Med Clin (Barc). 2014;143(8):366–371

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Conferencia clinicopatolo´gica

˜ os con poliartritis recurrente Varo´n de 33 an A 33-year-old man with recurrent polyarthritis Elisabet Montori a,*, Jaume Pome´s b y Jordi Vila c a b c

Servicio de Medicina Interna, Hospital Plato´, Barcelona, Espan˜a Servicio de Radiodiagno´stico, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a Servicio de Microbiologı´a, Centro de Diagno´stico Biome´dico, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

Historia del artı´culo: Recibido el 12 de febrero de 2014 Aceptado el 27 de marzo de 2014 On-line el 26 de julio de 2014

Editor de la conferencia clinicopatolo´gica: Dr. Gerard Espinosa. Conferencia celebrada en el Hospital Clı´nic de Barcelona el 13 de marzo de 2013. El paciente vivı´a en un a´mbito urbano, no presentaba ha´bitos to´xicos y no tenı´a alergias ni antecedentes patolo´gicos familiares ni personales de intere´s. ˜ os antes en La enfermedad actual se habı´a iniciado unos 3 an forma de brotes autolimitados de artritis, de 2 a 3 dı´as de duracio´n, ˜ as articulaciones. En que afectaban tanto a grandes como a pequen ˜ o, estos episodios habı´an aumentado de intensidad y el u´ltimo an de duracio´n hasta unos 5 a 7 dı´as, con una periodicidad ˜ aba de fiebre, sintomatopra´cticamente mensual. No se acompan logı´a general, clı´nica ocular inflamatoria ni tampoco de afectacio´n ˜ adido un del esqueleto axial. Desde hacı´a unos meses se habı´a an dolor a nivel sacroilı´aco bilateral alternante. En la exploracio´n fı´sica el paciente estaba consciente y orientado, tenı´a un estado general conservado, sin fiebre, y el resto de las constantes vitales estaba dentro de los para´metros normales, sin lesiones cuta´neas. No se palpaban adenopatı´as. La exploracio´n por aparatos no detecto´ ningu´n tipo de alteracio´n valorable. En cuanto al aparato locomotor, referı´a dolor en el hombro y el carpo izquierdos, con discreta tumefaccio´n en este y maniobras sacroilı´acas dudosas. La exploracio´n neurolo´gica fue normal. En los ana´lisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacio´n globular (VSG) de 30 mm/h, proteı´na C reactiva de 2,9 mg/dl, hematı´es 4,78  1012/l, hemoglobina 122 g/l, hematocrito 0,38 l/l, volumen corpuscular medio 79 fl, hemoglobina corpuscular media 26 pg, leucocitos 12,1  109/l (83% neutro´filos segmentados, 1%

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (E. Montori). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.03.035 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan

eosino´filos, 13% linfocitos, 3% monocitos), plaquetas 431  109/l, ı´ndice de protrombina 90%, tiempo de cefalina 30 s, glucemia 93 mg/dl (5,1 mmol/l), creatinina 0,9 mg/dl (79 mmol/l), a´cido u´rico 4,7 mg/dl (279 mmol/l), sodio 142 mmol/l, potasio 4,9 mmol/ l, calcio 8,8 mg/dl (2,1 mmol/l), fo´sforo 2,8 mg/dl (1,7 mmol/l), hierro se´rico 20 mg/dl (n: 65-175), aspartato aminotransferasa 18 U/l, alanino aminotransferasa 14 U/l, lactato deshidrogenasa 380 U/l (n: 250-450), gammaglutamiltranspeptidasa 17 U/l, fosfatasa alcalina 146 U/l, bilirrubina total 0,4 mg/dl (6,9 mmol/l), colesterol 120 mg/dl (1,3 mmol/l), triglice´ridos 37 mg/dl (0,4 mmol/l), creatina cinasa 56 U/l y proteı´nas totales 70 g/l (albu´mina 46%, alfa1-globulinas 8,8%, alfa2-globulinas 12,4%, betaglobulinas 12,4%, gammaglobulinas 20,4%). En el proteinograma no se observo´ monoclonalidad. El sedimento de orina fue normal. La determinacio´n del perfil tiroideo con tiroxina libre y tirotropina fue normal. El valor se´rico de 25-hidroxivitamina D3 fue de 13,2 ng/ml (n: 10,0-42,0). El ana´lisis inmunolo´gico puso de manifiesto unas fracciones de complemento C3, C4 y CH50 normales, y el factor reumatoide y los anticuerpos antipe´ptido citrulinado fueron negativos, ası´ como los anticuerpos antinucleares, anti-Ro, anti-La, anti-ADN de doble cadena e IgA antitransglutaminasa. El antı´geno de histocompatibilidad HLAB27 fue negativo. Se realizo´ una artrocentesis en el carpo izquierdo, que obtuvo una muy escasa cantidad de lı´quido de aspecto claro con leucocitos 2.500/mm3. No se pudo realizar fo´rmula leucocitaria ni ana´lisis bioquı´mico. No se detectaron microcristales. La radiografı´a de to´rax no evidencio´ ninguna alteracio´n significativa. Las radiografı´as de pies, manos, rodillas y sacroilı´acas no mostraron tampoco ningu´n dato destacable. Se inicio´ tratamiento con hidroxicloroquina 200 mg/dı´a junto con indometacina 25 mg/8 h sin que en los 6 meses siguientes el paciente experimentase ninguna mejorı´a, con persistencia de los episodios de dolor y tumefaccio´n articular, poliartralgias en manos, dolor en las articulaciones sacroilı´acas y rigidez matutina de unos 20 min de duracio´n. El paciente negaba fiebre durante los episodios, sin afectacio´n del estado general ni lesiones cuta´neas. No habı´a perdido peso, aunque referı´a una disminucio´n en la consistencia de las heces de forma ocasional, sin productos patolo´gicos ni dolor abdominal. La exploracio´n fı´sica no mostro´ ˜ adido. ningu´n dato an Finalmente se llevo´ a cabo una exploracio´n que permitio´ realizar el diagno´stico.

