原
著
全 身 性 エ リテマ トーデスの中 枢 神 経 障 害 に か んす る臨 床 的 な らび に免 疫 学 的 研 究 北里大学医学部内科
柏崎 保科
禎夫◇ 博登
岡田 純 古橋 紀 久
A CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL
古明地 智 田崎 義昭
蓼沼
翼
STUDY ON CENTRAL NERVOUS SYSTEM
INVOLVEMENT IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Sadao KASHIWAzAKI,MD, Jun OKADA, MD, Satoshi KoMEJI, MD, Tadashi TADENUMA, MD Hiroto HOSHINA,MD, Norihisa FURUHASHI,MD and Yoshiaki TAZAKI,MD Department of Internal Medicine, Kitasato University, School of Medicine Sagamihara-shi, Kanagawa-Ken,Japan 概要
SLEの 中 枢 神経 障害 の 病 態 お よび 発症 機 序 を 解 明 す るた め に,中
(CNS-SLE)に
枢 神 経 障 害 を合 併 したSLE
つ い て,臨 床 的 な ら びに 免疫 学 的解 析 を行 なつ た. SLE58例 中20例 が中 枢 神 経 障 害 を
合 併 し,そ の うち原 霞 がSLEに 状,強 度 の レイ ノ ー現 象,末梢
よ る と考 え られ た も のが14例(24.1%)あ
つ た. CNS-S認
は皮膚硬塞症
神 経 障害 お よび リウ マ トイ ド因子 陽 性 の頻 度 が 高か つ た のに対 し,腎
障 害 ば 少 な く,か つ そ の 程 度 は 軽 度 で あつ た.異
は90.9%と
高率
に 認 め られ,そ の 脳 波 所 見 は中 枢 神 経 障 害 あ る い はSLEの 活 動 性 と並 行 して 動 い た. CNS-SLEで
常 脳 波はSLEの60%%,
CNS-SLEで
は腎
障 害 の 有 無 に 関 係 な くDNA抗 体 価 は 高値 を と り,低 補 体 血 症 を 長期 間 持 続 して い た. lymphocytotoxin はCNS-SLEの
全 例 で 陽 性 を 示 し,か つ そ の値 も高か つ た.髄 液 中 のIgG値 お よびDNA-DNA抗
はCNS-SLEで
は 活 動 期 に 高 く,寛 解期 に 低 下す る傾 向が み られ た.以 上 か ら, CNS-SLEは
を 形 成 す る こ と,SLEの
中枢 神経 障 害 の 発 症 機 序 と して 免 疫 結 合 物 やlymphocytotoxinあ
体結合物 特異な病像
る いは 両者 の
関 与 が 推 測 され た.ま た,本 症 の 中枢 神 経障 害 の 診断 お よび そ の病 勢推 移 の指 標 と して,脳 波 所 見, 髄 液IgG就 中髄 液 中 のDNA-DNA抗
緒
体結 合 物 の 測 定 が 役 立 つ こ とを 明 らか に した.
くもの との鑑 別 診 断 は しば しば 困 難 で あ る.ま
言 み られ
た,そ の臨 床 症 状 と脳 病 理 組 織所 見 との 間 の相 関
る中枢 神経 障害 は 本症 の 病像 を 形 成 す る主 要 症 状
にか ん して も有 りとす る もの と無 し とす る もの と
全身 性 エ リテ マ トー デ ス(以 下SLE)に
大死因の一つで ある
に分 か れ,い まだ 結 論 が 得 られ て い な い.そ の た
点 か ら も,今 日そ の 認 識 は 臨 床 的 に欠 か せ ぬ 重 要
め に,そ の病 態 の解 析に か ん す る研究 もル プス 腎
な事 柄 とな つ て い る.
症 の そ れ と比 較 して少 な く,成 因 につ い て は い ま
の 一つ で あ る の み な らず,最
だ不明 の ま まで あ る.し
しか し,本 症 の 中 枢神 経 障 害 は そ の種 類 ・程 度 に お い て実 に 多 彩 で あ るた め に,他
た が つ て,本 研 究 はSLE
の 中 枢 神経 障 害 の病 態 とそ の発 症 機 序 の解 明 を 目
の原 因 に基 づ
的 と して,中 枢 神 経 障 害 を 有 す るSLE症 例 に つ い て臨 床 的 な らび に 免疫 学 的 に検 討 を加 えた.
〔 昭 和51年11月24日 受 稿 〕 な お,本 論文 の主 要 旨 は第25回 日本 ア レ ル ギ ー学 会 総 会(昭 和50年),第73回日 和51年5月)で
対 象 お よ び 方法
本 内科 学 会 講 演 会(昭
ARAのSLE分
昭和2年4月10日
発 表 し た.
(23)
類 予 備 基 準 を 満 し,死 亡 例 を 除 き
406
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢神 経障 害 に か んす る臨 床 的 な ら び に免 疫 学 的 研 究
6ヵ 月 以 上経 過 観 察 し 得 たSLR患 者58名 を対 象 と した.死 亡例 を 含 め た 平 均 観 察期 間 は21ヵ 月 で あ
につ い て 上 述 の 方 法 を 用 い て8H標 を 求 め,そ
る.
iii)血 清 中 のcold
1)臨
床的検討
lymphocytotoxic
(lymphocytotoxin)はTerasakiら2)の
SLEに基 づ くと考 え られ る 中 枢神 経 障 害 の有 無 で2群に
識DNA結
分 類 し,中
反 応 条 件15℃
枢神 経 障 害 を 合 併 したSLE
で 測 定 し た.す
追 求 した.さ
らに,中 枢 神 経 障 害 を 神経 症 状 と精
ンパ 球 を 用 い,少
臨 床的 な らび に 血 清学 的 特徴像 を
方 法 に 準 じ,
な く と も1種
パ 球 に 対 し て80%以
antibodies
な わ ち,抗
球 と し て そ の 都 度 同 一 健 康 人5人
(GNS-SLE)の
原 リ ンパ
か ら の 末梢 血 リ
類 以 上 の 抗原 リ ン
上 のcytotoxicityを
示 した 時
神 症 状 とに分 け て 同 様 の検 討 を 行 なつ た.な お,
に1ymphocytotoxin陽
腎 障 害 に つ い ては 臨 床 的 に は 主 に尿 所 見 と血清 ク レアチ ニ ン値 か ら解 析 し,同 時 に病 理 組 織学 的 に
に 血 清 を 希 釈 し て そ の 力 価 も 測 定 し た.
Pollakの 分 類 に 準拠 して 検 討 を 加 え た .す ち,正 常 群(normal),糸
なわ
球 体 の一 部 に極 め て軽 度
性 と 判 定 し た.ま
結 1)臨
SLED者58名
の 初 診 時 年 令 は8才
か ら64才 平 均
31.9才,性
期 間 は 推 定 初 発 症 状 の 出 現 よ り67.9ヵ
比 は 女56名,男2名
で あ る.平
胞 増 殖 が 一 部 の糸 球 体 に限 られ る巣 状 糸 球 体 腎 炎
定 日 よ り23.5ヵ
群(focal GN),細
中 枢 神 経 障 害 を 認 め た も の は20症
管 係 蹄 が肥 厚 す る膜性 糸 球 体 腎 炎 群(MGN)(さ
で,そ
らに 毛 細 管 係 蹄 の肥 厚 が 不 連 続 で あ る もの をmild
(24,1%),そ
MGN,連
(10.3%)で
続 した もの をsevere MGNと
分 け た)お
して2群 に
よび 全 部 あ るい は 大 部 分 の糸 球 体 で内
時
果
分 類 不 能 の も のを 軽 度 変 化群(mild
胞 増 殖 が み られ ず,糸 球 体 毛 細
た,同
床 的解 析
の メ サ ンギ ウ ム細 胞 の増 殖 や 肥 厚像 を認 め るが, changes),細
合率
の 差 で 表 わ し た1).
月 で あ る.観
の 原 因 がSLEに
均罹病
月,診
断確
察 期 間 中何 らか の 例(34.5%)
よ る と 考 え ら れ た も の14例
の 他 に よ る と 考 え られ た も の6例 あ る(表1)。
な お 嵐 現 した 中 枢 神 経
障 害 の 原 因 を 原 病 以 外 に も と め る こ と が 出 来 ず,
皮 細 胞 とメサ ンギ ウム細 胞 の増 殖 が み られ るび 漫
同時 に そ の発 症 時 点 で臨 床 的 な らび に血 清 学 的 に
性 増 殖 性 糸球 体 腎 炎 群(DGN)の6型
SLEの
に分 類 して
分 析 した. 2)
神 経 障 害 と 規 定 し た.ま
中枢 神 経 障 害 の 解 析
経 過 を追 つ て脳 波 を測 定 し,得 られ た所 見に つ た.
