Gynécologie Obstétrique & Fertilité 42 (2014) 528–532
CAS CLINIQUE
Azoospermie et tétrasomie 48,XXYY : quelle prise en charge de l’infertilité ? 48,XXYY men with azoospermia: How to manage infertility? C. Roche a,*,b, C. Sonigo a,b, N. Benmiloud-Tandjaoui a,b, J. Boujenah a,b, B. Benzacken a,b, C. Poncelet a,b, J.-N. Hugues a,b a b
Pôle femme et enfant, site Jean-Verdier, groupe hospitalier HUPSSD, AP–HP, avenue du 14-Juillet, 93143 Bondy, France Université SMBH Leonard-de-Vinci, Paris-13, 93000 Bobigny, France
Reçu le 25 novembre 2013 ; accepté le 31 janvier 2014 Disponible sur Internet le 13 juin 2014
Résumé La tétrasomie 48,XXYY est une aneuploïdie gonosomique rare. Souvent considérée comme un variant du syndrome de Klinefelter du fait de caractéristiques communes (azoospermie, grande taille, hypogonadisme hypergonadotrope), il s’agit d’une entité distincte avec un diagnostic le plus souvent pédiatrique du fait de trouble du développement neuropsychologique. Nous rapportons ici le cas d’un patient 48,XXYY diagnostiqué à l’âge adulte dans un contexte d’infertilité et discutons l’indication de réaliser une biopsie testiculaire chez ce patient. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract 48,XXYY syndrome is a rare form of sex chromosomal aneuploidy. Usually considered as a variant of Klinefelter syndrome because of shared features (azoospermia, tall stature, hypergonadotropic hypogonadism), it is a separate entity because diagnostic is currently made in prepubertal boy with neuro-psychological disorders. We here report the case of a 48,XXYY patient consulting for adult infertility and the indication to perform testicular sperm extraction is discussed. ß 2014 Elsevier Masson SASElsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots clés : Syndrome 48,XXYY ; Syndrome de Klinefelter ; Azoospermie secrétoire ; Biopsie testiculaire Keywords: 48,XXYY syndrome; Klinefelter syndrome; Non obstructive azoospermia; Testicular sperm extraction
1. INTRODUCTION Le syndrome de Klinefelter (SK) est la première cause d’anomalie gonosomique humaine retrouvée chez 0,1 à 0,2 % des nouveaux-nés mâles [1]. La présence d’un chromosome X * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Roche). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.05.009 1297-9589/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
supplémentaire est à l’origine d’un défaut de la spermatogenèse souvent associé à un hypogonadisme et à des particularités cliniques comme une grande taille ou une dysmorphie faciale. La formule chromosomique la plus communément observée dans le SK est 47,XXY. Les formes homogènes des SK sont à l’origine d’une azoospermie. Les mosaïques des chromosomes sexuels comprenant des lignées 47,XXY peuvent être responsables de formes frustes.
C. Roche et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 42 (2014) 528–532
D’autres anomalies chromosomiques plus rares sont décrites dans la littérature [2] et considérées comme des « variants ». Tel est le cas de la tétrasomie 48,XXYY. À propos d’un cas clinique, cet article vise à présenter les caractéristiques de ce variant de SK, puis à discuter l’opportunité d’une biopsie testiculaire. Notamment, quelles sont les chances de collecter des spermatozoïdes et quel est le risque de transmission d’anomalies chromosomiques à la descendance ?