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Diagno´stico diferencial Dra. Elisabet Montori. En resumen, se trata de un varo´n de 33 ˜ os, sin antecedentes relevantes, con un cuadro de 3 an ˜ os de an ˜ as y grandes evolucio´n consistente en brotes de artritis de pequen articulaciones, de frecuencia e intensidad crecientes. En ningu´n momento presento´ fiebre, sintomatologı´a general, clı´nica ocular o afectacio´n del esqueleto axial, salvo adicio´n, los u´ltimos meses, de dolor sacroilı´aco bilateral alternante. En la exploracio´n fı´sica u´nicamente se aprecio´ dolor en el hombro y el carpo izquierdos, con discreta tumefaccio´n de este y maniobras sacroilı´acas dudosas. En la analı´tica sanguı´nea destacaba una elevacio´n de reactantes de fase aguda, junto con hipocolesterolemia, hipotrigliceridemia e hiposideremia, con estudio inmunolo´gico negativo. El lı´quido articular (de carpo izquierdo) fue de aspecto claro, con 2.500 leucocitos/mm3, sin que se pudiera realizar fo´rmula leucocitaria ni ana´lisis bioquı´mico y en el que no se detectaron microcristales. El paciente recibio´ hidroxicloroquina e indometacina durante 6 meses sin mejorı´a, en los cuales aparecio´ rigidez matutina de unos 20 min de duracio´n, sin otra sintomatologı´a, a excepcio´n de una disminucio´n en la consistencia de las heces, sin productos patolo´gicos. Antes de proseguir, agradecere´ el comentario del radio´logo sobre las pruebas realizadas. Dr. Jaume Pome´s. Una radiografı´a de to´rax mostro´ una discreta desalineacio´n de la columna dorsal, sin evidenciar alteraciones en el resto de las estructuras. Las radiografı´as bilaterales de las manos, los pies, las rodillas y las articulaciones sacroilı´acas no mostraron ningu´n tipo de alteracio´n relevante. Dra. E. Montori. El sı´ntoma guı´a de este paciente es la poliartritis intermitente que afecta a varios tipos de articulaciones. Esta, de acuerdo con la informacio´n proporcionada, podrı´a asociar un componente de sacroileı´tis incipiente, dados la presencia de dolor sacroilı´aco bilateral alternante con maniobras sacroilı´acas dudosas y el estudio de imagen limitado a radiologı´a convencional (no se realizo´ resonancia magne´tica, de mayor sensibilidad diagno´stica)1. Aparte de esta sintomatologı´a guı´a, la ausencia de fiebre, clı´nica siste´mica, lesiones cuta´neas y lesiones oculares inflamatorias, ası´ como los hallazgos negativos del estudio inmunolo´gico y del lı´quido articular, son relevantes cara al diagno´stico diferencial de este caso, que incluye las entidades recogidas en la tabla 1. La artritis paraneopla´sica2, diagno´stico siempre a tener en cuenta, generalmente se asocia a linfomas y neoplasia de pulmo´n, mientras que las lesiones o´seas estructurales secundarias a mieloma mu´ltiple y las meta´stasis quedan al margen. Este tipo de artritis suele ser de inicio explosivo, con elevacio´n de reactantes de fase aguda y, generalmente, afectacio´n del estado general. En el ˜ os, sin presente caso la clı´nica tenı´a una duracio´n de 3 an sintomatologı´a siste´mica. Por todo ello, la artritis paraneopla´sica se puede descartar de forma razonable. Dentro de las artropatı´as de etiologı´a inflamatoria se hallan las artropatı´as microcristalinas, las enfermedades del tejido conectivo y las espondiloartropatı´as seronegativas. Las artropatı´as microcristalinas se deben al depo´sito de cristales de diferente composicio´n, y su diagno´stico requiere la visualizacio´n de dichos cristales en el lı´quido articular3. La gota es la entidad paradigma´tica de este grupo, y se debe al depo´sito de cristales de urato monoso´dico en el espacio articular. Generalmente afecta a la articulacio´n metatarsofala´ngica, los tobillos, las rodillas, las manos y los codos, y solo de forma excepcional a la columna o a las sacroilı´acas. Los brotes pueden darse en el contexto de normouricemia, por lo que no puede descartarse sin uricemias seriadas, si bien el diagno´stico definitivo se establece mediante la observacio´n de microcristales en el lı´quido articular, junto con la presencia de tofos en la exploracio´n fı´sica o la ecografı´a musculoesquele´tica3. La condrocalcinosis aparece generalmente en personas de edad