基 づ く中 枢
た,CNS-SLE
枢 神 経 障 害 を 有 し な か つ たSLE(Non 44例 と の 間 に は 年 令,罹
い て臨 床 症 状 お よび血 清 学 的 成 績 の面 か ら解 析 し
3)
活 動 性 を 有 して い た 時 にSLEに
14例 と中 CNS-SLE)
病 期 間 お よび 観察 期 間 で
差 は な か つ た.
CNS-SLEの
中 枢 神 経 症 状 発 症時 年 令 は19才 か ら
免疫学的検討 i)血
表1.Central
清 お よび髄 液 の免 疫 グロ ブリ ン値 と血
SLE
nervousy system
manifestations
of
(58cases).
清 補体 成 分 β1Cお よび β1E値 は 一 次 元 免 疫 拡 散法 で 測 定 した. ii)血 清 中 のDNA抗 体 価 は131I標識DNA(RC C社)を 抗 原 と し,髄 液 中 のDNA抗 り合成 抽 出 し た3H標 識DNAを 合反 応 を 行 な い,50%硫
体価は大腸菌 よ
抗 原 と して 一 次 結
安 法 を 用 い てDNA結 合 率
を 測 定 す る'ことに よつ て 求 め た.髄 DNA抗
体 結合 物 は仔 牛 膵 臓DNase
Biochemical社)
液 中 のDNA-
I(Worthington
(20μg)に よる 処 理 前 後 の 髄 液
(24)
日内会誌
第66巻
第4号
柏崎 55才 平 均33.5才,性
比 は女 性13名,男
性1名
禎夫他6名
であ
407
2例,50㎎
以 上 服 用者2例
で あつ た.1日50㎎
以
つ た.推 定 初 発 症 状 お よび診 断確 定 日か ら中枢 神
上 の服 用 者 は 心 膜 炎 と共に 片麻 痺 を起 こ した 症 例
経 症 状 発 症 時 まで の 年 数 は そ れ ぞ れ0か
と分 娩 後SLEの 再 燃 と共 に 分 裂 病 様 症 状 を呈 した
ら20年
(平 均54.3ヵ 月)お よ び0か ら3年10ヵ 月(平 均 9ヵ 月)で あ つ た.因 み に 診 断 確 定 日 よ り1年 以
症例 で あ る. a)CNS-SLEの CNS-SLEで
臨床的特徴像
は皮 膚 血 管 炎 を 示 す 皮 膚硬 塞 症 状,
内 にそ の 発 症 を み た も の はll例(78.6%)あ
つ
た.中 枢 神 経 障 害 の 内訳 は精 神 症 状6例,け
いれ
強度 の レ イ ノー現 象(再 現 性 が 容 易 で,皮 膚 潰 瘍
ん発 作3例,昏
踏病
な どの 末 梢 循環 障 害に よる と思 わ れ る症 状 を有 す
睡,片 麻 痺 そ れ ぞ れ2例,舞
1例 お よび髄 膜 炎 の3例
で あ る(表1).け
いれ
る もの)お
よび末梢 神 経 障 害 がNon CNS-SLEと
比
ん発作 を呈 した症 例 は全 例 精 神 症 状 を 合併 して い
べ 有 意に(P＜0.01)多
た.
も含 め,そ の 他 の 皮膚 症 状 もCNS-SLEで
多 く観 察
された(図1).か
中 で も,
中 枢 神経 障害 発症 時 の 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド 剤
く認 め られ た.ま た,脱 毛
か る傾 向 はCNS-SLEの
(副 ス)の 使 用 状 況 に つ い ては,服 用 してい なか つ
神 経 症 状 群 で顕 著 で あ つ た.し か し,脱 毛 は 精 神
た者 が7例(50%)あ
症 状 群 で多 くみ られ た.
つ た.そ の うち の2例 はSLE
b)CNS-SLEの一
の 加療 中 消化 器 症 状 が 出現 し,他 医 で 副作 用 と考
CNS-SLEは
え られ,そ れ まで服 用 して い た 副 ス を 中 断,そ の
般検査成績
リ ウ マ トイ ド因 子 の 陽 性 頻 度(42,9
1ヵ 月 後 に 他 臓 器症 状 の 再燃 と共に 中 枢 神経 症 状 の発 現 を み た症 例 で あ つ た.そ の 他 はprednisolone 換 算1日20㎎
以 下 の服 用 者3例,30∼40㎎
図1.Clinical
昭 和52年4月10日
manifestation
in
服用者
図2.Laboratory
CNS-SLE.
(25)
findings
in
CNS-SLE.
408
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢神 経障 害 に か んす る臨 床 的 な ら び に免 疫 学的 研 究
%)が
有 意 に 高 く,1.8g/dl以
上 の 高 γ-グ ロ ブ リ
ン血 症 の 頻 度 も高 か つ た.そ
れに
対 し て,テ
な お,異 常 脳 波 のpatternは一 般 に徐 波 を 主 体 と し
レ
て い た が,種 々 の もの が観 察 され,脳
波 所 見 と中
ス コ ー プ ト沈渣 所 見 を 示 した 症 例 は28.6%とNon
枢 神 経 症 状 の内容 との間 に も一 定 の 関 係 は み い 出
CNS-SLEの47.7%に
され な か つ た.
比 べ 低 く,さ
チニ ン値 が1.5mg/d1以 CNS-SLEで SLEで
ら に 血 清 ク レア
上 を呈 し た 腎 機 能 低 下 例 は
は 皆 無 で あ つ た(図2)
み ら れ る 腎 障 害 は,副
も 一 般 に 良 好 で あ つ た.上
。 ま た,
低 く,そ
CNS-SLEの は,表3の
記 の 傾 向 は や は り精 神
DNA抗
約
臨 床 的に 腎 障 害 の 出 現 頻 度 が
の 程 度 も軽 い と い え よ う.そ
こ で,こ
CNS-SLEで28例
中12例(42.9%)と
にみ ら れ た の に 対 し て,CNS-SLEで (11.1%)の
み しか み ら れ ず,有
逆 にMGNはCNS-SLEで
中1例
は9例
つ,そ
の
陽
全 例(100%)
の 値 もNon
比 べ 高 か つ た(表3,図4).そ CNS-SLEの
方,
CNS-SLEに
れ に 対 し て,Non
中 で も テ レス コ ー プ ト沈 渣 を 有 す 腎 障
害 群 で はlymphocytotoxinの
陽 性 頻 度 は 低 率 で,か
つ そ の 値 も 低 か つ た.こ
の傾 向 は 腎障 害 の程 度 が
波 所 見 の検 討
中 枢 神 経 症 状 の 有 無 に 関 係 せ ず,SLE い て 総 計82回
の 脳 波 を 測 定 した.な
40例 に つ
お,死
に 施 行 し た 脳 波 は 対 象 か ら除 外 し た.脳 見 はSLE
補 体 血 症 を 示 し た こ とは 活
48例 中40例(81.6%)が
が 陽 性 を 示 し,か
程 度 は 一 般 に 軽 い 傾 向 に あ つ た(図2). c)脳
体 価 が 高 く,低
性で あ つ た が,CNS-SLEで
低 か つ た.
高 率 に み ら れ た が,そ
中 枢 神 経 障 害出 現 時 の 血 清 学 的 所 見 如 く腎 障 害 の 存 在 の 有 無に 関 係 せ ず,
動 性 ル プ ス 腎 症 と同 様 の 結 果 で あ つた.一
高率
は9例 意に
清学的所見
lymphocytotoxinはSLE
の
点 を 腎 病 理 組 織 所 見 の 上 か ら検 討 し て み た.DGN はNoB
免疫学的解析 a)血
スに 対 す る 反 応 態 度
症 状 群 よ り神 経 症 状 群 で 一 層 著 明 で あ つ た.要 す る と,CNS-SLEは
2)
CNS-
24例(60%)に
亡直前
波異常所
み られ た 。 CNS-SLEで
異 常 脳 波 が90.9%(10/11)とNon
CNS-SLEに
は 比ぺ
有 意 に 高 率 に 認 め られ た.し
か も,一
部の例外を
除 き,ほ
脳 波所 見 の 変 動 と中
図3.