2. CAS CLINIQUE Monsieur T âgé de 32 ans a consulté dans notre centre pour une infertilité primaire du couple de 5 ans. M. et Mme T. sont doubles cousins germains : leurs pères sont frères et leurs mères sont sœurs. Le bilan féminin était parfaitement normal (bilan hormonal et échographique). À la consultation initiale, M. T. mesurait 1,97 m et pesait 87 kg. Il avait été opéré dans l’enfance d’une cryptorchidie gauche. Le développement pubertaire aurait été normal. Cependant, à l’examen clinique on retrouvait un hypoandrisme avec une gynécomastie et une hypotrophie testiculaire bilatérale. Le patient présentait, par ailleurs, une hypotonie avec les épaules tombantes et un tremblement postural ainsi qu’une dysmorphie faciale modérée avec une face allongée et un rétrécissement bitemporal. Deux spermogrammes effectués en septembre 2010 et février 2012 révélaient une azoospermie à volume et pH normaux. Le bilan hormonal mettait en évidence une FSH augmentée (30,5 UI/L), une testostérone biodisponible à la limite inférieure de la normale (1,8 ng/mL) et une inhibine B effondrée (< 10 pg/mL). À l’échographie l’hypotrophie testiculaire bilatérale a été évaluée à 3 mL avec une varicocèle bilatérale grade I/II sans autre anomalie associée. La recherche de micro-délétion du chromosome Y était négative. Le caryotype constitutionnel concluait à une formule
Fig. 1. Méïose normale.
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chromosomique 48,XXYY homogène. Une évaluation neuropsychologique n’a pas pu être réalisée, du fait du refus du patient. Après une consultation de conseil génétique et une réunion de concertation pluridisciplinaire, il a été proposé au couple d’effectuer une biopsie testiculaire (BT). En cas de recueil positif, une étude du contenu chromosomique des spermatozoïdes par FISH pouvait ainsi être effectuée afin d’étudier le degré d’aneuploïdie des spermatozoïdes et de réaliser éventuellement une ICSI. La BT bilatérale a mis en évidence un syndrome de Sertoli-CellsOnly avec une aplasie complète des cellules germinales, une sclérose des tubes et une hyperplasie importante des cellules de Leydig. Le couple a décidé de s’inscrire au CECOS pour bénéficier d’un don de sperme. 3. DISCUSSION 3.1. Syndrome de Klinefelter et tétrasomie 48,XXYY Le syndrome 48,XXYY représente une anomalie chromosomique à type d’aneuploïdie caractérisée par la présence d’un chromosome X et d’un chromosome Y supplémentaires chez un garçon. Il a été décrit pour la première fois en 1960. Il a une incidence annuelle de 1/18 000 à 1/50 000 naissances mâles. 3.1.1. Formation d’un zygote 48,XXYY Plusieurs hypothèses de malségrégations méïotiques sont possibles pour expliquer l’obtention d’un zygote 48,XXYY. D’après la représentation schématique de la méiose normale (Fig. 1), la formation d’un zygote 48,XXYY n’est possible que s’il y a eu deux anomalies au cours de la méiose masculine, ou si il y a eu une anomalie au cours de la méiose féminine et une anomalie au cours de la deuxième division méiotique masculine
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expliquant la présence du double Y. Trois situations sont donc possibles (Fig. 2) : première hypothèse : une non disjonction se produit au cours de la première division gamétique au cours de la spermatogenèse de telle sorte que le spermatocyte II est
Fig. 2. Hypothèses de malségrégations méïotiques permettant d’expliquer l’obtention d’un zygote 48,XXYY.