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Tabla 1 Diagno´stico diferencial ante una poliartritis intermitente Artritis paraneopla´sica Artropatı´as inflamatorias Microcristalinas Gota Condrocalcinosis Por hidroxiapatita Enfermedades de tejido conectivo Artritis reumatoide Lupus eritematoso siste´mico Vasculitis (enfermedad de Behc¸et) Espondiloartropatı´as seronegativas Espondilitis anquilopoye´tica Artritis psoria´sica Artritis reactiva (incluyendo el sı´ndrome de Reiter) Artropatı´a asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa) Espondiloartropatı´a indiferenciada Artritis infecciosas Por ge´rmenes pio´genos Por ge´rmenes no pio´genos Enfermedad de Lyme Enfermedad de Whipple Micobacteriana Vı´rica Fu´ngica Otras etiologı´as Hiperlipoproteinemia tipo II Reumatismo palindro´mico Celiaquı´a

avanzada, y sus depo´sitos, al ser de pirofosfato ca´lcico, pueden ˜ ecas3. En ser visibles en la radiografı´a de pelvis, rodillas o mun cuanto a la artropatı´a secundaria a depo´sito de hidroxiapatita, suele afectar a grandes articulaciones, sobre todo los hombros, con componente de tendinitis asociada, pero no a la columna ni a las sacroilı´acas, y los depo´sitos en este caso tambie´n son visibles en la radiografı´a simple3. Varias caracterı´sticas del presente caso, como la edad, la distribucio´n topogra´fica, los hallazgos radiolo´gicos y la ausencia de cristales en el lı´quido articular, excluyen estas entidades. En cuanto a las enfermedades inflamatorias del tejido conectivo, se trata de entidades que cursan con una serie de alteraciones analı´ticas caracterı´sticas y, a menudo, afectacio´n siste´mica. Dentro de este subgrupo cabe destacar la artritis reumatoide (AR), que cursa con rigidez matutina de ma´s de una hora de duracio´n, con afectacio´n articular generalmente sime´trica, ˜ as articulaciones de las manos y carpos, y sobre todo en pequen presencia de no´dulos reumatoideos subcuta´neos. En la radiologı´a pueden apreciarse lesiones erosivas. La elevacio´n de reactantes de fase aguda (proteı´na C reactiva y VSG) y la positividad del factor reumatoide y/o los anticuerpos antipe´ptido citrulinado son datos analı´ticos de utilidad diagno´stica4. En el lupus eritematoso siste´mico (LES), por el contrario, la artritis es no erosiva, afecta generalmente articulaciones perife´ricas, con hipersensibilidad al tacto, dolor a la presio´n, hinchazo´n y dolor articular. El diagno´stico requiere la existencia de clı´nica extraarticular, como exantema malar, fotosensibilidad, aftas orales o nasofarı´ngeas, serositis y anticuerpos anti-ADN5. Por u´ltimo, de las vasculitis cabe destacar la enfermedad de Behc¸et, que puede asociar afectacio´n articular a las caracterı´sticas aftas orogenitales recurrentes (siendo imprescindibles las orales para el diagno´stico), entre otras manifestaciones siste´micas (oculares, cuta´neas, neurolo´gicas, vasculares). Ası´, un 50% de los pacientes presentan una artritis monooligoarticular, no erosiva, que afecta a grandes articulaciones y respeta el esqueleto axial6. La ausencia de sintomatologı´a siste´mica o extraarticular caracterı´stica y, en el caso de la AR o el LES, de los correspondientes autoanticuerpos permite excluir estas entidades.