と ん ど のCNS-SLEで
表2.EEG
枢 神 経 障 害 の 消 長 が ほ ぼ 並 行 し て い た こ とが 観 察 され た,ま
た,Non
CNS-SLEも29例
%)で
脳 波 の 異 常 を 示 し,そ
%)が
脳 波 測 定 時 点 でSLEの
た こ と と,SLEの
EEG
and
findings
laboratory
in SLE.
findings
in
SLE.
中14例(48.3
の 中 の10例(71.4 活動 性 を 同 時 に示 し
活 動 性 の 消 失 と並 行 し て こ れ ら
脳 波所 見 の 改 善 が み ら れ た こ と は 興 味 深 か つ た (図3).そ
こ で,全
症 例 に つ い て脳 波 測 定 時 点 で
の 脳 波 所 見 と検 査 成 績 お よ び 神 経 系 を 除 く障 害 臓 器 数 と の 関 係 を み て み た.異 貧 血,血
沈 の亢 進,高
補 体 血 症 を 示 し,か ら れ,上
常 脳 波 を 示 した 時 は
表3.Associated
serological
findings in
CNS-SLE.
γ-グ ロ ブ リ ン血 症 お よび 低 つ 障 害 臓 器 数 も多 い 傾 向 が み
述 の 結 果 を 裏 づ け る 成 績 と 考 え られ た
(表2)。SLEの
活 動 油 の判 定 は 中 枢 神 経 症 状 が 含
ま れ て い な いSchure)の 基準に 準 拠 し て 行 な つ た.
(26)
同内 会 誌
第66巻
第4号
柏崎
図4.Associated
serological
fuidings
in
禎夫他6名
409
CNS-SLE.
図6.
CSF
IgG
in SLE
3例 は4ヵ 月を 過 ぎて もな お低 補 体 血 症 を示 して い た.い ず れ の 症 例 に つ い て も肝機 能 障 害 の存 在 を認 め て い な い. c)髄 液 中 の免 疫 グ ロブ リ ン値 髄 液 中 のIgG値 はCNS-SLEの
半 数例 で10㎎ 畑 以
上 の異 常 高 値 を示 し,そ の 平 均 値 もNon CNS-SLE よ り高 く,し か も中枢 神 経 障 害 の消 失 に 並行 して 図5.Response
of
senun β1C
to
therapy
低 下 す る傾 向 がみ られ た(図6).こ
(PSL≧40mg).
の髄 液IgGの
高 値 が 血 清IgG値 あ る い は髄 液 蛋 白量 の 反映 で あ 臨 床 的 に も病理 学 的 に も進 行 す る につ れ,顕 著 に
る可 能性 も考 え られ る の で,髄
な る こ とが 認 め られ た.な お,CNS-SLEに
の 値 との 比 を 同一 時 期 に採 取 した検 体 に つ い て 求
おけ る
め,そ の 点 を 検 討 して み た.い
上 述 の 成 績 に つ い て ば,中 枢 神 経 障 害 の内 容 では
映 だ け であ る とは考 え られ な かつ た.な お,髄 液 IgGはCNS-SLEの 中 で も 精 神 症 状群 よ り神 経 症 状
中 枢神 経 障 害 の 発 現 時 は 血 清 補 体 値
療 に よるそ の値 の変 動 もNon CNS-SLEと に つ い て,血
値 の改 善 率 を み た もの で あ る.Non
群 で高 値 を とる傾 向 が み られ た. d)髄 液 中 のDNA抗 体 とDNA・DNA抗
は異 な つ
副 スprednisolone換 算1日40㎎
上 の大 量 投 与SLE例
の 髄 液IgG
の高 値 が 血 清IgG値 お よび髄 液 蛋 白量 の 単 な る反
が 低下 して い た こ とは 前 記 した 通 りで あ るが,治 て い た.図5は
ず れ の 比 もCNS
-SLEで 高 い傾 向が み られ, CNS-SLEで
差 は得 られ なか つ た(図4). b)血 清 補体 値 の 変 動 CNS-SLEの
液IgG値 と これ ら
以
体結合
物
清 補 体(β1c)
CNS-SLEで
CNS-SLEで
の髄 液DNA抗 体 価 はNon CNS-SLEに
比 ぺ や や 高 値 を とつ た が,"有 意 差 は得 られ な かつ
は血 清 補 体 値 の 回復 は速 や か で,全 例3ヵ 月 以 内
た.し か し,そ の 値 は 活動 期 に 高 く,寛 解 期 に低
に正 常 域 に復 して い た.そ れ に対し て,CNS-SLE で は腎 障 害 の存 在 の 有無に 係 わ りな く,低 補体 血
値 を とる傾 向が み られ た.こ れ に対 して,DNADNA抗 体 結 合 物 の 量 はCNS-SLEで はNon CNS-SLE
症 を よ り長 期 間 持 続 す る傾 向 が み られ た.9例
と比 ぺ 有 意 に高 値 を と り,中 枢神 経 障 害 の軽 快 と
昭和52年4月10日
中
(27)
410
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の 中枢 神 経 障 害 にか ん す る臨 床 的 な ら び に免 疫 学 的 研 究
考
案
SLEの 中枢 神 経 障 害 は,そ
の頻 度 が予 想 以 上 に
高 い こ と,診 断 お よび 治 療 が 難 しい こ と,予 後 に お よぼ す 影 響 が 大 きい こ と な ど の理 由 か ら近 年 と みに 注 目され る よ うにな つ た.そ 非 常に 多 彩 では あ るが,主 と精 神 症 状 で あ り,そ %,3∼50%と
の呈 す る症 状 は
なものはけいれん発作
の 頻 度 は そ れ ぞ れ7∼54
報 告 者 に よ り異 な る4)∼9).
本 研 究 では 中 枢 神 経 障 害 の合 併 をSLE 58例 中20 例(34.5%)に
認 め,そ の 中,原 疾 患 に 基 づ くもの
と考 え られ た ものは14例(24.1%)で 図7.CSF
DNA:anti-DNA
complexes
in
あ つ た.こ
の 頻度 は文 献 的 にや や低 い が,そ の 理 由 として,
SLE.
経 過 観 察期 間 が短 か つ た こ とや対 象 の 選 択,中 枢 神経 障 害 の定 義 の違 い な どを 含 め た研 究 方 法 の差 に よ る と考 え られ る.こ れ ら14症 例 は いず れ も中 枢神 経 症状 の発 症 時 点 で他 臓 器 の 炎 症 症 状 あ るい は 低 補 体 血 症 や 血清DNA抗
体 価 の 高 値 を 示 した.
中 枢神 経 障害 はSLEの 経 過 中 いず れ の 時 期 に も み られ た が,そ の 出 現 は 診 断 確 定 後 平 均9ヵ 月 で あ り,11例(78.6%)は
そ の1年 以 内に 発 症 を 認
め てお り,初 発 あ るい は 早 期 症 状 と考 え られ た 症 例 も存 在 して いた.従 来,中 枢 神 経 障 害 はむ しろ SLEの 遅 発 症 状 と して 扱 わ れ る傾 向 に あつ た が, 最 近Feinglass11)ら も中枢 神 経 障 害 の63%(33152) はSLEの 診 断 後1年 以 内 に 発 症 を み た と報 告 して お り,そ の認 識 を 変 え る必要 が あろ う. 本症 で は 副 ス を大 量 かつ 長 期 間使 用 す る ため, ステ ロイ ド剤 誘 発 精 神 病 の 可能 性 は 絶 えず考Tえる 必 要 は あ る.し か し,同 様 に副 スを 大 量 ・長 期 間 図8.Associated
immunological
findings
in
用 い るそ の他 の疾 患 群 では 精 神 症 状 の発 症 は 希 で
GNS-SLE.
あ り,SLEに 平行 して 減少 を示 した(図7). 以 上 のCNS-SLEに
お い て も最 近 は 精 神 症 状 の発 症 と副
ス との 関係 は余 り強 調 され な い 傾 向 に あ る7)11). 本研 究 で も副 ホ に よる と推 測 さ れ た精 神 症 状 は1
か ん す る免 疫学 的 成 績 を 一括
して示 した の が 図8で あ る.す な わ ち,CNS-SLE
例 の み で 毒 つ た こ とか ら,SLEに
に お い て は,血 清 補 体 値 は 活 動 期 に 低 く,中 枢 神
状 は 原疾 患 に も とつ く もの と して まず 取 り扱 つた
経 障 害 の 軽快 と平 行 して 正 常 化 した が,血 清DNA
方 が,誤
抗体 価,髄
液IgG値 お よびDNA・DNA抗
りが少 な か ろ う と考 え られ る.