24,XY. Une deuxième non disjonction des chromatides cette fois intervient et le spermatozoïde aura 25,XYY chromosomes. Lors de la fécondation d’un ovocyte 23,X le zygote formé comportera 48,XXYY chromosomes ; deuxième hypothèse : on peut également imaginer une non disjonction au cours de l’ovogenèse en première division ou en deuxième division aboutissant à un ovocyte à 24,XX chromosomes. La non disjonction des chromatides Y au cours de la deuxième division méiotique masculine aboutit à un spermatozoïde à 24,YY chromosomes ; troisième hypothèse : après une non disjonction au cours de l’ovogenèse, un ovocyte à 22 chromosomes dépourvu de chromosome sexuel peut être fécondé par un spermatozoïde, 26,XXYY qui a subi deux non disjonction méiotique au cours de la spermatogenèse. 3.1.2. Caractéristiques cliniques Le syndrome 48,XXYY a longtemps été considéré comme un variant du SK dit « classique » du fait de caractéristiques physiques et endocrinologiques communes (grande taille, micro-orchidie, hypogonadisme hypergonadotrope et infertilité). Pourtant, il est aujourd’hui décrit par de nombreux auteurs comme une entité distincte du fait des anomalies du développement neuropsychologique, des particularités physiques, et des complications médicales spécifiques retrouvées chez ces patients. La plus grande série de patients 48,XXYY incluant 95 cas a été publiée en 2008 [2]. Dans cette cohorte, aucun diagnostic n’a été fait dans un contexte de bilan d’infertilité. Dans près de 70 % des cas, le caryotype a été réalisé devant une anomalie du développement psychomoteur ou du comportement, et dans près de 50 % des cas, le diagnostic était fait avant l’âge de 6 ans. Le diagnostic est donc généralement posé beaucoup plus précocement que dans le cas du SK où le caryotype postnatal est réalisé avant l’âge de 10 ans dans seulement 3,6 % des cas. Ceci s’explique par l’existence en première ligne dans le syndrome 48,XXYY de troubles de l’apprentissage et du langage associés à un déficit intellectuel léger (QI moyen à 77). Il s’y ajoute des troubles du comportement (anxiété, agressivité, difficulté de communication) et des troubles psychiatriques (hyperactivité, dépression) qui justifient souvent une consultation dans la petite enfance. Au plan morphologique, le patient porteur d’une tétrasomie 48,XXYY est souvent plus grand que le Klinefelter classique, avec une taille moyenne à l’âge adulte de 192,4 cm (versus 179–188 cm pour le SK). Il existe une dysmorphie faciale à l’âge adulte (visage allongé, asymétrie faciale, rétrécissement bitemporal, hypertélorisme, plis des épicanthus. . . ), associée à d’autres éléments dysmorphiques (clinodactylie du 5e doigt, cubitus varus du coude, pieds plats. . . ). Le patient 48,XXYY est plus exposé à des complications médicales que le patient Klinefelter, avec un risque augmenté de malformations congénitales cardiaques et squelettiques (synostose radio ulnaire. . . ), des troubles neurologiques (épilepsie), des anomalies dentaires et ophtalmologiques, des troubles respiratoires (asthme, infections respiratoires), des tremblements, et un risque d’obésité et de diabète de type 2.
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L’hypogonadisme attendu chez les hommes avec polysomie Y est retrouvé de manière quasiment systématique. Il n’y a pas d’étude qui compare directement l’hypogonadisme dans le SK et le syndrome 48,XXYY, mais les caractéristiques cliniques et biologiques, ainsi que les données de l’histologie testiculaire, montrent des résultats similaires à ceux connus dans le SK [3]. Il s’agit donc le plus souvent d’un diagnostic pédiatrique fait devant des anomalies du développement neuropsychologique. La question de l’hypogonadisme et de la fertilité de ses patients peut alors sembler secondaire. D’ailleurs, dans l’analyse de la cohorte de Tartaglia [2], ce problème n’est pas évoqué. Pourtant, grâce aux techniques actuelles de micro-injection spermatique, et aux possibilités de diagnostic pré-implantatoire, la question de la réalisation de la biopsie testiculaire chez ces patients est légitime. 