhibitoren der Methyltransferase DOT1L. Die vollständige Charakterisierung der genetischen bzw. epigenetischen Mechanismen der AML ist eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung weiterer zielgenauer Substanzen, mit denen die Therapieergebnisse und somit die Prognose verbessert werden sollen. Schlüsselwörter Molekulare Marker · Minimale Resterkrankung · Genotypspezifische Therapie
Acute myeloid leukemia Abstract In recent years, the development of novel molecular techniques has been instrumental in deciphering the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia (AML) as well as in gaining important insights into the pathomechanisms of AML. Genetic diagnostics has become an essential component in the initial work-up for disease classification, prognostication, and genotype-specific therapies. A major prerequisite for such individualized treatment strategies is a rapid pretherapeutic genetic analysis, which includes screening for the recurrent AML-associated gene fusions as well as mutations in the genes NPM1, FLT3, and CEBPA. Some of these molecular markers can be used for monitoring minimal residual disease and therefore provide clinically relevant information. There is an increasing number of promising molecularly targeted therapies in clinical development for distinct genetic AML subgroups. Solid data exist for the combination of all-trans retinoic acid and ar-
ten sind KIT-Mutationen bei der AML sehr selten. KIT-Mutationen sowie die bei der CBF-AML vorhandene deregulierte Expression von KIT bilden die Ra-
sentrioxid in the treatment of acute promyelocytic leukemia; the addition of the immunoconjugate gemtuzumab ozogamicin (GO) to induction therapy has been shown to improve outcome in cytogenetic low- and intermediate-risk AML. Furthermore, there are encouraging data on the combination of intensive chemotherapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with AML harboring FLT3 mutations or with core-binding factor AML. Other novel therapeutic approaches address mutations or alterations in epigenetic regulators, such as IDH or DOT1L inhibitors. The comprehensive characterization of the underlying genetic mechanisms is essential for the development of novel target-specific compounds with the aim of improving outcome in AML patients. Keywords Molecular markers · Minimal residual disease · Genotype-specific therapy
tionale für den Einsatz von KIT-Inhibitoren. Die AMLSG prüft derzeit randomisiert die Wirksamkeit des KIT-Inhibitors Dasatinib in Kombination mit der intenDer Internist 2015
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Schwerpunkt Tab. 1 Rekurrente molekulare Aberrationen bei der AML des Erwachsenen am Beispiel der AML mit normalem Karyotyp, die mit etwa 50% aller Fälle die größte genetische Subgruppe ist. Aufgeführt sind die Inzidenz, die prognostische und/oder prädiktive Bedeutung sowie derzeit verfügbare potenziell molekular zielgerichtete Substanzen Genmutation
Inzidenz (%)
Prognostische und/oder prädiktive Bedeutung
Aktuell verfügbare molekular zielgerichtete Therapie Keine Substanzen in klinischer Entwicklung
NPM1
45–60
FLT3-ITD
28–34
DNMT3A
30–37
IDH1 und IDH2
25–30
ASXL1
5–12
TET2
9–23
RUNX1
8–16
Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ assoziiert mit einer günstigen Prognose Kein Nutzen von einer allogenen HSCT in erster CR bei jüngeren erwachsenen Patienten mit AML und Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ Günstige Prognose auch bei älteren Patienten FLT3-ITD assoziiert mit ungünstiger Prognose; FLT3-Inhibitoren in klinibesonders schlechte Prognose bei Patienten scher Entwicklunga: mit hohem Mutanten/Wildtyp-Allelverhältnis – Midostaurin (Phase III) und/oder Insertion der ITD im β1-Faltblatt der – Crenolanib (Phase III) TKD-Domäne – Quizartinib (Phase III) – PLX3397 (Phase I/II) – ASP2215 (Phase I/II) Prognostische Bedeutung nicht endgültig Keine Substanzen in kligeklärt; ungünstige Prognose am ehesten in nischer Entwicklung der ELN-Subgruppe „unfavorable“ innerhalb der CN-AML Widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der prognostischen Bedeutung der unterschiedlichen Mutationstypen, z. B. in Bezug auf Codon-R882- und Nicht-R882-Mutationen Widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der AG-221 (gegen IDH2; prognostischen Bedeutung Phase I/II)a AG-120 (gegen IDH1; Phase I)a ASXL1-Mutationen mit ungünstiger Prognose Keine Substanzen in kliassoziiert nischer Entwicklung Signifikante Interaktion mit RUNX1-Mutationen; Genotyp ASXL1mutiert/RUNX1mutiert mit sehr ungünstiger Prognose assoziiert Prognostische Bedeutung nicht abschließend Keine Substanzen in kligeklärt nischer Entwicklung TET2-Mutationen in einigen Studien mit einem schlechteren Überleben in der Gruppe der CN-AML oder in der ELN-Subgruppe „favorable“ der CN-AML assoziiert Signifikante Assoziation mit Refraktärität Keine Substanzen in kligegenüber Induktionstherapie, schlechtes Ge- nischer Entwicklung samtüberleben; RUNX1-Mutationen in einigen Studien unabhängiger Faktor für ein schlechtes Gesamtüberleben Koexistente Mutationen, z. B. ASXL1, mit möglicherweise zusätzlichem ungünstigem prognostischem Einfluss
a Studien nicht auf die Gruppe der CN-AML begrenzt. AML Akute myeloische Leukämie; CN-AML zytogenetisch normale AML; CR komplette Remission; ELN European LeukemiaNet; HSCT hämatopoetische Stammzelltransplantation; ITD interne Tandemduplikation; TKD Tyrosinkinasedomäne.
siven Standardchemotherapie bei Patienten mit CBF-AML (ClinicalTrials.gov: NCT02013648; . Abb. 4).
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IDH1/IDH2-Mutationen
IDH1/IDH2-Mutationen liegen bei der AML in etwa 15–20% der Fälle vor. IDHMutationen finden sich in klar definierten Regionen des Gens, nämlich in Codon
R132 von IDH1 und in den Codons R140 und R172 von IDH2 [19]. Die prognostische Bedeutung der IDH1/IDH2-Mutationen konnte bislang nicht abschließend geklärt werden; die verschiedenen Studien haben diskrepante Ergebnisse erbracht (. Tab. 1; [1, 19]). IDH1 und IDH2 katalysieren physiologisch die Reaktion von Isocitrat zu α-Ketoglutarat; Mutationen in IDH1/IDH2 führen zu einer neomorphen Enzymaktivität und Bildung von 2-Hydroxyglutarat (2-HG), das als onkogener Metabolit wirkt. Die Inhibition der 2-HGProduktion könnte somit eine therapeutische Option für Patienten mit IDH1/2mutierter AML darstellen. In jüngerer Zeit wurden zwei Substanzen entwickelt, die spezifisch IDH1 R132 (AGI-5198) und IDH2 R140 (AGI-6780) inhibieren. In Zelllinien mit IDH1-Mutation führte AGI-5198 zu einer nahezu vollständigen Inhibition von 2-HG; die Ex-vivo-Behandlung IDH2-Mutationtragender AML-Zellen mit AGI-6780 resultierte in einer Differenzierung primärer humaner myeloischer Leukämiezellen. Basierend auf diesen In-vitro-Daten werden derzeit die beiden oral verfügbaren Substanzen AG-120 (IDH1) und AG221 (IDH2) in Phase-I/II-Studien evaluiert (ClinicalTrials.gov: NCT02074839, NCT01915498; . Tab. 1).