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Para cerrar el capı´tulo de artropatı´as inflamatorias, hay que considerar las espondiloartropatı´as7. Las caracterı´sticas clı´nicas comunes en este grupo de entidades incluyen una artritis inflamatoria (generalmente oligoartritis asime´trica, de predominio en las extremidades inferiores), varios grados de dolor de espalda de caracterı´sticas inflamatorias, entesitis y asociacio´n variable a la positividad para el antı´geno de histocompatibilidad HLA-B27. La espondiloartropatı´a mejor definida y ma´s grave probablemente es la espondilitis anquilosante, que se caracteriza por una afectacio´n predominante del esqueleto axial, con distintos grados de entesopatı´a asociada a artritis perife´rica y manifestaciones extraarticulares. Predomina en el sexo masculino (de 2 a 9:1, segu´n las series), y requiere la presencia de sacroileı´tis radiolo´gica, lumbalgia de ma´s de 6 semanas de evolucio´n, edad menor de 45 ˜ os, elevacio´n de reactantes de fase aguda (VSG y proteı´na C an reactiva) y positividad del HLA-B27 (presente en el 90% de los pacientes) para el diagno´stico. La artritis psoria´sica, por su parte, puede darse en ausencia de afectacio´n cuta´nea, ya que la sintomatologı´a articular puede preceder a la cuta´nea por de´cadas. El HLA-B27 resulta positivo en un 60-70% de los casos de afectacio´n axial (espondilitis y/o sacroileı´tis, ma´s frecuente en varones) y en un 25% cuando la clı´nica articular es perife´rica (poliartritis sime´trica, ma´s comu´n en mujeres). Otra entidad dentro de este grupo es la artritis reactiva, que aparece despue´s de un cuadro infeccioso a distancia (por lo general, digestivo o urolo´gico por agentes como Campylobacter, Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Yersinia o Chlamydia), tras un perı´odo de latencia variable, aunque habitualmente inferior a un mes. La artritis reactiva puede ser monoarticular o poliarticular, asime´trica y asincro´nica, con frecuencia asociada a enfermedad extraarticular. Entre el 60-80% de los pacientes presentan positividad para el HLA-B27. Puede cronificar con recidivas de la clı´nica articular hasta pasados ma´s de ˜ os del proceso inicial. El sı´ndrome de Reiter (combinacio´n 10 an de conjuntivitis, uretritis y artritis) es una forma de artritis reactiva. La espondiloartritis tambie´n puede ser secundaria a enfermedad inflamatoria intestinal (EII), ya sea la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Se da en alrededor de un 10 o 15% de los enfermos con EII, sobre todo ante afectacio´n del intestino grueso y cuando hay complicaciones en forma de fı´stulas o abscesos. Existe una forma espondilı´tica/sacroilı´tica asociada en un 60% a HLA-B27 ˜ os a la clı´nica digestiva, si bien y que puede preceder en meses o an los brotes de artritis suelen ser paralelos a los de la clı´nica digestiva y mejoran con el control de la EII. Por u´ltimo, la espondiloartritis indiferenciada engloba a los pacientes que no cumplen criterios diagno´sticos de las entidades anteriores, y se asocia de forma mayoritaria a HLA-B27 positivo en ausencia de sacroileı´tis en la radiografı´a simple, pudiendo evolucionar con el tiempo a una entidad ma´s definida. El presente caso no presenta ni los rasgos comunes a este grupo de entidades ni los especı´ficos de cada una de ellas, por lo que quedan, de forma razonable, descartadas. Respecto a las artritis de etiologı´a infecciosa, las debidas a ge´rmenes pio´genos son ra´pidamente excluibles del diagno´stico diferencial de este caso, ya que con independencia de la gran variedad de agentes que las pueden causar (estafilococo, estreptococo, gonococo y ge´rmenes gramnegativos), cursan de forma aguda con afectacio´n monoarticular u oligoarticular, fiebre, signos inflamatorios articulares, lı´quido articular de aspecto turbio con abundantes polimorfonucleares y cultivo positivo, elevacio´n de reactantes de fase aguda en la analı´tica sanguı´nea con leucocitosis y neutrofilia, y empeoran ra´pidamente si no se inicia tratamiento antibio´tico adecuado8. Entre las causadas por ge´rmenes no pio´genos se encuentra la enfermedad de Lyme, causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi y transmitida por la picadura de la garrapata del ge´nero Ixodes. Se distinguen 3 fases (aguda, diseminada y persistente), con una manifestacio´n cuta´nea tı´pica (eritema cro´nico migrans) presente en el 80% de los casos. La clı´nica

articular cursa en forma de brotes intermitentes de oligoartritis de grandes articulaciones, con preferencia por las rodillas, aunque algunos pacientes pueden presentar una artritis cro´nica erosiva9. La ausencia de historia de picaduras y de clı´nica cuta´nea, ası´ como la topografı´a y el curso de la afectacio´n articular, descartan esta entidad. La enfermedad de Whipple se comenta ma´s adelante. En cuanto a la artritis micobacteriana, aunque las sacroilı´acas se cuentan entre las articulaciones ma´s afectadas, suele haber un componente de osteomielitis10, ausente en el presente caso. Las poliartritis vı´ricas (parvovirus B19, rubeola, hepatitis B y C) tienen habitualmente un curso monofa´sico y agudo, lo que resulta incompatible con el cuadro de este caso11. Por u´ltimo, las artritis fu´ngicas, ya sea por Candida albicans o por Cryptococcus neoformans, tambie´n se pueden descartar, ya que ocurren en el contexto de una clı´nica siste´mica en pacientes cro´nicos portadores de cate´teres o durante tratamientos antibio´ticos prolongados, en adictos a drogas por vı´a parenteral o con alteracio´n importante de la inmunidad celular (enfermos hematolo´gicos, trasplantados o enfermos con sida)12. Existe una miscela´nea de otras etiologı´as no clasificables en las categorı´as precedentes a considerar en casos como este. La hiperlipoproteinemia tipo II cursa con artritis monoarticular, oligoarticular o poliarticular de patro´n migratorio y lı´quido articular de caracterı´sticas inflamatorias. En esta entidad los xantomas tendinosos pueden confundirse con no´dulos reumatoideos o tofos gotosos13. La hipocolesterolemia e hipotrigliceridemia de este paciente descartan este diagno´stico. El reumatismo palindro´mico cursa con brotes recurrentes de 24-72 h de artritis monoarticular u oligoarticular con dolor intenso, tumefaccio´n y limitacio´n articular, que remiten de forma esponta´nea sin secuelas posteriores. Es caracterı´stico el eritema periarticular, y el lı´quido articular suele ser de caracterı´sticas inflamatorias. Un tercio de los pacientes progresan a AR o LES a lo largo de la evolucio´n, otro tercio persisten como reumatismo palindro´mico, y hasta uno de cada 10 presentan remisio´n14. La ausencia de eritema periarticular y la mayor duracio´n de los brotes hacen improbable este diagno´stico en este caso. La celiaquı´a o malabsorcio´n de proteı´nas por intolerancia al gluten puede presentar mu´ltiples tipos de manifestaciones siste´micas, entre ellas, la artritis15, pero en el presente caso, y a pesar de alguna alteracio´n analı´tica indicativa de malabsorcio´n, no se da la clı´nica ma´s frecuente de diarrea cro´nica y anemia, y los anticuerpos antitransglutaminasa resultaron negativos. Por u´ltimo, y tambie´n con afectacio´n intestinal en forma de sı´ndrome de malabsorcio´n como manifestacio´n cla´sica, destaca la enfermedad de Whipple. Descrita en 190716, no fue hasta 1992 cuando se demostro´ de forma definitiva que se debı´a a una infeccio´n por un bacilo grampositivo del ge´nero Actynomyces: Tropheryma whipplei (T. whipplei)17. Su incidencia es desconocida, y hasta la actualidad se han descrito unos 1.000 casos. Se observa de forma predominante en individuos de raza blanca, con preferencia en varones (9:1) entre la cuarta y quinta de´cadas de la vida. ˜ arse Cla´sicamente cursa con malabsorcio´n, aunque suele acompan de manifestaciones extradigestivas que pueden preceder en de´cadas a la clı´nica digestiva. Entre estas, las ma´s frecuentes son la fiebre (en hasta el 50% de los pacientes), el neuro-Whipple (aproximadamente en un 20%, con encefalopatı´a, miorritmia y oftalmoplejı´a supranuclear, entre muchas otras manifestaciones) y la clı´nica articular (artritis monoarticular/oligoarticular, en un 6590% de los casos). La sintomatologı´a digestiva (malnutricio´n, heces de consistencia blanda) aparece entre 3-6 meses antes del diagno´stico, probablemente porque hasta que no aparece la clı´nica digestiva el clı´nico responsable no sospecha esta enfermedad. La afectacio´n articular no es erosiva ni deformante, el lı´quido articular es de caracterı´sticas inflamatorias, y hasta en un 20% de los pacientes afecta al esqueleto axial18,19. El diagno´stico de esta entidad se ha realizado de forma tradicional mediante una biopsia