さて,SLEに
体結合物
み られ る精 神 症
お け る 中 枢 神 経 障 害 の発 症 機 序 は
は活 動 期 に 高 く,寛 解 と共 に 低 値 を と る こ とが 証
依 然 不 明 の ま ま で あ る.剖 検 成 績 かち の検 討 で は
明 され た.
中枢 神 経 症 状 と脳 病 理 組 織 所 見 との間 に は必 ず し
(28)
日内会誌
第66巻
第4号
柏峰
も相 関 関 係 が な い とす る報 告6)もみ られ,脳 質 的変 化だ け で は な く,代 謝 障害,中
禎 夫他6名
の器
411
討 では,ほ
毒性 因 子 の
とん どの症 例 で中 枢 神 経 症 状 の消 長 と
脳 波 所 見 の 変 化 は ほ ぼ並 行 して動 いた こ とが 観 察
関与 な どを そ の 病 因 と して 想 定 す る学 者 もい る.
され た.さ
そ れ に対 して,Johnson7)ら は両 者 間 に 相 関 関係 が
SLEで 脳 波異 常 を示 した14例 の うち10例(71.4%)
存 在 す る こ とを 実証 し,主
は脳 波 測 定 時 点 で 同時 にSLEの 活動 性 を 示 し,し
な 変 化 と して 細 小動
らに 興味 が あつ た こ とは,Non
CNS-
脈 ・毛 細管レ ベ ル で の 小 硬 塞 と小 出 血 を 挙 げ,明
か も脳 波 所 見 がSLEの 活 動 油 の 消 失 と並 行 して 正
らか な 血 管 炎像 を 呈 す る もの は希 で あつ た と述 べ
常 化 した こ とで あ る.こ
てい る.一 方,そ の 病 態 成 立 に か ん して 近 年 免 疫
nicalな中 枢 神 経 障 害 が か な り の 頻 度 で存 在 す る
の 事 実 はSLEで はsubcli
学 的 機 序 で 説 明 し よ う とす る論 文11)∼18)15)∼20)が 増
こ とを 推 測 せ しめ る.こ の可 能 性 は 生 前 中 枢神 経
えつ つ あ るが,い
障 害 症 状 の なつ たSLEの 剖 検 で,脳 に 血 管 炎 な ど の病 変 を証 明 した報 告 もあ る こ とか ら当 然 予 想 さ
て い ない.し
まだ 結 論 を出 せ る段 階 には 至 つ
たが つ て,本 研 究 は 中 枢 神 経 障 害 を
有す るSLE患 者 を臨 床 的 な らび に 免 疫 学 的 に解 析
れ る所 で あ る.し た が つ て,SLEに
し,SLEの
の異 常 を,中 枢神 経 系 の器 質 的 障 害 の 反 映 と して
中 枢 神経 障 害 の 病 態 とそ の発 症 機 序 を
解 明す る こ とを 目的 と した. CNS-SLEは
み られ る脳 波
と らえ るこ とも可能 で あ ろ う.こ の こ とは 脳 ス キ
皮 膚 血 管 炎 を示 す と考 え られ る皮 膚
ャ ンの検 討 か ら も推 測 出来 る15). そ こ で,CNS-SLEに つ い て二,三
硬 塞 症 状,強 度 の レイ ノ ー現 象 お よび末 梢 神 経 障
の免 疫学 的検
害 をNon CNS-SLEに 比 べ 有 意に 多 く 有 して いた が,こ の 傾 向 は 神 経 症 状 群 で顕 著 にみ られ た.従
討 を行 なつ てみ た.CNS-SLEの
来,SLEにお
や検 査 成 績 との間 に相 関 は 見 出せ な い とされ てい
価 が高 く,低 補 体血 症 を示 した こ とは 活 動性 ル プ ス腎 症 と同 様 の 成績 で あ つ た.し か し,CNS-SLE
た6)が,最
近Feinglass11)ら もわ た く し共 と 同様
は他 臓 器 の 炎 症 症 状 の 消失 に も拘 らず,長 期 間低
に皮 膚 血 管 炎 症 状 と中 枢 神 経 症 状 との間 に相 関 が
補 体 血 症 を持 続 して い た こ とは 中 枢神 経 系 で の補
あつ た と報 告 してい る.し た が つ て,CNS-SLEは
体 消 費 の結 果 と も考え られ,SLEの 中 枢神 経 障 害 の成 因 に 免疫 学 的 機 序 の 関与 を強 く推 測 させ る.
け る中 枢神 経 障 害 は 特 定 の臓 器 障 害
血 管 炎 症 状 を 持 つ症 例 群 で あ る こ と は 充 分 予 想 され,臨
中 枢神 経 障害 出現
時 は,腎 障 害 の 存在 の有 無 に拘 らず 血 清DNA抗 体
さ らに そ の 点 を 確 認 す る ため に,髄
床的 検 討 か ら もSLEに み られ る中 枢神 経
液 中 のIg,
障 害 の 病 態 と して 血 管 病 変 に も とつ くも のが 推 測
DNA抗 体, DNA抗 体 結 合物 を測 定 してみ た 。髄 液
され る.そ れ に対 し て,CNS-SLEは
IgG値 はCNS-SLEで
腎 障 害 の 出現
は 活動 期 に高 く,活 動 性 の低
頻 度 が 低 く,あ つ て もそ の 程 度 は 臨 床 的 に も病 理
下 に乎 行 して低 下 す る傾 向が み られ た.髄 液1)NA
組 織 学 的 に も軽 度 で あつ た こ とを 明 らかに した.
抗 体 価 もCNS-SLEの
Cheatumら1の もSLEで は 腎 障 害 群 は 当然 の こ とな
を とる傾 向 が み られ た.さ
が ら腎 不 全 で 死 亡 し,腎 障 害 無 し群 は 遅 れ て中 枢
DNA抗
神 経 障 害 で 死 亡 す る と述 べ てお り,SLEに
に高 値 を と り,し か も臨 床 症 状 の 軽 快 と平 行 して
おけ る
らに,髄
体 結 合物 は 活 動期CNS-SLEで
正 常 化 した.こ
腎 障 害 と中 枢神 経 障 害 が た とえ同 じ く免 疫 学 的 機
活動 期に 高 く,寛 解 期 に 低値 液 中 の1)NA他 群 よ り有 意
の結 果 はHarbeckら19)の 成 績 と一
序 で 成 立 す る と して も,そ の内 容 は 相 違 す る こ と
致 す る もの で あ る.活 動 期CNS-SLEで
を示 唆 して い る と考 え られ る.
体 第4成 分 は低 値 を示 す とい うPetzら17), Hadler
つ ぎに,中 枢 神経 障 害 の 解 析 手 段 の 一 つ と し て,脳 波 を 測 定 し て 検 討 した.異 -SLEで は11例 中10例(90.9%)とNon 48.3%に
ら18)の成績 と合 せ考え る と,SLEの
中 枢神 経 障害
常 脳 波 をCNS
も,腎 糸 球体 基 底膜 へ の免 疫 結 合 物 の 沈 着 に よ る
CNS-SLEの
とされ て い るル プス腎 症 と そ の発 症 機 序 を 同一 に す る もの で は な い か と 想像 され る.し
比 べ 有 意 に 多 く認 め た.経 過 を 追 つ た 検
昭 和52年4月10日
は髄液の補
(29)
か も,
412
全 身性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢 神 経障 害に か ん す る臨 床 的 な らび に免 疫 学 的研 究
choroid
plexusは 形 態 学 的 に も 機 能 的 に も 糸 球 体
では 余 りに も短 絡 す ぎ る ので,結 論 は さ らに 多 く の事 実 の集 積 を もつ て な され ね ば な らな い.