NPM1-Mutation
In der WHO-Klassifikation von 2008 ist die AML mit NPM1-Mutation als neue provisorische Entität aufgeführt. NPM1Mutationen lassen sich in etwa 25–35% aller AML-Fälle nachweisen; in etwa 40% der NPM1-mutierten AML-Erkrankungen liegt gleichzeitig eine FLT3-ITDMutation vor. Klinisch ist die AML mit NPM1-Mutation mit einer günstigen Prognose assoziiert, dies jedoch nur in Abwesenheit einer FLT3-ITD. In einer sog. Donor-vs.-no-donor-Analyse konnte gezeigt werden, dass Patienten mit dem Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativnicht von einer allogenen HSCT in der Erstlinientherapie profitieren (. Tab. 1; [24]). Diese Daten haben den Entscheidungsalgorithmus hinsichtlich der allogenen Transplantation maßgeblich beeinflusst. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass auch ältere Patienten mit NPM1Mutation von einer intensiven Chemothe-
Konsolidierungstherapie
Induktionstherapie
Zytogenetische und molekulare Diagnostik
1- bis 2-mal Antrazyklin + Cytarabin („3+7“)
1-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)
2- bis 3-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)
1-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)a
Allogene HSCT
Abb. 2 8 Schematische Darstellung der derzeitigen Standardtherapie für AML-Patienten, die für eine intensive Therapie geeignet sind: 1–2 Zyklen einer Induktionstherapie nach dem sog. 3+7-Schema, nach dem die 3-tägige Applikation eines Anthrazyklins (Daunorubicin 60 mg/m2, Idarubicin 12 mg/m2 oder Mitoxantron 10–12 mg/m2) mit einer 7-tägigen Dauerinfusion von Cytarabin (100–200 mg/m2) kombiniert wird. Eine etablierte Postremissionstherapie für jüngere Patienten ist die wiederholte Gabe von Hochdosis-Cytarabin in 3–4 Zyklen (Cytarabin 3 g/m2 alle 12 h, Tag 1, 3 und 5; bei Patienten >60 Jahre Dosisreduktion auf 0,5–1 g/m2 und ggf. nur 1–2 Zyklen). Eine Alternative ist die allogene HSCT von einem HLA-kompatiblen Familien- oder Fremdspender, insbesondere für Patienten mit genetischer Intermediär- oder Hochrisiko-AML. a Optional. AML Akute myeloische Leukämie; HSCT hämatopoetische Stammzelltransplantation.
NPM1-Mutation keinen Überlebensvorteil für Patienten im GO-Arm nachweisen. In anderen Studien lag dagegen ein signifikanter Vorteil für AML-Patienten mit Niedrig- oder Intermediärrisiko vor [4, 22]. Basierend auf diesen Daten sollte die Therapie mit GO im Rahmen prospektiver Studien nochmals evaluiert werden, insbesondere bei der AML mit NPM1-Mutation.
Therapie mit demethylierenden Substanzen Abb. 3 8 Die Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei AML bleibt eine große Herausforderung. Altersabhängiges Gesamtüberleben von 5130 AML-Patienten aus den Studien der Deutsch-Österreichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämie (AMLSG), die für eine intensive Therapie geeignet waren. Das Gesamtüberleben der jüngeren Patienten liegt bei etwa 40–60% (schwarze und rote Kurve), wohingegen bei den über 60-jährigen die Rate auf 10–20% absinkt (grüne und blaue Kurve). AML Akute myeloische Leukämie
rapie profitieren, eine Information, die für die individualisierte Therapie des älteren Patienten sehr wertvoll ist [2]. Für die AML mit NPM1-Mutation steht derzeit keine molekular zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Es bestehen jedoch Bestrebungen, Substanzen zu entwickeln, die den mutationsbedingt gesteigerten Export des NPM1-Proteins ins Zytoplasma inhibieren. Daten aus zwei Studien der AMLSG deuten darauf hin, dass Patienten mit NPM1-mutierter AML von einer zusätzlichen ATRA-Gabe profitieren
[25, 26]. Diese Erkenntnisse sind in der aktuell rekrutierenden Studie AMLSG 0909 umgesetzt, die spezifisch für die AML mit NPM1-Mutation konzipiert wurde. Die NPM1-mutierte AML ist durch eine hohe CD33-Expression charakterisiert. Entsprechend stellt eine Therapie mit Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), einem CD33-Antikörper, an den das Toxin Calicheamicin gekoppelt ist, eine attraktive Therapiestrategie dar. Die britische MRC-15-Studie konnte in einer Subgruppenanalyse von AML-Patienten mit
Zwei demethylierende Substanzen, die Cytosinanaloga Azacitidin und Decitabin, sind für die Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) zugelassen, Azacitidin von der US Food and Drug Administration (FDA) und European Medicines Agency (EMA), Decitabin von der FDA. In einer randomisierten Phase-IIIStudie konnte mit Azacitidin eine Überlebensverlängerung bei Patienten mit Intermediär-II-Risiko-MDS oder Hochrisiko-MDS erreicht werden. Da bei ungefähr einem Drittel der Patienten eine AML mit 20–30% Blasten nach WHO-Kriterien vorlag, wurde Azacitidin für diese Form der AML zugelassen. In der multizentrischen, offenen und randomisierten Phase-III-Studie AZA-AML-001 (ClinicalTrials.gov: NCT01074047) wurde mit Azacitidin im Vergleich zur konventionellen Therapie bei älteren AML-Patienten mit Der Internist 2015
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Schwerpunkt
Zytogenetische und molekulare Diagnostik, CBF-Mutationsscreening
R
Induktion
Konsolidierung 4-mal
Daunorubicin Cytarabin
Hochdosis Cytarabin
Erhaltung
MRD-Monitoring mittels RQ-PCR
n=277 Daunorubicin Cytarabin +Dasatinib
Hochdosis Cytarabin +Dasatinib
1-Jahr +Dasatinib
Salvage-Therapie/Transplantation bei persistierendem MRD-Nachweis oder molekularem Rezidiv
Abb. 4 8 Studiendesign von AMLSG 21-13 (ClinicalTrials.gov: NCT02013648), einer randomisierten Phase-III-Studie zur Bewertung einer intensiven Chemotherapie mit und ohne Dasatinib bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CBFAML. Ein wichtiger Bestandteil der Studie ist ein kontinuierliches Monitoring der MRD. Bei persistierender MRD oder Nachweis eines molekularen Rezidivs sieht das Protokoll eine präemptive Therapie („Salvage“/Transplantation) vor. CBF „core-binding factor“; MRD minimale Resterkrankung; RQ-PCR quantitative Real-time-Polymerase-Kettenreaktion.