3.2. Doit-on proposer une biopsie testiculaire à un patient porteur d’une tétrasomie 48,XXYY ? La question de la biopsie testiculaire se pose particulièrement chez ce patient car les connaissances actuelles ne permettent pas de connaître les chances de retrouver des spermatozoïdes lors d’une BT ni d’évaluer les risques de transmissions d’anomalies chromosomiques si celle-ci est positive. En effet, du fait de la rareté de ce syndrome, il n’y a pas, à notre connaissance, d’étude ni de cas clinique rapportant une paternité chez des patients présentant un caryotype 48,XXYY. Pour tenter de répondre à ces questions et d’orienter au mieux notre prise en charge, nous nous sommes inspirés des données de la littérature concernant les SK « classiques » (caryotype 47,XXY). Dans le cadre d’un SK classique, les chances de retrouver des spermatozoïdes lors d’une BT sont d’environ 50 %. Alors que certains facteurs prédictifs, comme l’inhibine B [4] ont pu être proposés dans les azoospermies à caryotype et FSH normaux, seul l’âge semble influencer les chances de retrouver des spermatozoïdes lors de la BT chez les patients SK [1,5]. Ceci est en accord avec le concept de dégradation progressive de la spermatogenèse chez les patients SK. Il devrait en être de même chez les patients présentant des variants du SK car les mécanismes d’atteintes de la spermatogenèse sont identiques. Avant l’ère de l’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) les patients azoospermes atteints d’un SK étaient considérés comme stériles. Depuis l’avènement de la BT et de l’ICSI, certains patients atteints d’un SK peuvent avoir des enfants biologiques et la question du risque de transmission d’anomalies chromosomiques a pris toute sa place. Sur un plan strictement théorique, 50 % des gamètes issues d’un patient atteint d’un SK classique devraient présenter une aneuploïdie gonosomique. Chez un patient 48,XXYY, ce devrait être le cas de quasiment 80 % des gamètes. Cependant, des études par FISH réalisées chez des patients présentant un SK classique ont observé un pourcentage de spermatozoïdes aneuploïdes très largement inférieur à ce que ne le voudrait le schéma classique de ségrégation des gonosomes à partir d’une spermatogonie 47,XXY qui achèverait sa méiose. Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer ce phénomène. Selon
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certains auteurs, les spermatogonies 47,XXY pourraient franchir les étapes de la méiose [6,7]. Cependant, comme les tubes séminifères sont colonisés par des spermatogonies 47,XXY et 46,XY en proportion très variable selon les études, les spermatozoïdes euploïdies et aneuploïdes seraient issus de ces 2 populations de spermatogonies [6,7]. Inversement, selon d’autres auteurs, les spermatogonies 47,XXY ne seraient pas capables de franchir les étapes de la méiose. La présence d’un chromosome X supplémentaire empêcherait l’entrée en méiose et induirait l’apoptose de ces cellules. Dans cette situation où seules les spermatogonies XY pourraient franchir la méiose. Le taux plus important d’aneuploïdie serait expliqué par un « environnement testiculaire défavorable » entraînant des erreurs de ségrégation. Cette dernière théorie, d’abord élaborée chez la souris [8], semblerait confirmée chez l’Homme car une étude récente ne retrouve que des spermatocytes euploïdies au stade pachytène [9]. Cette théorie permettrait également d’expliquer le taux plus important d’aneuploïdie concernant les autosomes chez les patients présentant un SK classique [10]. Elle est renforcée par le fait que ces taux d’aneuploïdie semblent identiques à ceux retrouvés chez des patients présentant une azoospermie sécrétoire à caryotype normal [10]. En ce qui concerne le risque génétique réel de transmission aux enfants, les conclusions des études publiées divergent. Alors qu’une étude portant sur l’analyse de diagnostic pré-implantatoire (DPI) de 113 embryons issus de patient SK a observé un fort pourcentage (46 %) d’embryons anormaux [10], les résultats issus de plusieurs case reports totalisant plus de 100 naissances d’enfants issus d’ICSI de patients SK classique sont plutôt rassurants car les auteurs ne signalent que de rares anomalies [1]. Il est, bien entendu, difficile d’extrapoler ces données