基 底 膜 と極 め て 類 似 油 が あ る こ と を 考 え る と, 一 層 上 述 の 推 論 は 首 肯 し や す い .ま た,髄 DNA-DNA抗
体 結 合 物 の 証 明 は,従
液中の
結
論
SLEの 中 枢神 経 障 害 の 病 態 お よび そ の 発 症 機 序
来 困難 とされ
て い るル プ ス精神 病 の 診 断 に 役 立 つ だ け では な 、
の解 明 を 目的 と して,CNS-SLEに
著
全 身 性 エ リテマ トーデスの中 枢 神 経 障 害 に か んす る臨 床 的 な らび に免 疫 学 的 研 究 北里大学医学部内科
柏崎 保科
禎夫◇ 博登
岡田 純 古橋 紀 久
A CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL
古明地 智 田崎 義昭
蓼沼
翼
STUDY ON CENTRAL NERVOUS SYSTEM
INVOLVEMENT IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Sadao KASHIWAzAKI,MD, Jun OKADA, MD, Satoshi KoMEJI, MD, Tadashi TADENUMA, MD Hiroto HOSHINA,MD, Norihisa FURUHASHI,MD and Yoshiaki TAZAKI,MD Department of Internal Medicine, Kitasato University, School of Medicine Sagamihara-shi, Kanagawa-Ken,Japan 概要
SLEの 中 枢 神経 障害 の 病 態 お よび 発症 機 序 を 解 明 す るた め に,中
(CNS-SLE)に
枢 神 経 障 害 を合 併 したSLE
つ い て,臨 床 的 な ら びに 免疫 学 的解 析 を行 なつ た. SLE58例 中20例 が中 枢 神 経 障 害 を
合 併 し,そ の うち原 霞 がSLEに 状,強 度 の レイ ノ ー現 象,末梢
よ る と考 え られ た も のが14例(24.1%)あ
つ た. CNS-S認
は皮膚硬塞症
神 経 障害 お よび リウ マ トイ ド因子 陽 性 の頻 度 が 高か つ た のに対 し,腎
障 害 ば 少 な く,か つ そ の 程 度 は 軽 度 で あつ た.異
は90.9%と
高率
に 認 め られ,そ の 脳 波 所 見 は中 枢 神 経 障 害 あ る い はSLEの 活 動 性 と並 行 して 動 い た. CNS-SLEで
常 脳 波はSLEの60%%,
CNS-SLEで
は腎
障 害 の 有 無 に 関 係 な くDNA抗 体 価 は 高値 を と り,低 補 体 血 症 を 長期 間 持 続 して い た. lymphocytotoxin はCNS-SLEの
全 例 で 陽 性 を 示 し,か つ そ の値 も高か つ た.髄 液 中 のIgG値 お よびDNA-DNA抗
はCNS-SLEで
は 活 動 期 に 高 く,寛 解期 に 低 下す る傾 向が み られ た.以 上 か ら, CNS-SLEは
を 形 成 す る こ と,SLEの
中枢 神経 障 害 の 発 症 機 序 と して 免 疫 結 合 物 やlymphocytotoxinあ
体結合物 特異な病像
る いは 両者 の
関 与 が 推 測 され た.ま た,本 症 の 中枢 神 経障 害 の 診断 お よび そ の病 勢推 移 の指 標 と して,脳 波 所 見, 髄 液IgG就 中髄 液 中 のDNA-DNA抗
緒
体結 合 物 の 測 定 が 役 立 つ こ とを 明 らか に した.
くもの との鑑 別 診 断 は しば しば 困 難 で あ る.ま
言 み られ
た,そ の臨 床 症 状 と脳 病 理 組 織所 見 との 間 の相 関
る中枢 神経 障害 は 本症 の 病像 を 形 成 す る主 要 症 状
にか ん して も有 りとす る もの と無 し とす る もの と
全身 性 エ リテ マ トー デ ス(以 下SLE)に
大死因の一つで ある
に分 か れ,い まだ 結 論 が 得 られ て い な い.そ の た
点 か ら も,今 日そ の 認 識 は 臨 床 的 に欠 か せ ぬ 重 要
め に,そ の病 態 の解 析に か ん す る研究 もル プス 腎
な事 柄 とな つ て い る.
症 の そ れ と比 較 して少 な く,成 因 につ い て は い ま
の 一つ で あ る の み な らず,最
だ不明 の ま まで あ る.し
しか し,本 症 の 中 枢神 経 障 害 は そ の種 類 ・程 度 に お い て実 に 多 彩 で あ るた め に,他
た が つ て,本 研 究 はSLE
の 中 枢 神経 障 害 の病 態 とそ の発 症 機 序 の解 明 を 目
の原 因 に基 づ
的 と して,中 枢 神 経 障 害 を 有 す るSLE症 例 に つ い て臨 床 的 な らび に 免疫 学 的 に検 討 を加 えた.
〔 昭 和51年11月24日 受 稿 〕 な お,本 論文 の主 要 旨 は第25回 日本 ア レ ル ギ ー学 会 総 会(昭 和50年),第73回日 和51年5月)で
対 象 お よ び 方法
本 内科 学 会 講 演 会(昭
ARAのSLE分
昭和2年4月10日
発 表 し た.
(23)
類 予 備 基 準 を 満 し,死 亡 例 を 除 き
406
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢神 経障 害 に か んす る臨 床 的 な ら び に免 疫 学 的 研 究
6ヵ 月 以 上経 過 観 察 し 得 たSLR患 者58名 を対 象 と した.死 亡例 を 含 め た 平 均 観 察期 間 は21ヵ 月 で あ
につ い て 上 述 の 方 法 を 用 い て8H標 を 求 め,そ
る.
iii)血 清 中 のcold
1)臨
床的検討
lymphocytotoxic
(lymphocytotoxin)はTerasakiら2)の
SLEに基 づ くと考 え られ る 中 枢神 経 障 害 の有 無 で2群に
識DNA結
分 類 し,中
反 応 条 件15℃
枢神 経 障 害 を 合 併 したSLE
で 測 定 し た.す
追 求 した.さ
らに,中 枢 神 経 障 害 を 神経 症 状 と精
ンパ 球 を 用 い,少
臨 床的 な らび に 血 清学 的 特徴像 を
方 法 に 準 じ,
な く と も1種
パ 球 に 対 し て80%以
antibodies
な わ ち,抗
球 と し て そ の 都 度 同 一 健 康 人5人
(GNS-SLE)の
原 リ ンパ
か ら の 末梢 血 リ
類 以 上 の 抗原 リ ン
上 のcytotoxicityを
示 した 時
神 症 状 とに分 け て 同 様 の検 討 を 行 なつ た.な お,
に1ymphocytotoxin陽
腎 障 害 に つ い ては 臨 床 的 に は 主 に尿 所 見 と血清 ク レアチ ニ ン値 か ら解 析 し,同 時 に病 理 組 織学 的 に
に 血 清 を 希 釈 し て そ の 力 価 も 測 定 し た.
Pollakの 分 類 に 準拠 して 検 討 を 加 え た .す ち,正 常 群(normal),糸
なわ
球 体 の一 部 に極 め て軽 度
性 と 判 定 し た.ま
結 1)臨
SLED者58名
の 初 診 時 年 令 は8才
か ら64才 平 均
31.9才,性
期 間 は 推 定 初 発 症 状 の 出 現 よ り67.9ヵ
比 は 女56名,男2名
で あ る.平
胞 増 殖 が 一 部 の糸 球 体 に限 られ る巣 状 糸 球 体 腎 炎
定 日 よ り23.5ヵ
群(focal GN),細
中 枢 神 経 障 害 を 認 め た も の は20症
管 係 蹄 が肥 厚 す る膜性 糸 球 体 腎 炎 群(MGN)(さ
で,そ
らに 毛 細 管 係 蹄 の肥 厚 が 不 連 続 で あ る もの をmild
(24,1%),そ
MGN,連
(10.3%)で
続 した もの をsevere MGNと
分 け た)お
して2群 に
よび 全 部 あ るい は 大 部 分 の糸 球 体 で内
時
果
分 類 不 能 の も のを 軽 度 変 化群(mild
胞 増 殖 が み られ ず,糸 球 体 毛 細
た,同
床 的解 析
の メ サ ンギ ウ ム細 胞 の増 殖 や 肥 厚像 を認 め るが, changes),細
合率
の 差 で 表 わ し た1).
月 で あ る.観
の 原 因 がSLEに
均罹病
月,診
断確
察 期 間 中何 らか の 例(34.5%)
よ る と 考 え ら れ た も の14例
の 他 に よ る と 考 え られ た も の6例 あ る(表1)。
な お 嵐 現 した 中 枢 神 経
障 害 の 原 因 を 原 病 以 外 に も と め る こ と が 出 来 ず,
皮 細 胞 とメサ ンギ ウム細 胞 の増 殖 が み られ るび 漫
同時 に そ の発 症 時 点 で臨 床 的 な らび に血 清 学 的 に
性 増 殖 性 糸球 体 腎 炎 群(DGN)の6型
SLEの
に分 類 して
分 析 した. 2)
神 経 障 害 と 規 定 し た.ま
中枢 神 経 障 害 の 解 析
経 過 を追 つ て脳 波 を測 定 し,得 られ た所 見に つ た.