Blastenanteil >30% ein längeres medianes Gesamtüberleben erreicht; der Unterschied war jedoch nicht signifikant [9]. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil in der Gruppe der zytogenetischen Hochrisikopatienten. Decitabin wurde von der EMA, nicht aber von der FDA für die Behandlung der AML bei Patienten >65 Jahre zugelassen, die für eine intensive Therapie nicht infrage kommen. Eine vergleichbare Wirksamkeit der demethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin und der intensiven Chemotherapie konnte in einer Kohortenanalyse gezeigt werden [21]. Wie bereits diskutiert konnten in einer Reihe von Genen Mutationen identifiziert werden, die in der epigenetischen Regulation eine bedeutende Rolle spielen. Beispielhaft genannt seien hier die Gene DNMT3A, ASXL1, TET2 und IDH1/IDH2. Inwieweit diese Mutationen prädiktiv für das Ansprechen auf demethylierende Substanzen sind, ist für individualisierte Therapieansätze von hoher Relevanz und Gegenstand aktueller Untersuchungen.
DOT1L-Inhibition bei AML mit MLL-Rearrangement Die aberrante Regulation verschiedener epigenetischer Modulatoren scheint in der Leukämogenese der AML mit Rearrangements des Mixed-lineage-leukemia(MLL)-Gens eine bedeutende Rolle
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zu spielen. Ein therapeutischer Angriffspunkt ist die Histon-Methyltransferase DOT1L, die nach neueren Erkenntnissen über die Modifikation von Histon 3 an Lysin 79 (H3K79) als wichtiger Mediator der MLL-Fusions-vermittelten leukämischen Transformation fungiert [3]. Ein erster spezifischer „small molecule inhibitor“ zeigte eine vielversprechende antiproliferative Aktivität, die selektiv für MLLrearrangierte Zellen war. In einer PhaseI-Studie wird derzeit der DOT1L-Inhibitor EPZ-5676 bei der AML mit MLL-Rearrangement geprüft.
Nachweis minimaler Resterkrankung Der MRD-Nachweis mit modernen PCRTechniken ist ein fester Bestandteil der molekularen Analyse akuter lymphatischer Leukämien und chronischer myeloischer Leukämien. Auch bei der AML nimmt die klinische Relevanz des MRDMonitorings zu. Prinzipiell stehen zwei Methoden zur Verfügung: die quantitative Messung leukämiespezifischer Parameter (Genfusionen, Genmutationen) mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und die Identifizierung leukämieassoziierter aberranter Phänotypen unter Einsatz der Multiparameterdurchflusszytometrie. Potenziell klinisch relevante Anwendungen des MRD-Monitorings sind die frühe Evaluation des Ansprechens auf die Therapie, die Stratifizierung der Post-
remissionstherapie und die Überwachung nach Abschluss der Therapie, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen und ggf. eine präemptive Therapie einleiten zu können.
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Bei der APL ist das MRD-Monitoring mit der RQ-PCR bereits seit einigen Jahren etabliert Die verlässlichsten Daten bezüglich der AML liegen für die quantitative Real-time-PCR (RQ-PCR) vor. Bei der APL ist das MRD-Monitoring mit der RQ-PCR bereits seit einigen Jahren etabliert [9]. Hier konnte gezeigt werden, dass die molekulare Remission nach Therapieabschluss Voraussetzung für eine Langzeitremission der Erkrankung ist. Mittlerweile gibt es auch für die CBF-AML und die AML mit NPM1-Mutation überzeugende Daten, die belegen, dass Patienten, die nach Induktion oder während der Konsolidierungstherapie keine molekulare Remission bzw. RQ-PCR-Negativität erreichen, ein sehr hohes Rezidivrisiko haben [7, 15]. Mit der Identifizierung weiterer molekularer Marker und der Weiterentwicklung der PCR-Techniken wird es mittelfristig realistisch sein, bei nahezu jedem AML-Patienten ein MRD-Monitoring durchzuführen.
Fazit für die Praxis
Einhaltung ethischer Richtlinien
F Genmutationen gehören zu den häufigsten Ereignissen in der Pathogenese der AML. F Trotz der stetig wachsenden Daten sind im klinischen Alltag nur wenige genetische Veränderungen für die Risikostratifizierung der Patienten und die Therapieentscheidung relevant. F Vor der Therapie sollten möglichst früh die Fusionsgene PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 sowie Mutationen in den Genen NPM1, FLT3 und CEBPA untersucht werden. F Zahlreiche Ansätze einer individualisierten Therapie sind derzeit an der Schwelle zur klinischen Praxis, z. B. die Kombination von ATRA und As2O3 bei der APL und möglicherweise FLT3Inhibitoren bei der AML mit FLT3-Mutation. F Zu weiteren Substanzen wie den IDHInhibitoren gibt es erste vielversprechende klinische Ergebnisse. F Für Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung ist die allogene HSCT die Option mit der höchsten Heilungswahrscheinlichkeit. Auch hier hilft die verbesserte Charakterisierung des Genotyps bei der Identifizierung von Patienten, die von einer solchen Therapie profitieren. F Die MRD-Bestimmung ist heute klinisch äußerst relevant. Mit ihr lässt sich das molekulare Therapieansprechen während der intensiven Therapie einschätzen. In der Nachsorge hat sie einen hohen prädiktiven Wert in Bezug auf Rezidive.
Interessenkonflikt. P. Paschka gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. K. Döhner: Beratungstätigkeit für Novartis und Bristol-Myers Squibb; Unterstützung klinischer Studien durch Novartis und Celgene. H. Döhner: Beratungstätigkeit für Agios, Astellas, Astex Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Celgene, BristolMyers Squibb, GlaxoSmithKline, Lilly, Mundipharma, Novartis, Lilly, Roche, Seattle Genetics und Tolero.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. K. Döhner Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm konstanze.doehner@ uniklinik-ulm.de
Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
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K. Döhner · P. Paschka · H. Döhner Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Ulm
Akute myeloische Leukämie Mithilfe moderner molekularer Techniken konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl genetischer und epigenetischer Veränderungen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) identifiziert werden, die uns nicht nur wichtige Einblicke in die Pathogenese erlauben, sondern auch zu einer verbesserten Klassifikation und Prognoseeinschätzung beitragen. Darüber hinaus repräsentieren diese molekularen Aberrationen Zielstrukturen für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Im Gegensatz zu der rasanten Entwicklung in der molekularen Charakterisierung der AML verläuft die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien noch sehr zögerlich.