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de mucosa digestiva de intestino delgado, con la presencia de gra´nulos positivos en la tincio´n de periodic acid Stiff (PAS «a´cido peryo´dico de Shiff») en los macro´fagos de la la´mina propia y atrofia vellositaria. Actualmente tambie´n se dispone de la polymerase chain reaction (PCR, «reaccio´n en cadena de la polimerasa») para T. whipplei, que se puede emplear con fines diagno´sticos en heces y en fluidos biolo´gicos, como el lı´quido articular o el cefalorraquı´deo (LCR)19,20. Ante todas estas opciones diagno´sticas, y habida cuenta de que el paciente presenta una poliartritis intermitente, con para´metros analı´ticos de malnutricio´n en ausencia de marcadores analı´ticos de ˜ os otras posibilidades diagno´sticas, y con clı´nica digestiva a los 3 an del inicio de la articular, el paciente podrı´a tener una enfermedad de Whipple y, por tanto, la prueba diagno´stica a realizar serı´a una endoscopia digestiva alta con obtencio´n de biopsias de intestino delgado para estudio anatomopatolo´gico (visualizacio´n de gra´nulos positivos pata la tincio´n de PAS en los macro´fagos de la la´mina propia) y microbiolo´gico (PCR para T. whipplei). Discusio´n Dr. Jordi Vila. La prueba diagno´stica fue una biopsia duodenal en la que se aprecio´ una mucosa de duodeno con vellosidades aplanadas, edema e histiocitos positivos con tincio´n de PAS (figs. 1– 4). La PCR para T. whipplei resulto´ positiva. En 1907, George Whipple describio´ por primera vez un cuadro clı´nico caracterizado por malabsorcio´n intestinal, pe´rdida de peso, diarrea, dolor abdominal y artritis, que atribuyo´ a un metabolismo anormal de los lı´pidos17. Sin embargo, en 1961 se confirmo´ mediante microscopı´a electro´nica la presencia de estructuras bacterianas en forma de bacilo en la biopsia intestinal. Ello, junto con la buena respuesta clı´nica de la enfermedad al tratamiento con cloranfenicol, hizo pensar en una causa infecciosa. Posteriormente, mediante amplificacio´n por PCR y secuenciacio´n del gen que codifica el ARN riboso´mico bacteriano 16S, se logro´ detectar la presencia de un bacilo18,21. Ma´s tarde, este puedo ser cultivado en fibroblastos humanos22, lo que permitio´ la secuenciacio´n del genoma completo de dicha bacteria. El organismo debe su nombre a la combinacio´n de 2 vocablos de origen griego, trophi (alimento) y eryma (barrera), debido a la observacio´n frecuente de malabsorcio´n23. Desde el punto de vista taxono´mico, el ge´nero pertenece al grupo de los actinomicetos. T. whipplei es un bacilo que posee una delgada pared celular rodeada de una membrana externa que le da un aspecto trilaminar. La ˜ e bien con la tincio´n de Gram a partir de muestras bacteria no se tin clı´nicas. Aunque la enfermedad de Whipple es rara, con una incidencia de 0,5-1 casos por cada millo´n de personas, parece ser que T. whipplei podrı´a ser una bacteria comensal ma´s ubicua de lo que se penso´ en un principio, ya que se ha detectado en las heces en un 1,5-7% de la poblacio´n general24,25. Tambie´n se ha detectado en la saliva de entre el 0,2 y el 1,5% de individuos sanos25,26. Estos hallazgos sustentan la hipo´tesis de la existencia de portadores sanos. El desarrollo de la enfermedad puede estar asociado a la existencia de una susceptibilidad inmunolo´gica o gene´tica, ya que se ha comprobado una mayor frecuencia del antı´geno HLA-B27 entre la poblacio´n afectada27. La enfermedad de Whipple afecta fundamentalmente a varones (86% de los pacientes), y de origen cauca´sico (97% de los pacientes)28. La frecuencia de portadores asintoma´ticos de T. whipplei en familiares de pacientes con enfermedad de Whipple es alta29. Si bien la afeccio´n se considera una enfermedad gastrointestinal, puede haber afectacio´n de otros o´rganos o sistemas, como el nervioso central. La afectacio´n cardiaca es frecuente y se ha descrito en el 20-70% de los pacientes que presentan la forma cla´sica de la enfermedad de Whipple. Puede presentarse en forma