基 づ く中 枢
た,CNS-SLE
枢 神 経 障 害 を 有 し な か つ たSLE(Non 44例 と の 間 に は 年 令,罹
い て臨 床 症 状 お よび血 清 学 的 成 績 の面 か ら解 析 し
3)
活 動 性 を 有 して い た 時 にSLEに
14例 と中 CNS-SLE)
病 期 間 お よび 観察 期 間 で
差 は な か つ た.
CNS-SLEの
中 枢 神 経 症 状 発 症時 年 令 は19才 か ら
免疫学的検討 i)血
表1.Central
清 お よび髄 液 の免 疫 グロ ブリ ン値 と血
SLE
nervousy system
manifestations
of
(58cases).
清 補体 成 分 β1Cお よび β1E値 は 一 次 元 免 疫 拡 散法 で 測 定 した. ii)血 清 中 のDNA抗 体 価 は131I標識DNA(RC C社)を 抗 原 と し,髄 液 中 のDNA抗 り合成 抽 出 し た3H標 識DNAを 合反 応 を 行 な い,50%硫
体価は大腸菌 よ
抗 原 と して 一 次 結
安 法 を 用 い てDNA結 合 率
を 測 定 す る'ことに よつ て 求 め た.髄 DNA抗
体 結合 物 は仔 牛 膵 臓DNase
Biochemical社)
液 中 のDNA-
I(Worthington
(20μg)に よる 処 理 前 後 の 髄 液
(24)
日内会誌
第66巻
第4号
柏崎 55才 平 均33.5才,性
比 は女 性13名,男
性1名
禎夫他6名
であ
407
2例,50㎎
以 上 服 用者2例
で あつ た.1日50㎎
以
つ た.推 定 初 発 症 状 お よび診 断確 定 日か ら中枢 神
上 の服 用 者 は 心 膜 炎 と共に 片麻 痺 を起 こ した 症 例
経 症 状 発 症 時 まで の 年 数 は そ れ ぞ れ0か
と分 娩 後SLEの 再 燃 と共 に 分 裂 病 様 症 状 を呈 した
ら20年
(平 均54.3ヵ 月)お よ び0か ら3年10ヵ 月(平 均 9ヵ 月)で あ つ た.因 み に 診 断 確 定 日 よ り1年 以
症例 で あ る. a)CNS-SLEの CNS-SLEで
臨床的特徴像
は皮 膚 血 管 炎 を 示 す 皮 膚硬 塞 症 状,
内 にそ の 発 症 を み た も の はll例(78.6%)あ
つ
た.中 枢 神 経 障 害 の 内訳 は精 神 症 状6例,け
いれ
強度 の レ イ ノー現 象(再 現 性 が 容 易 で,皮 膚 潰 瘍
ん発 作3例,昏
踏病
な どの 末 梢 循環 障 害に よる と思 わ れ る症 状 を有 す
睡,片 麻 痺 そ れ ぞ れ2例,舞
1例 お よび髄 膜 炎 の3例
で あ る(表1).け
いれ
る もの)お
よび末梢 神 経 障 害 がNon CNS-SLEと
比
ん発作 を呈 した症 例 は全 例 精 神 症 状 を 合併 して い
べ 有 意に(P＜0.01)多
た.
も含 め,そ の 他 の 皮膚 症 状 もCNS-SLEで
多 く観 察
された(図1).か
中 で も,
中 枢 神経 障害 発症 時 の 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド 剤
く認 め られ た.ま た,脱 毛
か る傾 向 はCNS-SLEの
(副 ス)の 使 用 状 況 に つ い ては,服 用 してい なか つ
神 経 症 状 群 で顕 著 で あ つ た.し か し,脱 毛 は 精 神
た者 が7例(50%)あ
症 状 群 で多 くみ られ た.
つ た.そ の うち の2例 はSLE
b)CNS-SLEの一
の 加療 中 消化 器 症 状 が 出現 し,他 医 で 副作 用 と考
CNS-SLEは
え られ,そ れ まで服 用 して い た 副 ス を 中 断,そ の
般検査成績
リ ウ マ トイ ド因 子 の 陽 性 頻 度(42,9
1ヵ 月 後 に 他 臓 器症 状 の 再燃 と共に 中 枢 神経 症 状 の発 現 を み た症 例 で あ つ た.そ の 他 はprednisolone 換 算1日20㎎
以 下 の服 用 者3例,30∼40㎎
図1.Clinical
昭 和52年4月10日
manifestation
in
服用者
図2.Laboratory
CNS-SLE.
(25)
findings
in
CNS-SLE.
408
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢神 経障 害 に か んす る臨 床 的 な ら び に免 疫 学的 研 究
%)が
有 意 に 高 く,1.8g/dl以
上 の 高 γ-グ ロ ブ リ
ン血 症 の 頻 度 も高 か つ た.そ
れに
対 し て,テ
な お,異 常 脳 波 のpatternは一 般 に徐 波 を 主 体 と し
レ
て い た が,種 々 の もの が観 察 され,脳
波 所 見 と中
ス コ ー プ ト沈渣 所 見 を 示 した 症 例 は28.6%とNon
枢 神 経 症 状 の内容 との間 に も一 定 の 関 係 は み い 出
CNS-SLEの47.7%に
され な か つ た.
比 べ 低 く,さ
チニ ン値 が1.5mg/d1以 CNS-SLEで SLEで
ら に 血 清 ク レア
上 を呈 し た 腎 機 能 低 下 例 は
は 皆 無 で あ つ た(図2)
み ら れ る 腎 障 害 は,副
も 一 般 に 良 好 で あ つ た.上
。 ま た,
低 く,そ
CNS-SLEの は,表3の
記 の 傾 向 は や は り精 神
DNA抗
約
臨 床 的に 腎 障 害 の 出 現 頻 度 が
の 程 度 も軽 い と い え よ う.そ
こ で,こ
CNS-SLEで28例
中12例(42.9%)と
にみ ら れ た の に 対 し て,CNS-SLEで (11.1%)の
み しか み ら れ ず,有
逆 にMGNはCNS-SLEで
中1例
は9例
つ,そ
の
陽
全 例(100%)
の 値 もNon
比 べ 高 か つ た(表3,図4).そ CNS-SLEの
方,
CNS-SLEに
れ に 対 し て,Non
中 で も テ レス コ ー プ ト沈 渣 を 有 す 腎 障
害 群 で はlymphocytotoxinの
陽 性 頻 度 は 低 率 で,か
つ そ の 値 も 低 か つ た.こ
の傾 向 は 腎障 害 の程 度 が
波 所 見 の検 討
中 枢 神 経 症 状 の 有 無 に 関 係 せ ず,SLE い て 総 計82回
の 脳 波 を 測 定 した.な
40例 に つ
お,死
に 施 行 し た 脳 波 は 対 象 か ら除 外 し た.脳 見 はSLE
補 体 血 症 を 示 し た こ とは 活
48例 中40例(81.6%)が
が 陽 性 を 示 し,か
程 度 は 一 般 に 軽 い 傾 向 に あ つ た(図2). c)脳
体 価 が 高 く,低
性で あ つ た が,CNS-SLEで
低 か つ た.
高 率 に み ら れ た が,そ
中 枢 神 経 障 害出 現 時 の 血 清 学 的 所 見 如 く腎 障 害 の 存 在 の 有 無に 関 係 せ ず,
動 性 ル プ ス 腎 症 と同 様 の 結 果 で あ つた.一
高率
は9例 意に
清学的所見
lymphocytotoxinはSLE
の
点 を 腎 病 理 組 織 所 見 の 上 か ら検 討 し て み た.DGN はNoB
免疫学的解析 a)血
スに 対 す る 反 応 態 度
症 状 群 よ り神 経 症 状 群 で 一 層 著 明 で あ つ た.要 す る と,CNS-SLEは
2)
CNS-
24例(60%)に
亡直前
波異常所
み られ た 。 CNS-SLEで
異 常 脳 波 が90.9%(10/11)とNon
CNS-SLEに
は 比ぺ
有 意 に 高 率 に 認 め られ た.し
か も,一
部の例外を
除 き,ほ
脳 波所 見 の 変 動 と中
図3.