Genetische Aberrationen Die zytogenetische Analyse zum Nachweis chromosomaler Veränderungen zählt in der Diagnostik der AML unverändert zum Goldstandard. Basierend auf den chromosomalen Aberrationen werden Patienten mit AML in 3 zytogenetische Risikogruppen kategorisiert: Niedrigrisiko, Intermediärrisiko und Hochrisiko. Mit der Entwicklung der neuen molekularen Techniken konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl an Genmutationen und aberranten Genexpressionsmustern identifiziert werden, dies insbesondere in der Gruppe der AML mit Intermediärrisiko. Die Daten zeigen eindrücklich die genetische Heterogenität der AML auf, wobei in den meisten Fällen mehrere genetische Aberrationen gleichzeitig vorliegen. Aktuelle Daten legen nahe, dass bestimmte genetische Aberrationen schon sehr früh somatisch erworben werden und in hämatopoetischen Vorläuferzellen
als prädisponierendes Ereignis nachweisbar sind. Mit der Akquisition weiterer genetischer Veränderungen kommt es dann zur Ausbildung des leukämischen Phänotyps [12]. Bislang ging man davon aus, dass die meisten Genmutationen Mechanismen wie die Selbsterneuerung, Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Zellen beeinflussen bzw. verändern. Mit der Identifizierung weiterer Genmutationen im Rahmen von Next-generation-sequencing-Projekten konnten neue funktionelle Kategorien von Genen definiert werden, die in andere zelluläre Mechanismen involviert sind, beispielsweise in die epigenetische Regulation, DNA-Reparatur oder das DNA-Splicing (. Abb. 1; [6]). Beispiele kürzlich identifizierter leukämieassoziierter Gene sind ASXL1, DNMT3A, IDH1, IDH2 und TET2 [6]. Eine wichtige zukünftige Fragestellung wird sein, pathogenetisch relevante Mutationen („driver“) von weniger bedeutsamen Mutationen („passenger“) zu differenzieren bzw. prognostisch relevante Genotypen zu identifizieren (. Tab. 1).
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NPM1, CEBPA und FLT3 sind weiterhin die einzigen molekularen Marker mit klinischer Relevanz Aus klinischer Sicht ist von Bedeutung, dass ein Teil der rekurrenten chromosomalen Aberrationen in die aktuelle Klassifikation der World Health Organization (WHO) von 2008 [29] aufgenommen wurde. Zum ersten Mal sind auch die molekularen Marker NPM1 und CEBPA als provisorische Entitäten in dieser Klassifikation berücksichtigt. Somit können etwa
zwei Drittel der AML-Erkrankungen genetisch klassifiziert werden. Für das kommende Jahr wird eine Neuauflage der WHO-Klassifikation erwartet. Es ist davon auszugehen, dass weitere genetische Marker aufgenommen werden. Trotz dieser rasanten Fortschritte und wachsenden Kenntnisse sind Mutationen in den Genen NPM1, CEBPA und FLT3 nach wie vor die einzigen molekularen Marker, die in der klinischen Praxis relevant sind. Sie spielen eine Rolle in der Diagnostik und bei der Therapieentscheidung. In retrospektiven und prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass NPM1-, CEBPA- und FLT3-Mutationen neben den rekurrenten zytogenetischen Aberrationen die wichtigsten prognostischen Marker bei der AML darstellen (. Tab. 1; [8, 17]). Basierend auf diesen Daten wurden NPM1, CEBPA und FLT3 in die Empfehlungen des European LeukemiaNet aufgenommen. Sie erlauben hier v. a. eine verbesserte Kategorisierung der großen Gruppe von Patienten mit zytogenetisch normalem Karyotyp [8]. Für die Entwicklung individualisierter Therapien wird von entscheidender Bedeutung sein, an welchen molekularen Läsionen oder deregulierten Signalwegen erfolgreich therapeutisch angesetzt werden kann (. Tab. 1).
Standardtherapie Die neuen Erkenntnisse zu Pathomechanismen der AML konnten bislang nicht in die klinische Praxis umgesetzt werden, denn bis dato hat in der Therapie der AML kein Paradigmenwechsel stattgefunden. Die Entscheidung, ob ein Patient therapiert wird, hängt im Wesentlichen von zwei Aspekten ab: zum einen von der EigDer Internist 2015
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Schwerpunkt
Abb. 1 8 Funktionelle Kategorien mutierter Gene. Die Einteilung beruht im Wesentlichen auf den Genmutationen, die im Rahmen von Next-generation-sequencing-Projekten bei der akuten myeloischen Leukämie identifiziert wurden. (Adaptiert nach [6])
nung für eine intensive Induktionstherapie, zum anderen davon, welche Form der Postremissionstherapie angewandt werden soll. D Das Grundgerüst der Induktions-
therapie bildet unverändert das sog. 3+7-Schema. Nach diesem Schema wird die 3-tägige Applikation eines Anthrazyklins (Daunorubicin 60 mg/m2, Idarubicin 12 mg/ m2 oder Mitoxantron 10–12 mg/m2) mit einer 7-tägigen Dauerinfusion von Cytarabin (100–200 mg/m2) kombiniert (. Abb. 2). Mit diesem Schema erreichen etwa 60–80% der jüngeren AML-Patienten (18–60 Jahre) sowie 40–60% der älteren AML-Patienten (>60 Jahre) eine komplette Remission (CR). Weder Dosismodifikationen noch die Hinzunahme weiterer Substanzen haben bis heute diesen Standard verändert [8]. Eine etablierte Postremissionstherapie für jüngere Patienten ist die Gabe von Hochdosis-Cytarabin in 3–4 Zyklen (Cytarabin 3 g/m2 alle 12 h, Tag 1, 3 und 5). Bei Patienten >60 Jahre wird die Dosis auf 0,5–1 g/m2 reduziert (. Abb. 2). Weder die Kombination mit weiteren Substanzen noch Änderungen in der Dosierung oder Anzahl der Zyklen haben zu einer Verbesserung der klinischen Endpunkte geführt [5, 18]. Alternative Optionen sind die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die allogene HSCT vom HLA-kompatiblen Familien- oder Fremdspender. Die Entscheidung, ob eine allogene HSCT in der Primärtherapie durchgeführt wird, hängt vom genetischen Risi-
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koprofil, der Spenderverfügbarkeit sowie vom Allgemeinzustand und den Begleiterkrankungen des Patienten ab. Patienten mit günstigem Risikoprofil (. Abb. 2) erhalten in der Primärtherapie in der Regel eine Standardkonsolidierung mit Hochdosis-Cytarabin. Bei Patienten mit Intermediär- oder Hochrisiko empfiehlt sich dagegen in der Regel eine allogene HSCT. Neben dem genetischen Risikoprofil, das zum Zeitpunkt der Diagnose erstellt wird, findet auch der Nachweis der minimalen Resterkrankung [“minimal residual disease“ (MRD)] zunehmend Anwendung. Er dient der Vorhersage eines Rezidivs und ermöglicht die Einleitung präemptiver Therapien. Mit den oben aufgeführten Induktions- und Postremissionstherapien können etwa 40–60% der jüngeren Patienten geheilt werden. Bei den über 60-Jährigen sinkt die Rate auf nur 15–20% (. Abb. 3). Patienten, die für eine intensive Therapie nicht infrage kommen, z. B. aufgrund von hohem Alter oder Komorbiditäten, haben ein medianes Überleben von nur 3–6 Monaten. Die Tatsache, dass das mediane Erkrankungsalter bezüglich der AML in den westlichen Industrienationen bei etwa 72 Jahren liegt [13], zeigt den dringenden Bedarf an neuen zielgerichteten Therapien.