Figura 1. Biopsia de intestino delgado en la que aparece denudacio´n parcial del epitelio de superficie (flecha negra corta) y leve ensanchamiento de las vellosidades ˜ o aumento se observa un crecimiento de la celularidad (flecha roja). A pequen inflamatoria en la la´mina propia (flecha negra larga).

de pericarditis, miocarditis o, con mayor frecuencia, endocarditis con hemocultivos negativos, que suele requerir el recambio valvular. La afectacio´n pulmonar se puede apreciar en el 30-40% de los casos con enfermedad de Whipple cla´sica. Ası´ pues, las muestras que con mayor frecuencia llegan al laboratorio de Microbiologı´a son las biopsias de o´rganos afectados (duodeno, adenopatı´as, va´lvulas cardiacas) y lı´quidos este´riles (LCR, sinovial y

Figura 2. A gran aumento, la la´mina propia de la vellosidad contiene un incremento del infiltrado inflamatorio, con presencia de histiocitos de citoplasma eosino´filo (flechas).

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Figura 3. Con la tincio´n de PAS-diastasa, se observa positividad del citoplasma de los histiocitos (flechas amarillas). Tambie´n se observa una leve linfangiectasia (flechas negras).

pleural). A partir de estas muestras se puede realizar un estudio histolo´gico basado en la identificacio´n de los macro´fagos que infiltran la la´mina propia de la mucosa intestinal. Estos se caracterizan por ser positivos para la tincio´n de PAS, ası´ como por ser resistentes a diastasa y negativos para Zielh-Neelsen. No solo se pueden identificar en el intestino, sino en otros o´rganos como los ganglios linfa´ticos, el LCR, el cerebro y las va´lvulas cardiacas30,31. Sin embargo, la tincio´n tiene la desventaja de no ser especı´fica, ya que estos mismos hallazgos se han podido encontrar en macro´fagos asociados a infeccio´n por Mycobacterium avium intracellulare, Rhodococcus equi, Bacillus cereus, Corynebacterium sp. e Histoplasma capsulatum. Se han utilizado tambie´n te´cnicas de inmunohistoquı´mica mediante el uso de anticuerpos especı´ficos frente a T. whipplei o bien utilizando anticuerpos presentes en el suero de los pacientes. Sin embargo, estas te´cnicas no esta´n au´n disponibles para el diagno´stico. Actualmente, el principal me´todo diagno´stico es la PCR a tiempo real. La obtencio´n, conservacio´n y manipulacio´n de las muestras es un paso crı´tico, pero no es diferente del realizado para el diagno´stico por PCR de otras infecciones bacterianas. Las muestras deben recogerse de forma ase´ptica y, a ser posible, antes

del inicio del tratamiento antibio´tico. Las biopsias deben ser homogeneizadas antes de realizar la extraccio´n del ADN. Si las biopsias a analizar esta´n incluidas en bloques de parafina, estos se han de desparafinar antes de proceder a la extraccio´n del ADN. Se ha comprobado que la rentabilidad de este tipo de muestras parafinadas es muy inferior a la de las muestras frescas. Se han publicado diversos me´todos de amplificacio´n por PCR a tiempo real de diversos genes de T. whipplei. Los genes o regiones del genoma utilizadas con ma´s frecuencia son: regiones especı´ficas del ARNr 16S, rpoB, hsp65, el dominio III del ARNr 23S, la regio´n interge´nica 16S-23S ARNr o regiones repetidas del genoma. La deteccio´n de la bacteria por PCR universal del gen ARNr 16S y la secuenciacio´n como parte del diagno´stico de sospecha de una infeccio´n bacteriana (no de forma especı´fica de T. whipplei), aunque va´lida en muestras ordinariamente este´riles, debe ser confirmada con el ana´lisis de otras 2 regiones diferentes y especı´ficas del genoma de T. whipplei30,31. Adema´s del diagno´stico, otro aspecto importante del uso de PCR es su utilidad en la monitorizacio´n del tratamiento antibio´tico, ya que otros estudios como la inmunohistoquı´mica ˜ os despue´s de la pueden permanecer positivos incluso varios an remisio´n del cuadro clı´nico. Algunos laboratorios aplican la PCR para la deteccio´n de T. whipplei en muestras de saliva y heces. En pacientes con enfermedad de Whipple cla´sica confirmada, la PCR resulta positiva en el 65% en las muestras de saliva y en el 92% en las muestras de heces. Sin embargo, en las formas ma´s localizadas de la enfermedad, la sensibilidad de la PCR desciende al 36% para saliva y al 64% para heces32. Algunos laboratorios detectan mediante PCR la presencia de T. whipplei en orina y heces, incluyendo dicha deteccio´n en el algoritmo diagno´stico. Sin embargo, se necesitan ma´s estudios para confirmar estos hallazgos y demostrar que no son falsos positivos. T. whipplei es difı´cil de cultivar en medios artificiales, ya que carece de las vı´as metabo´licas necesarias para sintetizar una serie de aminoa´cidos. Si bien el medio de cultivo actual para el aislamiento de este microorganismo es el cultivo celular de ˜ ado un medio sinte´tico con base fibroblastos humanos, se ha disen en el conocimiento sobre el metabolismo de este microorganismo adquirido de la secuenciacio´n del genoma completo. Dicho medio permite el crecimiento extracelular del microorganismo, aunque solo se utiliza en laboratorios de referencia muy especializados. Tambie´n se ha desarrollado una prueba de inmunofluorescencia indirecta utilizando como reactivo una monocapa de ce´lulas infectadas con T. whipplei. La deteccio´n de IgM se correlaciona mejor con la enfermedad que la presencia de IgG, dado que se observan tı´tulos elevados de IgG en pacientes sin enfermedad, lo que podrı´a indicar la posibilidad de reacciones cruzadas con otros antı´genos o una distribucio´n ubicua del microorganismo. Actualmente, estos me´todos carecen au´n de suficiente especificidad. Diagno´stico de la Dra. E. Montori: afectacio´n articular por enfermedad de Whipple. Diagno´stico clı´nico: enfermedad de Whipple con afectacio´n digestiva y articular. Dr. Gerard Espinosa. Dra. Ruiz Esquide, podrı´a comentar la evolucio´n que ha seguido el paciente? Dra. Virginia Ruiz-Esquide. El paciente se visito´ en el Servicio de Reumatologı´a e inicialmente se oriento´ como afectado de un reumatismo palindro´mico, y por este motivo habı´a sido tratado con hidroxicloroquina 200 mg/dı´a, tal como se comenta en la descripcio´n del caso clı´nico. Ante la falta de respuesta al tratamiento, y especialmente debido a la persistencia de la elevacio´n de los reactantes de fase aguda, junto con los para´metros de desnutricio´n, se considero´ la posibilidad de una enfermedad de Whipple. Una vez confirmado el diagno´stico, y de acuerdo con el Servicio de Enfermedades Infecciosas (Dr. Josep Mensa), se asocio´ a la hidroxicloroquina el tratamiento con doxiciclina 100 mg/12 h. Un mes despue´s, el paciente referı´a una marcada mejorı´a con ?