à notre cas. En effet, il semblerait que les spermatogonies 47,XXY ne soient pas capables de franchir la méiose. Mais en est-il de même pour les spermatogonies 48,XXYY présentant un nombre pair de chromosomes ? Inversement, cet « environnement testiculaire défavorable » devrait, comme chez les SK classiques, entraîner des erreurs de ségrégations y compris pour les autosomes. De ce fait, le patient ici décrit devrait présenter un risque plus élevé de transmettre une anomalie chromosomique à sa descendance si la BT avait été positive. Cette anomalie aurait pu concerner aussi bien les gonosomes que les autosomes. C’est la raison pour laquelle, nous avions envisagé, en cas de biopsie positive, de réaliser dans un premier temps une FISH sur spermatozoïdes si, du moins, le nombre de spermatozoïdes le permettait. Si une majorité des gamètes avait été euploïdes, nous aurions pu réaliser une ICSI classique en proposant éventuellement, avec l’accord du couple, un diagnostic prénatal. Au contraire, si les gamètes avaient été toutes aneuploïdes, nous aurions expliqué les risques au couple et aucune AMP lourde intra-conjuguale n’aurait été proposée. Enfin, en cas de découverte de gamètes à la fois euploïdies et aneuploïdes, éventualité la plus probable, nous aurions orienté le couple vers une pris en charge dans le cadre d’un DPI. Enfin, dans le cadre d’une prise en charge en AMP, se pose également le problème éthique lié au retard mental que peuvent présenter les patients 48,XXYY. Monsieur T. présentait un déficit
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peu sévère. Cependant, dans les cas où le déficit neuropsychologique est plus important, les aspects éthiques sont à prendre en considération dans la décision de proposer ou non une BT. 4. CONCLUSION Il paraît évident que dans ces formes rares de variant du SK, l’indication de BT ainsi que d’un DPI doit être discutée en réunion pluridisciplinaire en présence de médecins de la reproduction, de biologistes et de généticiens afin d’apprécier au mieux le risque de transmission de la pathologie à la descendance et d’orienter éventuellement les couples vers le don de gamètes. DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. RÉFÉRENCES [1] Aksglaede L, Juul A. Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol 2013;168:R67–76. [2] Tartaglia N, Davis S, Hench A, Nimishakavi S, Beauregard R, Reynolds A, et al. A new look at XXYY syndrome: medical and psychological features. Am J Med Genet A 2008;146A:1509–22.
[3] Leisti J, Aula P, Hjelt L. Two cases of (prepubertal) Klinefelter’s syndrome with XXYY sex chromosomes. Ann Hum Genet 1964;28:71–6. [4] Mitchell V, Robin G, Boitrelle F, Massart P, Marchetti C, Marcelli F, et al. Correlation between testicular sperm extraction outcomes and clinical, endocrine and testicular histology parameters in 120 azoospermic men with normal serum FSH levels. Int J Androl 2011;34:299–305. [5] Ferhi K, Avakian R, Griveau J-F, Guille F. Age as only predictive factor for successful sperm recovery in patients with Klinefelter’s syndrome. Andrologia 2009;41:84–7. [6] Yamamoto Y, Sofikitis N, Mio Y, Loutradis D, Kaponis A, Miyagawa I. Morphometric and cytogenetic characteristics of testicular germ cells and Sertoli cell secretory function in men with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod 2002;17:886–96. [7] Foresta C, Galeazzi C, Bettella A, Marin P, Rossato M, Garolla A, et al. Analysis of meiosis in intratesticular germ cells from subjects affected by classic Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 3807–10. [8] Mroz K, Hassold TJ, Hunt PA. Meiotic aneuploidy in the XXY mouse: evidence that a compromised testicular environment increases the incidence of meiotic errors. Hum Reprod 1999;14:1151–6. [9] Vialard F, Bailly M, Bouazzi H, Albert M, Pont JC, Mendes V, et al. The high frequency of sperm aneuploidy in Klinefelter patients and in nonobstructive azoospermia is due to meiotic errors in euploid spermatocytes. J Androl 2012;33:1352–9. [10] Staessen C, Tournaye H, Van Assche E, Michiels A, Van Landuyt L, Devroey P, et al. PGD in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update 2003;9:319–30.