Neue Therapieansätze In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer Substanzen zur Behandlung der AML in die klinische Entwicklung eingeführt. Einige dieser Substanzen sind ausschließlich für definierte Genmutationen entwickelt worden. Ihr Einsatz be-
schränkt sich somit auf Patienten, die die spezifische Läsion tragen. Die Mehrzahl der Substanzen greift in aktivierte Signalwege, zellzyklusabhängige oder epigenetische Mechanismen ein. Eine weitere Substanzgruppe stellen die Myelopoese-assoziierten Antikörper dar. Eine wesentliche Voraussetzung für ein genotypspezifisches Studiendesign ist die Durchführung der molekularen Diagnostik in einem Zeitfenster von 24–48 h. Im Folgenden werden einige Beispiele für neue, zielgerichtete Therapien vorgestellt, wobei sich die meisten Substanzen derzeit noch in klinischer Prüfung befinden.
Pharmakologische Inhibition AML-assoziierter genetischer Veränderungen Akute Promyelozytenleukämie
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) mit t(15;17)(q22;q12)/PML-RARA ist die erste AML-Entität, in deren Behandlung eine genotypspezifische Therapie erfolgreich eingeführt wurde. Bereits in den 1980er-Jahren konnten die Behandlungsergebnisse durch eine Kombination der Chemotherapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) dramatisch verbessert werden [23]. Ein weiterer Meilenstein in der Therapie der APL war die Einführung von Arsentrioxid (As2O3). Sowohl ATRA als auch As2O3 führen zu einer Degradierung des aus der chromosomalen Translokation resultierenden Onkoproteins PMLRARA. In einer randomisierten Studie an Patienten mit Niedrig- und Intermediärrisiko-APL wurde die Kombination ATRA/ As2O3 mit der derzeitigen Standardtherapie (ATRA + Chemotherapie) verglichen. Die chemotherapiefreie Kombination war bezüglich aller klinisch relevanten Endpunkte signifikant überlegen [16].
FLT3-Mutation
Aktivierende Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 finden sich bei etwa 25–30% der AML-Erkrankungen. Im Wesentlichen liegen zwei unterschiedliche Mutationsformen vor: die sog. interne Tandemduplikation (ITD), die in der juxtamembranären Domäne lokalisiert ist, und die Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne. Beide Mutationstypen
Zusammenfassung · Abstract resultieren in einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors. Klinisch sind FLT3ITD mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [24], wobei die Menge an mutiertem Allel und die Lokalisation der ITDInsertionsstelle ein wichtige Rolle spielen [11, 14].
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Klinisch sind FLT3-ITD mit einer ungünstigen Prognose assoziiert Zahlreiche Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung (. Tab. 1; [10]). Zu den Substanzen der ersten Generation gehören Midostaurin (PKC412), Lestaurtinib (CEP-701), Sunitinib (SU-11248) und Sorafenib (BAY 43-9006). Diese TKI sind nicht spezifisch für FLT3, sondern inhibieren eine Reihe weiterer Kinasen. Quizartinib (AC220) und Crenolanib, beides Vertreter der zweiten Generation, weisen eine wesentlich höhere Spezifität und molare Potenz gegenüber FLT3 auf. Am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschritten ist Midostaurin. Basierend auf ermutigenden Ergebnissen einer Phase-IB-Studie [28] wurde eine große internationale Zulassungsstudie durchgeführt, die im September 2011 ihr Rekrutierungsziel von 719 Patienten mit FLT3-Mutation erreichte. Die Ergebnisse dieser Studie werden für das Jahr 2015 erwartet. Aktuelle Studien zeigen, dass Patienten mit FLT3-ITD und insbesondere Patienten mit einer hohen FLT3-ITD-Allellast signifikant von einer allogenen HSCT in der Erstlinientherapie profitieren [27]. Die Deutsch-Österreichische Akute Myeloische Leukämie Studiengruppe (AMLSG) führt derzeit eine genotypspezifische Studie der AML mit FLT3-ITD durch, in der die Konzepte der FLT3-Inhibition mit Midostaurin und der allogenen Transplantation kombiniert werden (ClinicalTrials.gov: NCT01477606).