Figura 4. Con la tincio´n de PAS-diastasa, se observa un ensanchamiento de la vellosidad con denudacio´n del epitelio de superficie, positividad del citoplasma de los histiocitos (flechas amarillas) y presencia de una linfangiectasia (flechas negras).

E. Montori et al / Med Clin (Barc). 2014;143(8):366–371

remisio´n total de la sintomatologı´a articular, ası´ como tambie´n de la sintomatologı´a digestiva que aparecio´ a los 10 dı´as tras el inicio del tratamiento. Adema´s, presentaba en la analı´tica general una normalizacio´n de los reactantes de fase aguda y una mejorı´a del perfil lipı´dico y del hemograma. El tratamiento tuvo una duracio´n ˜ o. Actualmente, 20 meses despue´s de haber finalizado el de un an tratamiento, el paciente se mantiene asintoma´tico con analı´ticas normales. Dr. Josep Mensa. Tal como ha comentado la Dra. Ruiz-Esquide, el paciente recibio´ tratamiento con la asociacio´n de doxiciclina 100 mg/12 h e hidroxicloroquina 200 mg/dı´a, ambos por vı´a oral durante 12 meses. En ausencia de clı´nica de afeccio´n del sistema nervioso central, no se considero´ necesaria la adicio´n de sulfadiazina. Sin embargo, no es posible descartar la afeccio´n neurolo´gica sin un estudio del LCR. Dr. Joaquı´n Ferna´ndez-Sola`. Que´ significado clı´nico tiene la presencia de T. whipplei en portadores sanos?, y se ha planteado el tratamiento en estos pacientes? Dr. Vila. Efectivamente, T. whipplei se ha detectado en portadores sanos que no manifiestan la enfermedad de Whipple. El hallazgo del microorganismo en heces y saliva en individuos sin manifestaciones clı´nicas no aconseja su tratamiento. Dr. Josep Maria Grau. Que´ sensibilidad tiene la PCR para la deteccio´n de T. whipplei? Y en las muestras de biopsia, depende ˜ o de la misma? del taman Dr. Vila. La PCR es, a dı´a de hoy, la te´cnica ma´s sensible para detectar T. whipplei en cualquier producto patolo´gico, y evidentemente la rentabilidad del resultado es directamente proporcional a la muestra remitida, teniendo en cuenta que la biopsia se obtenga de la zona afectada. Aunque no hay estudios que lo demuestren, ˜ o de la biopsia desempen ˜ a tambie´n un probablemente el taman papel importante en poder detectar ma´s fa´cilmente el microorganismo. ˜ adir unos comentarios en Dra. V. Ruiz-Esquide. Me gustarı´a an relacio´n con el diagno´stico diferencial de la artritis intermitente. Ante una artritis intermitente, el principal diagno´stico diferencial, como ya se ha comentado, son las artropatı´as microcristalinas. Es importante hacer hincapie´ en que el reumatismo palindro´mico es otro importante diagno´stico diferencial. Se trata de una artropatı´a inflamatoria intermitente que cursa con brotes de dolor y tumefaccio´n articular autolimitados (de pocas horas o hasta una semana de duracio´n), y cuya frecuencia puede ser muy variable (varias veces por semana o diaria, hasta brotes espaciados ˜ os). De forma caracterı´stica cursan con reactantes de fase por an aguda normales en los perı´odos intercrisis). Otros diagno´sticos diferenciales a tener en cuenta serı´an la EII y artropatı´as reactivas (comentados ya en la discusio´n), debiendo dejar fuera otras artropatı´as inflamatorias como la AR o la espondilitis anquilosante, dado el cara´cter eminentemente cro´nico de las mismas. Por ˜ adir como otros diagno´sticos diferenciales u´ltimo, me gustarı´a an las enfermedades autoinflamatorias, la hidrartrosis intermitente y la policondritis recidivante, no mencionadas en la discusio´n. ?