と ん ど のCNS-SLEで
表2.EEG
枢 神 経 障 害 の 消 長 が ほ ぼ 並 行 し て い た こ とが 観 察 され た,ま
た,Non
CNS-SLEも29例
%)で
脳 波 の 異 常 を 示 し,そ
%)が
脳 波 測 定 時 点 でSLEの
た こ と と,SLEの
EEG
and
findings
laboratory
in SLE.
findings
in
SLE.
中14例(48.3
の 中 の10例(71.4 活動 性 を 同 時 に示 し
活 動 性 の 消 失 と並 行 し て こ れ ら
脳 波所 見 の 改 善 が み ら れ た こ と は 興 味 深 か つ た (図3).そ
こ で,全
症 例 に つ い て脳 波 測 定 時 点 で
の 脳 波 所 見 と検 査 成 績 お よ び 神 経 系 を 除 く障 害 臓 器 数 と の 関 係 を み て み た.異 貧 血,血
沈 の亢 進,高
補 体 血 症 を 示 し,か ら れ,上
常 脳 波 を 示 した 時 は
表3.Associated
serological
findings in
CNS-SLE.
γ-グ ロ ブ リ ン血 症 お よび 低 つ 障 害 臓 器 数 も多 い 傾 向 が み
述 の 結 果 を 裏 づ け る 成 績 と 考 え られ た
(表2)。SLEの
活 動 油 の判 定 は 中 枢 神 経 症 状 が 含
ま れ て い な いSchure)の 基準に 準 拠 し て 行 な つ た.
(26)
同内 会 誌
第66巻
第4号
柏崎
図4.Associated
serological
fuidings
in
禎夫他6名
409
CNS-SLE.
図6.
CSF
IgG
in SLE
3例 は4ヵ 月を 過 ぎて もな お低 補 体 血 症 を示 して い た.い ず れ の 症 例 に つ い て も肝機 能 障 害 の存 在 を認 め て い な い. c)髄 液 中 の免 疫 グ ロブ リ ン値 髄 液 中 のIgG値 はCNS-SLEの
半 数例 で10㎎ 畑 以
上 の異 常 高 値 を示 し,そ の 平 均 値 もNon CNS-SLE よ り高 く,し か も中枢 神 経 障 害 の消 失 に 並行 して 図5.Response
of
senun β1C
to
therapy
低 下 す る傾 向 がみ られ た(図6).こ
(PSL≧40mg).
の髄 液IgGの
高 値 が 血 清IgG値 あ る い は髄 液 蛋 白量 の 反映 で あ 臨 床 的 に も病理 学 的 に も進 行 す る につ れ,顕 著 に
る可 能性 も考 え られ る の で,髄
な る こ とが 認 め られ た.な お,CNS-SLEに
の 値 との 比 を 同一 時 期 に採 取 した検 体 に つ い て 求
おけ る
め,そ の 点 を 検 討 して み た.い
上 述 の 成 績 に つ い て ば,中 枢 神 経 障 害 の内 容 では
映 だ け であ る とは考 え られ な かつ た.な お,髄 液 IgGはCNS-SLEの 中 で も 精 神 症 状群 よ り神 経 症 状
中 枢神 経 障 害 の 発 現 時 は 血 清 補 体 値
療 に よるそ の値 の変 動 もNon CNS-SLEと に つ い て,血
値 の改 善 率 を み た もの で あ る.Non
群 で高 値 を とる傾 向 が み られ た. d)髄 液 中 のDNA抗 体 とDNA・DNA抗
は異 な つ
副 スprednisolone換 算1日40㎎
上 の大 量 投 与SLE例
の 髄 液IgG
の高 値 が 血 清IgG値 お よび髄 液 蛋 白量 の 単 な る反
が 低下 して い た こ とは 前 記 した 通 りで あ るが,治 て い た.図5は
ず れ の 比 もCNS
-SLEで 高 い傾 向が み られ, CNS-SLEで
差 は得 られ なか つ た(図4). b)血 清 補体 値 の 変 動 CNS-SLEの
液IgG値 と これ ら
以
体結合
物
清 補 体(β1c)
CNS-SLEで
CNS-SLEで
の髄 液DNA抗 体 価 はNon CNS-SLEに
比 ぺ や や 高 値 を とつ た が,"有 意 差 は得 られ な かつ
は血 清 補 体 値 の 回復 は速 や か で,全 例3ヵ 月 以 内
た.し か し,そ の 値 は 活動 期 に 高 く,寛 解 期 に低
に正 常 域 に復 して い た.そ れ に対し て,CNS-SLE で は腎 障 害 の存 在 の 有無に 係 わ りな く,低 補体 血
値 を とる傾 向が み られ た.こ れ に対 して,DNADNA抗 体 結 合 物 の 量 はCNS-SLEで はNon CNS-SLE
症 を よ り長 期 間 持 続 す る傾 向 が み られ た.9例
と比 ぺ 有 意 に高 値 を と り,中 枢神 経 障 害 の軽 快 と
昭和52年4月10日
中
(27)
410
全 身 性 エ リテ マ トーデ ス の 中枢 神 経 障 害 にか ん す る臨 床 的 な ら び に免 疫 学 的 研 究
考
案
SLEの 中枢 神 経 障 害 は,そ
の頻 度 が予 想 以 上 に
高 い こ と,診 断 お よび 治 療 が 難 しい こ と,予 後 に お よぼ す 影 響 が 大 きい こ と な ど の理 由 か ら近 年 と みに 注 目され る よ うにな つ た.そ 非 常に 多 彩 では あ るが,主 と精 神 症 状 で あ り,そ %,3∼50%と
の呈 す る症 状 は
なものはけいれん発作
の 頻 度 は そ れ ぞ れ7∼54
報 告 者 に よ り異 な る4)∼9).
本 研 究 では 中 枢 神 経 障 害 の合 併 をSLE 58例 中20 例(34.5%)に
認 め,そ の 中,原 疾 患 に 基 づ くもの
と考 え られ た ものは14例(24.1%)で 図7.CSF
DNA:anti-DNA
complexes
in
あ つ た.こ
の 頻度 は文 献 的 にや や低 い が,そ の 理 由 として,
SLE.
経 過 観 察期 間 が短 か つ た こ とや対 象 の 選 択,中 枢 神経 障 害 の定 義 の違 い な どを 含 め た研 究 方 法 の差 に よ る と考 え られ る.こ れ ら14症 例 は いず れ も中 枢神 経 症状 の発 症 時 点 で他 臓 器 の 炎 症 症 状 あ るい は 低 補 体 血 症 や 血清DNA抗
体 価 の 高 値 を 示 した.
中 枢神 経 障害 はSLEの 経 過 中 いず れ の 時 期 に も み られ た が,そ の 出 現 は 診 断 確 定 後 平 均9ヵ 月 で あ り,11例(78.6%)は
そ の1年 以 内に 発 症 を 認
め てお り,初 発 あ るい は 早 期 症 状 と考 え られ た 症 例 も存 在 して いた.従 来,中 枢 神 経 障 害 はむ しろ SLEの 遅 発 症 状 と して 扱 わ れ る傾 向 に あつ た が, 最 近Feinglass11)ら も中枢 神 経 障 害 の63%(33152) はSLEの 診 断 後1年 以 内 に 発 症 を み た と報 告 して お り,そ の認 識 を 変 え る必要 が あろ う. 本症 で は 副 ス を大 量 かつ 長 期 間使 用 す る ため, ステ ロイ ド剤 誘 発 精 神 病 の 可能 性 は 絶 えず考Tえる 必 要 は あ る.し か し,同 様 に副 スを 大 量 ・長 期 間 図8.Associated
immunological
findings
in
用 い るそ の他 の疾 患 群 では 精 神 症 状 の発 症 は 希 で
GNS-SLE.
あ り,SLEに 平行 して 減少 を示 した(図7). 以 上 のCNS-SLEに
お い て も最 近 は 精 神 症 状 の発 症 と副
ス との 関係 は余 り強 調 され な い 傾 向 に あ る7)11). 本研 究 で も副 ホ に よる と推 測 さ れ た精 神 症 状 は1
か ん す る免 疫学 的 成 績 を 一括
して示 した の が 図8で あ る.す な わ ち,CNS-SLE
例 の み で 毒 つ た こ とか ら,SLEに
に お い て は,血 清 補 体 値 は 活 動 期 に 低 く,中 枢 神
状 は 原疾 患 に も とつ く もの と して まず 取 り扱 つた
経 障 害 の 軽快 と平 行 して 正 常 化 した が,血 清DNA
方 が,誤
抗体 価,髄
液IgG値 お よびDNA・DNA抗
りが少 な か ろ う と考 え られ る.