KIT-Mutation
KIT-Mutationen finden sich bei etwa 30– 35% der sog. Core-binding-factor(CBF)AML, d. h. AML mit t(8;21)(q22;q22)/ RUNX1-RUNX1T1 und AML mit inv(16) (p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22)/CBFBMYH11 [20]. Außerhalb dieser Entitä-
Internist 2015 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00108-014-3596-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 K. Döhner · P. Paschka · H. Döhner
Akute myeloische Leukämie Zusammenfassung Weiterentwickelte molekulare Techniken haben in den letzten Jahren wesentlich zur Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Heterogenität der akuten myeloischen Leukämie (AML) beigetragen. Dabei haben sie wichtige Einblicke in die Pathogenese ermöglicht. Die genetische Diagnostik ist für die Klassifikation, die Prognoseabschätzung und mittlerweile auch für die Wahl der Therapie unverzichtbar. Wesentliche Voraussetzung für einen genotypspezifischen Therapieansatz ist eine rasche, prätherapeutische molekulargenetische Diagnostik, die neben der Bestimmung der rekurrenten AML-assoziierten Genfusionen auch die Mutationsanalyse der Gene NPM1, FLT3 und CEBPA beinhaltet. Ein Teil dieser molekularen Marker kann für das Monitoring der minimalen Resterkrankung verwendet werden und liefert somit zusätzliche klinisch relevante Informationen. Für bestimmte genetisch definierte Subgruppen sind zunehmend molekular zielgerichtete Therapien verfügbar. Sehr solide Daten liegen zur Kombinationstherapie mit All-trans-Retinsäure und Arsentri-
oxid bei der akuten Promyelozytenleukämie vor; bei Patienten mit Niedrig- und Intermediärrisiko-AML konnte durch die Hinzunahme des Immuntoxins Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Kombinationstherapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren werden aktuell bei der AML mit FLT3-Mutation und bei der Core-binding-factor-AML klinisch geprüft. Neue Therapieansätze adressieren Mutationen oder Alterationen in epigenetischen Regulatoren, z. B. mit IDH1/2-Hemmern oder Inhibitoren der Methyltransferase DOT1L. Die vollständige Charakterisierung der genetischen bzw. epigenetischen Mechanismen der AML ist eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung weiterer zielgenauer Substanzen, mit denen die Therapieergebnisse und somit die Prognose verbessert werden sollen. Schlüsselwörter Molekulare Marker · Minimale Resterkrankung · Genotypspezifische Therapie
Acute myeloid leukemia Abstract In recent years, the development of novel molecular techniques has been instrumental in deciphering the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia (AML) as well as in gaining important insights into the pathomechanisms of AML. Genetic diagnostics has become an essential component in the initial work-up for disease classification, prognostication, and genotype-specific therapies. A major prerequisite for such individualized treatment strategies is a rapid pretherapeutic genetic analysis, which includes screening for the recurrent AML-associated gene fusions as well as mutations in the genes NPM1, FLT3, and CEBPA. Some of these molecular markers can be used for monitoring minimal residual disease and therefore provide clinically relevant information. There is an increasing number of promising molecularly targeted therapies in clinical development for distinct genetic AML subgroups. Solid data exist for the combination of all-trans retinoic acid and ar-
ten sind KIT-Mutationen bei der AML sehr selten. KIT-Mutationen sowie die bei der CBF-AML vorhandene deregulierte Expression von KIT bilden die Ra-
sentrioxid in the treatment of acute promyelocytic leukemia; the addition of the immunoconjugate gemtuzumab ozogamicin (GO) to induction therapy has been shown to improve outcome in cytogenetic low- and intermediate-risk AML. Furthermore, there are encouraging data on the combination of intensive chemotherapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with AML harboring FLT3 mutations or with core-binding factor AML. Other novel therapeutic approaches address mutations or alterations in epigenetic regulators, such as IDH or DOT1L inhibitors. The comprehensive characterization of the underlying genetic mechanisms is essential for the development of novel target-specific compounds with the aim of improving outcome in AML patients. Keywords Molecular markers · Minimal residual disease · Genotype-specific therapy
tionale für den Einsatz von KIT-Inhibitoren. Die AMLSG prüft derzeit randomisiert die Wirksamkeit des KIT-Inhibitors Dasatinib in Kombination mit der intenDer Internist 2015
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Schwerpunkt Tab. 1 Rekurrente molekulare Aberrationen bei der AML des Erwachsenen am Beispiel der AML mit normalem Karyotyp, die mit etwa 50% aller Fälle die größte genetische Subgruppe ist. Aufgeführt sind die Inzidenz, die prognostische und/oder prädiktive Bedeutung sowie derzeit verfügbare potenziell molekular zielgerichtete Substanzen Genmutation
Inzidenz (%)
Prognostische und/oder prädiktive Bedeutung
Aktuell verfügbare molekular zielgerichtete Therapie Keine Substanzen in klinischer Entwicklung
NPM1
45–60
FLT3-ITD
28–34
DNMT3A
30–37
IDH1 und IDH2
25–30
ASXL1
5–12
TET2
9–23
RUNX1
8–16
Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ assoziiert mit einer günstigen Prognose Kein Nutzen von einer allogenen HSCT in erster CR bei jüngeren erwachsenen Patienten mit AML und Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ Günstige Prognose auch bei älteren Patienten FLT3-ITD assoziiert mit ungünstiger Prognose; FLT3-Inhibitoren in klinibesonders schlechte Prognose bei Patienten scher Entwicklunga: mit hohem Mutanten/Wildtyp-Allelverhältnis – Midostaurin (Phase III) und/oder Insertion der ITD im β1-Faltblatt der – Crenolanib (Phase III) TKD-Domäne – Quizartinib (Phase III) – PLX3397 (Phase I/II) – ASP2215 (Phase I/II) Prognostische Bedeutung nicht endgültig Keine Substanzen in kligeklärt; ungünstige Prognose am ehesten in nischer Entwicklung der ELN-Subgruppe „unfavorable“ innerhalb der CN-AML Widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der prognostischen Bedeutung der unterschiedlichen Mutationstypen, z. B. in Bezug auf Codon-R882- und Nicht-R882-Mutationen Widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der AG-221 (gegen IDH2; prognostischen Bedeutung Phase I/II)a AG-120 (gegen IDH1; Phase I)a ASXL1-Mutationen mit ungünstiger Prognose Keine Substanzen in kliassoziiert nischer Entwicklung Signifikante Interaktion mit RUNX1-Mutationen; Genotyp ASXL1mutiert/RUNX1mutiert mit sehr ungünstiger Prognose assoziiert Prognostische Bedeutung nicht abschließend Keine Substanzen in kligeklärt nischer Entwicklung TET2-Mutationen in einigen Studien mit einem schlechteren Überleben in der Gruppe der CN-AML oder in der ELN-Subgruppe „favorable“ der CN-AML assoziiert Signifikante Assoziation mit Refraktärität Keine Substanzen in kligegenüber Induktionstherapie, schlechtes Ge- nischer Entwicklung samtüberleben; RUNX1-Mutationen in einigen Studien unabhängiger Faktor für ein schlechtes Gesamtüberleben Koexistente Mutationen, z. B. ASXL1, mit möglicherweise zusätzlichem ungünstigem prognostischem Einfluss
a Studien nicht auf die Gruppe der CN-AML begrenzt. AML Akute myeloische Leukämie; CN-AML zytogenetisch normale AML; CR komplette Remission; ELN European LeukemiaNet; HSCT hämatopoetische Stammzelltransplantation; ITD interne Tandemduplikation; TKD Tyrosinkinasedomäne.
siven Standardchemotherapie bei Patienten mit CBF-AML (ClinicalTrials.gov: NCT02013648; . Abb. 4).