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Azoospermie et tétrasomie 48,XXYY : quelle prise en charge de l’infertilité ? 48,XXYY men with azoospermia: How to manage infertility? C. Roche a,*,b, C. Sonigo a,b, N. Benmiloud-Tandjaoui a,b, J. Boujenah a,b, B. Benzacken a,b, C. Poncelet a,b, J.-N. Hugues a,b a b
Pôle femme et enfant, site Jean-Verdier, groupe hospitalier HUPSSD, AP–HP, avenue du 14-Juillet, 93143 Bondy, France Université SMBH Leonard-de-Vinci, Paris-13, 93000 Bobigny, France
Reçu le 25 novembre 2013 ; accepté le 31 janvier 2014 Disponible sur Internet le 13 juin 2014
Résumé La tétrasomie 48,XXYY est une aneuploïdie gonosomique rare. Souvent considérée comme un variant du syndrome de Klinefelter du fait de caractéristiques communes (azoospermie, grande taille, hypogonadisme hypergonadotrope), il s’agit d’une entité distincte avec un diagnostic le plus souvent pédiatrique du fait de trouble du développement neuropsychologique. Nous rapportons ici le cas d’un patient 48,XXYY diagnostiqué à l’âge adulte dans un contexte d’infertilité et discutons l’indication de réaliser une biopsie testiculaire chez ce patient. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract 48,XXYY syndrome is a rare form of sex chromosomal aneuploidy. Usually considered as a variant of Klinefelter syndrome because of shared features (azoospermia, tall stature, hypergonadotropic hypogonadism), it is a separate entity because diagnostic is currently made in prepubertal boy with neuro-psychological disorders. We here report the case of a 48,XXYY patient consulting for adult infertility and the indication to perform testicular sperm extraction is discussed. ß 2014 Elsevier Masson SASElsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots clés : Syndrome 48,XXYY ; Syndrome de Klinefelter ; Azoospermie secrétoire ; Biopsie testiculaire Keywords: 48,XXYY syndrome; Klinefelter syndrome; Non obstructive azoospermia; Testicular sperm extraction
1. INTRODUCTION Le syndrome de Klinefelter (SK) est la première cause d’anomalie gonosomique humaine retrouvée chez 0,1 à 0,2 % des nouveaux-nés mâles [1]. La présence d’un chromosome X * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Roche). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.05.009 1297-9589/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
supplémentaire est à l’origine d’un défaut de la spermatogenèse souvent associé à un hypogonadisme et à des particularités cliniques comme une grande taille ou une dysmorphie faciale. La formule chromosomique la plus communément observée dans le SK est 47,XXY. Les formes homogènes des SK sont à l’origine d’une azoospermie. Les mosaïques des chromosomes sexuels comprenant des lignées 47,XXY peuvent être responsables de formes frustes.
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D’autres anomalies chromosomiques plus rares sont décrites dans la littérature [2] et considérées comme des « variants ». Tel est le cas de la tétrasomie 48,XXYY. À propos d’un cas clinique, cet article vise à présenter les caractéristiques de ce variant de SK, puis à discuter l’opportunité d’une biopsie testiculaire. Notamment, quelles sont les chances de collecter des spermatozoïdes et quel est le risque de transmission d’anomalies chromosomiques à la descendance ?
2. CAS CLINIQUE Monsieur T âgé de 32 ans a consulté dans notre centre pour une infertilité primaire du couple de 5 ans. M. et Mme T. sont doubles cousins germains : leurs pères sont frères et leurs mères sont sœurs. Le bilan féminin était parfaitement normal (bilan hormonal et échographique). À la consultation initiale, M. T. mesurait 1,97 m et pesait 87 kg. Il avait été opéré dans l’enfance d’une cryptorchidie gauche. Le développement pubertaire aurait été normal. Cependant, à l’examen clinique on retrouvait un hypoandrisme avec une gynécomastie et une hypotrophie testiculaire bilatérale. Le patient présentait, par ailleurs, une hypotonie avec les épaules tombantes et un tremblement postural ainsi qu’une dysmorphie faciale modérée avec une face allongée et un rétrécissement bitemporal. Deux spermogrammes effectués en septembre 2010 et février 2012 révélaient une azoospermie à volume et pH normaux. Le bilan hormonal mettait en évidence une FSH augmentée (30,5 UI/L), une testostérone biodisponible à la limite inférieure de la normale (1,8 ng/mL) et une inhibine B effondrée (< 10 pg/mL). À l’échographie l’hypotrophie testiculaire bilatérale a été évaluée à 3 mL avec une varicocèle bilatérale grade I/II sans autre anomalie associée. La recherche de micro-délétion du chromosome Y était négative. Le caryotype constitutionnel concluait à une formule
Fig. 1. Méïose normale.