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Diagno´stico Infeccio´n por T. whipplei con afectacio´n digestiva y articular.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

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Agradecimientos A la Dra. Miriam Quatrecasas, del Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, CDB, Hospital Clı´nic, por la preparacio´n de las figuras. Bibliografı´a 1. Braun J, Golder W, Bollow M, Sieper J, van der Heijde D. Imaging and scoring in ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(6 Suppl 28):S178–84. 2. Mok CC, Kwan YK. Rheumatoid-like polyarthritis as a presenting feature of metastatic carcinoma: A case presentation and review of the literature. Clin Rheumatol. 2003;22:353–4. 3. Pascual E, Sivera F. Diagnosis of microcrystalline arthropathy. Reumatol Clin. 2008;2(4 Suppl):45–9. 4. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham 3rd CO, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580–8. 5. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40:1725. 6. Bicer A. Musculoskeletal findings in Behcet’s disease. Patholog Res Int. 2012;2012:653806. 7. Zochling J, Smith EU. Seronegative spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24:747–56. 8. Dubost JJ, Soubrier M, Sauvezie B. Pyogenic arthritis in adults. Joint Bone Spine. 2000;67:11–21. 9. Bitar I, Lally EV. Musculoskeletal manifestations of Lyme disease. Med Health R I. 2008;91:213–5. 10. Forster A, Assir N, Notaridis G, Samaras D, Samaras N. Mycobacterial arthritis. J Am Geriatr Soc. 2012;60:1976–8. 11. Calabrese LH, Naides SJ. Viral arthritis. Infect Dis Clin North Am. 2005;19:963–80. 12. Kohli R, Hadley S. Fungal arthritis and osteomyelitis. Infect Dis Clin North Am. 2005;19:831–51. 13. Rimon D, Cohen L. Hypercholesterolemic (type II hyperlipoproteinemic) arthritis. J Rheumatol. 1989;16:703–5. ˜ ete JD, Salvador G. Palindromic rheumatism and other relapsing 14. Sanmarti R, Can arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:647–61. 15. Lubrano E, Ciacci C, Ames PR, Mazzacca G, Oriente P, Scarpa R. The arthritis of coeliac disease: Prevalence and pattern in 200 adult patients. Br J Rheumatol. 1996;35:1314–8. 16. Fenollar F, Pue´chal X, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med. 2007;356:55–66. 17. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital. 1907;18:382–93. 18. Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP, Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med. 1992;327:293–301. 19. O’Duffy JD, Griffing WL, Li CY, Abdelmalek MF, Persing DH. Whipple’s arthritis: Direct detection of Tropheryma whippelii in synovial fluid and tissue. Arthritis Rheum. 1999;42:812–7. 20. Edouard S, Fenollar F, Raoult D. The rise of Tropheryma whipplei: A 12-year retrospective study of PCR diagnoses in our reference center. J Clin Microbiol. 2012;50:3917–20. 21. Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JA. Phylogeny of the Whipple’s-disease-associated bacterium. Lancet. 1991;338:474–5. 22. Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med. 2000;342:620–5. 23. La Scola B, Fenollar F, Fournier PE, Altwegg M, Mallet MN, Raoult D. Description of Tropheryma whipplei gen. nov., sp. nov., the Whipple disease bacillus. Int J Syst Evol Microbiol. 2001;51:1471–9. 24. Puechal X, Fenollar F, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med. 2007;356:55–66. 25. Fenollar F, Trani M, Davoust B, Salle B, Birg ML, Rolain JM, et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhumans primates. J Infect Dis. 2008;197:880–7. 26. Scho¨niger-Hekele M, Peterman D, Weber B, Mu¨ller C. Tropheryma whipplei in the environment: Surrey of sewage plant influxes and sewage plant workers. Appl Environ Microbiol. 2007;73:2033–5. 27. Dobbins WO. HLA antigens in Whipple’s diseases. Arthritis Rheum. 1987;30:102–5. 28. Dobbins WO. Whipple’s disease. Springfield, IL: Charles C. Thomas; 1987. 29. Fenollar F, Keita AK, Buffet S, Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France. Emerg Infect Dis. 2012;18:949–55. 30. Fenollar F, Raoult D. Whipple disease. Curr Gastroenterol Rep. 2003;5:379–85. 31. Blanco JR, Jado I, Marı´n M, Sanfeliu I, Portillo A, Anda P, et al. Diagno´stico microbiolo´gico de las infecciones por pato´genos bacterianos emergentes: Anaplasma, Bartonella, Rickettsia y Tropheryma whipplei. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:573–80. 32. Fenollar F, Laouira S, Lepidi H, Rolain JM, Raoult D. Value of Tropheryma whipplei quantitative polymerase chain reaction assay for the diagnosis of Whipple disease: Usefulness of saliva and stool specimens for first line-screening. Clin Infect Dis. 2008;47:659–67.