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IDH1/IDH2-Mutationen
IDH1/IDH2-Mutationen liegen bei der AML in etwa 15–20% der Fälle vor. IDHMutationen finden sich in klar definierten Regionen des Gens, nämlich in Codon
R132 von IDH1 und in den Codons R140 und R172 von IDH2 [19]. Die prognostische Bedeutung der IDH1/IDH2-Mutationen konnte bislang nicht abschließend geklärt werden; die verschiedenen Studien haben diskrepante Ergebnisse erbracht (. Tab. 1; [1, 19]). IDH1 und IDH2 katalysieren physiologisch die Reaktion von Isocitrat zu α-Ketoglutarat; Mutationen in IDH1/IDH2 führen zu einer neomorphen Enzymaktivität und Bildung von 2-Hydroxyglutarat (2-HG), das als onkogener Metabolit wirkt. Die Inhibition der 2-HGProduktion könnte somit eine therapeutische Option für Patienten mit IDH1/2mutierter AML darstellen. In jüngerer Zeit wurden zwei Substanzen entwickelt, die spezifisch IDH1 R132 (AGI-5198) und IDH2 R140 (AGI-6780) inhibieren. In Zelllinien mit IDH1-Mutation führte AGI-5198 zu einer nahezu vollständigen Inhibition von 2-HG; die Ex-vivo-Behandlung IDH2-Mutationtragender AML-Zellen mit AGI-6780 resultierte in einer Differenzierung primärer humaner myeloischer Leukämiezellen. Basierend auf diesen In-vitro-Daten werden derzeit die beiden oral verfügbaren Substanzen AG-120 (IDH1) und AG221 (IDH2) in Phase-I/II-Studien evaluiert (ClinicalTrials.gov: NCT02074839, NCT01915498; . Tab. 1).
NPM1-Mutation
In der WHO-Klassifikation von 2008 ist die AML mit NPM1-Mutation als neue provisorische Entität aufgeführt. NPM1Mutationen lassen sich in etwa 25–35% aller AML-Fälle nachweisen; in etwa 40% der NPM1-mutierten AML-Erkrankungen liegt gleichzeitig eine FLT3-ITDMutation vor. Klinisch ist die AML mit NPM1-Mutation mit einer günstigen Prognose assoziiert, dies jedoch nur in Abwesenheit einer FLT3-ITD. In einer sog. Donor-vs.-no-donor-Analyse konnte gezeigt werden, dass Patienten mit dem Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativnicht von einer allogenen HSCT in der Erstlinientherapie profitieren (. Tab. 1; [24]). Diese Daten haben den Entscheidungsalgorithmus hinsichtlich der allogenen Transplantation maßgeblich beeinflusst. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass auch ältere Patienten mit NPM1Mutation von einer intensiven Chemothe-
Konsolidierungstherapie
Induktionstherapie
Zytogenetische und molekulare Diagnostik
1- bis 2-mal Antrazyklin + Cytarabin („3+7“)
1-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)
2- bis 3-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)
1-mal Hochdosis Cytarabin (HiDAC)a
Allogene HSCT
Abb. 2 8 Schematische Darstellung der derzeitigen Standardtherapie für AML-Patienten, die für eine intensive Therapie geeignet sind: 1–2 Zyklen einer Induktionstherapie nach dem sog. 3+7-Schema, nach dem die 3-tägige Applikation eines Anthrazyklins (Daunorubicin 60 mg/m2, Idarubicin 12 mg/m2 oder Mitoxantron 10–12 mg/m2) mit einer 7-tägigen Dauerinfusion von Cytarabin (100–200 mg/m2) kombiniert wird. Eine etablierte Postremissionstherapie für jüngere Patienten ist die wiederholte Gabe von Hochdosis-Cytarabin in 3–4 Zyklen (Cytarabin 3 g/m2 alle 12 h, Tag 1, 3 und 5; bei Patienten >60 Jahre Dosisreduktion auf 0,5–1 g/m2 und ggf. nur 1–2 Zyklen). Eine Alternative ist die allogene HSCT von einem HLA-kompatiblen Familien- oder Fremdspender, insbesondere für Patienten mit genetischer Intermediär- oder Hochrisiko-AML. a Optional. AML Akute myeloische Leukämie; HSCT hämatopoetische Stammzelltransplantation.
NPM1-Mutation keinen Überlebensvorteil für Patienten im GO-Arm nachweisen. In anderen Studien lag dagegen ein signifikanter Vorteil für AML-Patienten mit Niedrig- oder Intermediärrisiko vor [4, 22]. Basierend auf diesen Daten sollte die Therapie mit GO im Rahmen prospektiver Studien nochmals evaluiert werden, insbesondere bei der AML mit NPM1-Mutation.
Therapie mit demethylierenden Substanzen Abb. 3 8 Die Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei AML bleibt eine große Herausforderung. Altersabhängiges Gesamtüberleben von 5130 AML-Patienten aus den Studien der Deutsch-Österreichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämie (AMLSG), die für eine intensive Therapie geeignet waren. Das Gesamtüberleben der jüngeren Patienten liegt bei etwa 40–60% (schwarze und rote Kurve), wohingegen bei den über 60-jährigen die Rate auf 10–20% absinkt (grüne und blaue Kurve). AML Akute myeloische Leukämie
rapie profitieren, eine Information, die für die individualisierte Therapie des älteren Patienten sehr wertvoll ist [2]. Für die AML mit NPM1-Mutation steht derzeit keine molekular zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Es bestehen jedoch Bestrebungen, Substanzen zu entwickeln, die den mutationsbedingt gesteigerten Export des NPM1-Proteins ins Zytoplasma inhibieren. Daten aus zwei Studien der AMLSG deuten darauf hin, dass Patienten mit NPM1-mutierter AML von einer zusätzlichen ATRA-Gabe profitieren
[25, 26]. Diese Erkenntnisse sind in der aktuell rekrutierenden Studie AMLSG 0909 umgesetzt, die spezifisch für die AML mit NPM1-Mutation konzipiert wurde. Die NPM1-mutierte AML ist durch eine hohe CD33-Expression charakterisiert. Entsprechend stellt eine Therapie mit Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), einem CD33-Antikörper, an den das Toxin Calicheamicin gekoppelt ist, eine attraktive Therapiestrategie dar. Die britische MRC-15-Studie konnte in einer Subgruppenanalyse von AML-Patienten mit
Zwei demethylierende Substanzen, die Cytosinanaloga Azacitidin und Decitabin, sind für die Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) zugelassen, Azacitidin von der US Food and Drug Administration (FDA) und European Medicines Agency (EMA), Decitabin von der FDA. In einer randomisierten Phase-IIIStudie konnte mit Azacitidin eine Überlebensverlängerung bei Patienten mit Intermediär-II-Risiko-MDS oder Hochrisiko-MDS erreicht werden. Da bei ungefähr einem Drittel der Patienten eine AML mit 20–30% Blasten nach WHO-Kriterien vorlag, wurde Azacitidin für diese Form der AML zugelassen. In der multizentrischen, offenen und randomisierten Phase-III-Studie AZA-AML-001 (ClinicalTrials.gov: NCT01074047) wurde mit Azacitidin im Vergleich zur konventionellen Therapie bei älteren AML-Patienten mit Der Internist 2015
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Schwerpunkt
Zytogenetische und molekulare Diagnostik, CBF-Mutationsscreening
R
Induktion
Konsolidierung 4-mal
Daunorubicin Cytarabin
Hochdosis Cytarabin
Erhaltung
MRD-Monitoring mittels RQ-PCR
n=277 Daunorubicin Cytarabin +Dasatinib
Hochdosis Cytarabin +Dasatinib
1-Jahr +Dasatinib
Salvage-Therapie/Transplantation bei persistierendem MRD-Nachweis oder molekularem Rezidiv
Abb. 4 8 Studiendesign von AMLSG 21-13 (ClinicalTrials.gov: NCT02013648), einer randomisierten Phase-III-Studie zur Bewertung einer intensiven Chemotherapie mit und ohne Dasatinib bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CBFAML. Ein wichtiger Bestandteil der Studie ist ein kontinuierliches Monitoring der MRD. Bei persistierender MRD oder Nachweis eines molekularen Rezidivs sieht das Protokoll eine präemptive Therapie („Salvage“/Transplantation) vor. CBF „core-binding factor“; MRD minimale Resterkrankung; RQ-PCR quantitative Real-time-Polymerase-Kettenreaktion.