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chromosomique 48,XXYY homogène. Une évaluation neuropsychologique n’a pas pu être réalisée, du fait du refus du patient. Après une consultation de conseil génétique et une réunion de concertation pluridisciplinaire, il a été proposé au couple d’effectuer une biopsie testiculaire (BT). En cas de recueil positif, une étude du contenu chromosomique des spermatozoïdes par FISH pouvait ainsi être effectuée afin d’étudier le degré d’aneuploïdie des spermatozoïdes et de réaliser éventuellement une ICSI. La BT bilatérale a mis en évidence un syndrome de Sertoli-CellsOnly avec une aplasie complète des cellules germinales, une sclérose des tubes et une hyperplasie importante des cellules de Leydig. Le couple a décidé de s’inscrire au CECOS pour bénéficier d’un don de sperme. 3. DISCUSSION 3.1. Syndrome de Klinefelter et tétrasomie 48,XXYY Le syndrome 48,XXYY représente une anomalie chromosomique à type d’aneuploïdie caractérisée par la présence d’un chromosome X et d’un chromosome Y supplémentaires chez un garçon. Il a été décrit pour la première fois en 1960. Il a une incidence annuelle de 1/18 000 à 1/50 000 naissances mâles. 3.1.1. Formation d’un zygote 48,XXYY Plusieurs hypothèses de malségrégations méïotiques sont possibles pour expliquer l’obtention d’un zygote 48,XXYY. D’après la représentation schématique de la méiose normale (Fig. 1), la formation d’un zygote 48,XXYY n’est possible que s’il y a eu deux anomalies au cours de la méiose masculine, ou si il y a eu une anomalie au cours de la méiose féminine et une anomalie au cours de la deuxième division méiotique masculine
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expliquant la présence du double Y. Trois situations sont donc possibles (Fig. 2) : première hypothèse : une non disjonction se produit au cours de la première division gamétique au cours de la spermatogenèse de telle sorte que le spermatocyte II est
Fig. 2. Hypothèses de malségrégations méïotiques permettant d’expliquer l’obtention d’un zygote 48,XXYY.
24,XY. Une deuxième non disjonction des chromatides cette fois intervient et le spermatozoïde aura 25,XYY chromosomes. Lors de la fécondation d’un ovocyte 23,X le zygote formé comportera 48,XXYY chromosomes ; deuxième hypothèse : on peut également imaginer une non disjonction au cours de l’ovogenèse en première division ou en deuxième division aboutissant à un ovocyte à 24,XX chromosomes. La non disjonction des chromatides Y au cours de la deuxième division méiotique masculine aboutit à un spermatozoïde à 24,YY chromosomes ; troisième hypothèse : après une non disjonction au cours de l’ovogenèse, un ovocyte à 22 chromosomes dépourvu de chromosome sexuel peut être fécondé par un spermatozoïde, 26,XXYY qui a subi deux non disjonction méiotique au cours de la spermatogenèse. 3.1.2. Caractéristiques cliniques Le syndrome 48,XXYY a longtemps été considéré comme un variant du SK dit « classique » du fait de caractéristiques physiques et endocrinologiques communes (grande taille, micro-orchidie, hypogonadisme hypergonadotrope et infertilité). Pourtant, il est aujourd’hui décrit par de nombreux auteurs comme une entité distincte du fait des anomalies du développement neuropsychologique, des particularités physiques, et des complications médicales spécifiques retrouvées chez ces patients. La plus grande série de patients 48,XXYY incluant 95 cas a été publiée en 2008 [2]. Dans cette cohorte, aucun diagnostic n’a été fait dans un contexte de bilan d’infertilité. Dans près de 70 % des cas, le caryotype a été réalisé devant une anomalie du développement psychomoteur ou du comportement, et dans près de 50 % des cas, le diagnostic était fait avant l’âge de 6 ans. Le diagnostic est donc généralement posé beaucoup plus précocement que dans le cas du SK où le caryotype postnatal est réalisé avant l’âge de 10 ans dans seulement 3,6 % des cas. Ceci s’explique par l’existence en première ligne dans le syndrome 48,XXYY de troubles de l’apprentissage et du langage associés à un déficit intellectuel léger (QI moyen à 77). Il s’y ajoute des troubles du comportement (anxiété, agressivité, difficulté de communication) et des troubles psychiatriques (hyperactivité, dépression) qui justifient souvent une consultation dans la petite enfance. Au plan morphologique, le patient porteur d’une tétrasomie 48,XXYY est souvent plus grand que le Klinefelter classique, avec une taille moyenne à l’âge adulte de 192,4 cm (versus 179–188 cm pour le SK). Il existe une dysmorphie faciale à l’âge adulte (visage allongé, asymétrie faciale, rétrécissement bitemporal, hypertélorisme, plis des épicanthus. . . ), associée à d’autres éléments dysmorphiques (clinodactylie du 5e doigt, cubitus varus du coude, pieds plats. . . ). Le patient 48,XXYY est plus exposé à des complications médicales que le patient Klinefelter, avec un risque augmenté de malformations congénitales cardiaques et squelettiques (synostose radio ulnaire. . . ), des troubles neurologiques (épilepsie), des anomalies dentaires et ophtalmologiques, des troubles respiratoires (asthme, infections respiratoires), des tremblements, et un risque d’obésité et de diabète de type 2.