さて,SLEに
体結合物
み られ る精 神 症
お け る 中 枢 神 経 障 害 の発 症 機 序 は
は活 動 期 に 高 く,寛 解 と共 に 低 値 を と る こ とが 証
依 然 不 明 の ま ま で あ る.剖 検 成 績 かち の検 討 で は
明 され た.
中枢 神 経 症 状 と脳 病 理 組 織 所 見 との間 に は必 ず し
(28)
日内会誌
第66巻
第4号
柏峰
も相 関 関 係 が な い とす る報 告6)もみ られ,脳 質 的変 化だ け で は な く,代 謝 障害,中
禎 夫他6名
の器
411
討 では,ほ
毒性 因 子 の
とん どの症 例 で中 枢 神 経 症 状 の消 長 と
脳 波 所 見 の 変 化 は ほ ぼ並 行 して動 いた こ とが 観 察
関与 な どを そ の 病 因 と して 想 定 す る学 者 もい る.
され た.さ
そ れ に対 して,Johnson7)ら は両 者 間 に 相 関 関係 が
SLEで 脳 波異 常 を示 した14例 の うち10例(71.4%)
存 在 す る こ とを 実証 し,主
は脳 波 測 定 時 点 で 同時 にSLEの 活動 性 を 示 し,し
な 変 化 と して 細 小動
らに 興味 が あつ た こ とは,Non
CNS-
脈 ・毛 細管レ ベ ル で の 小 硬 塞 と小 出 血 を 挙 げ,明
か も脳 波 所 見 がSLEの 活 動 油 の 消 失 と並 行 して 正
らか な 血 管 炎像 を 呈 す る もの は希 で あつ た と述 べ
常 化 した こ とで あ る.こ
てい る.一 方,そ の 病 態 成 立 に か ん して 近 年 免 疫
nicalな中 枢 神 経 障 害 が か な り の 頻 度 で存 在 す る
の 事 実 はSLEで はsubcli
学 的 機 序 で 説 明 し よ う とす る論 文11)∼18)15)∼20)が 増
こ とを 推 測 せ しめ る.こ の可 能 性 は 生 前 中 枢神 経
えつ つ あ るが,い
障 害 症 状 の なつ たSLEの 剖 検 で,脳 に 血 管 炎 な ど の病 変 を証 明 した報 告 もあ る こ とか ら当 然 予 想 さ
て い ない.し
まだ 結 論 を出 せ る段 階 には 至 つ
たが つ て,本 研 究 は 中 枢 神 経 障 害 を
有す るSLE患 者 を臨 床 的 な らび に 免 疫 学 的 に解 析
れ る所 で あ る.し た が つ て,SLEに
し,SLEの
の異 常 を,中 枢神 経 系 の器 質 的 障 害 の 反 映 と して
中 枢 神経 障 害 の 病 態 とそ の発 症 機 序 を
解 明す る こ とを 目的 と した. CNS-SLEは
み られ る脳 波
と らえ るこ とも可能 で あ ろ う.こ の こ とは 脳 ス キ
皮 膚 血 管 炎 を示 す と考 え られ る皮 膚
ャ ンの検 討 か ら も推 測 出来 る15). そ こ で,CNS-SLEに つ い て二,三
硬 塞 症 状,強 度 の レイ ノ ー現 象 お よび末 梢 神 経 障
の免 疫学 的検
害 をNon CNS-SLEに 比 べ 有 意に 多 く 有 して いた が,こ の 傾 向 は 神 経 症 状 群 で顕 著 にみ られ た.従
討 を行 なつ てみ た.CNS-SLEの
来,SLEにお
や検 査 成 績 との間 に相 関 は 見 出せ な い とされ てい
価 が高 く,低 補 体血 症 を示 した こ とは 活 動性 ル プ ス腎 症 と同 様 の 成績 で あ つ た.し か し,CNS-SLE
た6)が,最
近Feinglass11)ら もわ た く し共 と 同様
は他 臓 器 の 炎 症 症 状 の 消失 に も拘 らず,長 期 間低
に皮 膚 血 管 炎 症 状 と中 枢 神 経 症 状 との間 に相 関 が
補 体 血 症 を持 続 して い た こ とは 中 枢神 経 系 で の補
あつ た と報 告 してい る.し た が つ て,CNS-SLEは
体 消 費 の結 果 と も考え られ,SLEの 中 枢神 経 障 害 の成 因 に 免疫 学 的 機 序 の 関与 を強 く推 測 させ る.
け る中 枢神 経 障 害 は 特 定 の臓 器 障 害
血 管 炎 症 状 を 持 つ症 例 群 で あ る こ と は 充 分 予 想 され,臨
中 枢神 経 障害 出現
時 は,腎 障 害 の 存在 の有 無 に拘 らず 血 清DNA抗 体
さ らに そ の 点 を 確 認 す る ため に,髄
床的 検 討 か ら もSLEに み られ る中 枢神 経
液 中 のIg,
障 害 の 病 態 と して 血 管 病 変 に も とつ くも のが 推 測
DNA抗 体, DNA抗 体 結 合物 を測 定 してみ た 。髄 液
され る.そ れ に対 し て,CNS-SLEは
IgG値 はCNS-SLEで
腎 障 害 の 出現
は 活動 期 に高 く,活 動 性 の低
頻 度 が 低 く,あ つ て もそ の 程 度 は 臨 床 的 に も病 理
下 に乎 行 して低 下 す る傾 向が み られ た.髄 液1)NA
組 織 学 的 に も軽 度 で あつ た こ とを 明 らかに した.
抗 体 価 もCNS-SLEの
Cheatumら1の もSLEで は 腎 障 害 群 は 当然 の こ とな
を とる傾 向 が み られ た.さ
が ら腎 不 全 で 死 亡 し,腎 障 害 無 し群 は 遅 れ て中 枢
DNA抗
神 経 障 害 で 死 亡 す る と述 べ てお り,SLEに
に高 値 を と り,し か も臨 床 症 状 の 軽 快 と平 行 して
おけ る
らに,髄
体 結 合物 は 活 動期CNS-SLEで
正 常 化 した.こ
腎 障 害 と中 枢神 経 障 害 が た とえ同 じ く免 疫 学 的 機
活動 期に 高 く,寛 解 期 に 低値 液 中 の1)NA他 群 よ り有 意
の結 果 はHarbeckら19)の 成 績 と一
序 で 成 立 す る と して も,そ の内 容 は 相 違 す る こ と
致 す る もの で あ る.活 動 期CNS-SLEで
を示 唆 して い る と考 え られ る.
体 第4成 分 は低 値 を示 す とい うPetzら17), Hadler
つ ぎに,中 枢 神経 障 害 の 解 析 手 段 の 一 つ と し て,脳 波 を 測 定 し て 検 討 した.異 -SLEで は11例 中10例(90.9%)とNon 48.3%に
ら18)の成績 と合 せ考え る と,SLEの
中 枢神 経 障害
常 脳 波 をCNS
も,腎 糸 球体 基 底膜 へ の免 疫 結 合 物 の 沈 着 に よ る
CNS-SLEの
とされ て い るル プス腎 症 と そ の発 症 機 序 を 同一 に す る もの で は な い か と 想像 され る.し
比 べ 有 意 に 多 く認 め た.経 過 を 追 つ た 検
昭 和52年4月10日
は髄液の補
(29)
か も,
412
全 身性 エ リテ マ トーデ ス の中 枢 神 経障 害に か ん す る臨 床 的 な らび に免 疫 学 的研 究
choroid
plexusは 形 態 学 的 に も 機 能 的 に も 糸 球 体
では 余 りに も短 絡 す ぎ る ので,結 論 は さ らに 多 く の事 実 の集 積 を もつ て な され ね ば な らな い.
基 底 膜 と極 め て 類 似 油 が あ る こ と を 考 え る と, 一 層 上 述 の 推 論 は 首 肯 し や す い .ま た,髄 DNA-DNA抗
体 結 合 物 の 証 明 は,従
液中の
結
論
SLEの 中 枢神 経 障 害 の 病 態 お よび そ の 発 症 機 序
来 困難 とされ
て い るル プ ス精神 病 の 診 断 に 役 立 つ だ け では な 、
の解 明 を 目的 と して,CNS-SLEに
![[Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus].](/assets/img/hold.png)