Blastenanteil >30% ein längeres medianes Gesamtüberleben erreicht; der Unterschied war jedoch nicht signifikant [9]. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil in der Gruppe der zytogenetischen Hochrisikopatienten. Decitabin wurde von der EMA, nicht aber von der FDA für die Behandlung der AML bei Patienten >65 Jahre zugelassen, die für eine intensive Therapie nicht infrage kommen. Eine vergleichbare Wirksamkeit der demethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin und der intensiven Chemotherapie konnte in einer Kohortenanalyse gezeigt werden [21]. Wie bereits diskutiert konnten in einer Reihe von Genen Mutationen identifiziert werden, die in der epigenetischen Regulation eine bedeutende Rolle spielen. Beispielhaft genannt seien hier die Gene DNMT3A, ASXL1, TET2 und IDH1/IDH2. Inwieweit diese Mutationen prädiktiv für das Ansprechen auf demethylierende Substanzen sind, ist für individualisierte Therapieansätze von hoher Relevanz und Gegenstand aktueller Untersuchungen.
DOT1L-Inhibition bei AML mit MLL-Rearrangement Die aberrante Regulation verschiedener epigenetischer Modulatoren scheint in der Leukämogenese der AML mit Rearrangements des Mixed-lineage-leukemia(MLL)-Gens eine bedeutende Rolle
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zu spielen. Ein therapeutischer Angriffspunkt ist die Histon-Methyltransferase DOT1L, die nach neueren Erkenntnissen über die Modifikation von Histon 3 an Lysin 79 (H3K79) als wichtiger Mediator der MLL-Fusions-vermittelten leukämischen Transformation fungiert [3]. Ein erster spezifischer „small molecule inhibitor“ zeigte eine vielversprechende antiproliferative Aktivität, die selektiv für MLLrearrangierte Zellen war. In einer PhaseI-Studie wird derzeit der DOT1L-Inhibitor EPZ-5676 bei der AML mit MLL-Rearrangement geprüft.
Nachweis minimaler Resterkrankung Der MRD-Nachweis mit modernen PCRTechniken ist ein fester Bestandteil der molekularen Analyse akuter lymphatischer Leukämien und chronischer myeloischer Leukämien. Auch bei der AML nimmt die klinische Relevanz des MRDMonitorings zu. Prinzipiell stehen zwei Methoden zur Verfügung: die quantitative Messung leukämiespezifischer Parameter (Genfusionen, Genmutationen) mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und die Identifizierung leukämieassoziierter aberranter Phänotypen unter Einsatz der Multiparameterdurchflusszytometrie. Potenziell klinisch relevante Anwendungen des MRD-Monitorings sind die frühe Evaluation des Ansprechens auf die Therapie, die Stratifizierung der Post-
remissionstherapie und die Überwachung nach Abschluss der Therapie, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen und ggf. eine präemptive Therapie einleiten zu können.
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Bei der APL ist das MRD-Monitoring mit der RQ-PCR bereits seit einigen Jahren etabliert Die verlässlichsten Daten bezüglich der AML liegen für die quantitative Real-time-PCR (RQ-PCR) vor. Bei der APL ist das MRD-Monitoring mit der RQ-PCR bereits seit einigen Jahren etabliert [9]. Hier konnte gezeigt werden, dass die molekulare Remission nach Therapieabschluss Voraussetzung für eine Langzeitremission der Erkrankung ist. Mittlerweile gibt es auch für die CBF-AML und die AML mit NPM1-Mutation überzeugende Daten, die belegen, dass Patienten, die nach Induktion oder während der Konsolidierungstherapie keine molekulare Remission bzw. RQ-PCR-Negativität erreichen, ein sehr hohes Rezidivrisiko haben [7, 15]. Mit der Identifizierung weiterer molekularer Marker und der Weiterentwicklung der PCR-Techniken wird es mittelfristig realistisch sein, bei nahezu jedem AML-Patienten ein MRD-Monitoring durchzuführen.
Fazit für die Praxis
Einhaltung ethischer Richtlinien
F Genmutationen gehören zu den häufigsten Ereignissen in der Pathogenese der AML. F Trotz der stetig wachsenden Daten sind im klinischen Alltag nur wenige genetische Veränderungen für die Risikostratifizierung der Patienten und die Therapieentscheidung relevant. F Vor der Therapie sollten möglichst früh die Fusionsgene PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 sowie Mutationen in den Genen NPM1, FLT3 und CEBPA untersucht werden. F Zahlreiche Ansätze einer individualisierten Therapie sind derzeit an der Schwelle zur klinischen Praxis, z. B. die Kombination von ATRA und As2O3 bei der APL und möglicherweise FLT3Inhibitoren bei der AML mit FLT3-Mutation. F Zu weiteren Substanzen wie den IDHInhibitoren gibt es erste vielversprechende klinische Ergebnisse. F Für Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung ist die allogene HSCT die Option mit der höchsten Heilungswahrscheinlichkeit. Auch hier hilft die verbesserte Charakterisierung des Genotyps bei der Identifizierung von Patienten, die von einer solchen Therapie profitieren. F Die MRD-Bestimmung ist heute klinisch äußerst relevant. Mit ihr lässt sich das molekulare Therapieansprechen während der intensiven Therapie einschätzen. In der Nachsorge hat sie einen hohen prädiktiven Wert in Bezug auf Rezidive.
Interessenkonflikt. P. Paschka gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. K. Döhner: Beratungstätigkeit für Novartis und Bristol-Myers Squibb; Unterstützung klinischer Studien durch Novartis und Celgene. H. Döhner: Beratungstätigkeit für Agios, Astellas, Astex Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Celgene, BristolMyers Squibb, GlaxoSmithKline, Lilly, Mundipharma, Novartis, Lilly, Roche, Seattle Genetics und Tolero.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. K. Döhner Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm konstanze.doehner@ uniklinik-ulm.de
Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
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