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L’hypogonadisme attendu chez les hommes avec polysomie Y est retrouvé de manière quasiment systématique. Il n’y a pas d’étude qui compare directement l’hypogonadisme dans le SK et le syndrome 48,XXYY, mais les caractéristiques cliniques et biologiques, ainsi que les données de l’histologie testiculaire, montrent des résultats similaires à ceux connus dans le SK [3]. Il s’agit donc le plus souvent d’un diagnostic pédiatrique fait devant des anomalies du développement neuropsychologique. La question de l’hypogonadisme et de la fertilité de ses patients peut alors sembler secondaire. D’ailleurs, dans l’analyse de la cohorte de Tartaglia [2], ce problème n’est pas évoqué. Pourtant, grâce aux techniques actuelles de micro-injection spermatique, et aux possibilités de diagnostic pré-implantatoire, la question de la réalisation de la biopsie testiculaire chez ces patients est légitime. 3.2. Doit-on proposer une biopsie testiculaire à un patient porteur d’une tétrasomie 48,XXYY ? La question de la biopsie testiculaire se pose particulièrement chez ce patient car les connaissances actuelles ne permettent pas de connaître les chances de retrouver des spermatozoïdes lors d’une BT ni d’évaluer les risques de transmissions d’anomalies chromosomiques si celle-ci est positive. En effet, du fait de la rareté de ce syndrome, il n’y a pas, à notre connaissance, d’étude ni de cas clinique rapportant une paternité chez des patients présentant un caryotype 48,XXYY. Pour tenter de répondre à ces questions et d’orienter au mieux notre prise en charge, nous nous sommes inspirés des données de la littérature concernant les SK « classiques » (caryotype 47,XXY). Dans le cadre d’un SK classique, les chances de retrouver des spermatozoïdes lors d’une BT sont d’environ 50 %. Alors que certains facteurs prédictifs, comme l’inhibine B [4] ont pu être proposés dans les azoospermies à caryotype et FSH normaux, seul l’âge semble influencer les chances de retrouver des spermatozoïdes lors de la BT chez les patients SK [1,5]. Ceci est en accord avec le concept de dégradation progressive de la spermatogenèse chez les patients SK. Il devrait en être de même chez les patients présentant des variants du SK car les mécanismes d’atteintes de la spermatogenèse sont identiques. Avant l’ère de l’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) les patients azoospermes atteints d’un SK étaient considérés comme stériles. Depuis l’avènement de la BT et de l’ICSI, certains patients atteints d’un SK peuvent avoir des enfants biologiques et la question du risque de transmission d’anomalies chromosomiques a pris toute sa place. Sur un plan strictement théorique, 50 % des gamètes issues d’un patient atteint d’un SK classique devraient présenter une aneuploïdie gonosomique. Chez un patient 48,XXYY, ce devrait être le cas de quasiment 80 % des gamètes. Cependant, des études par FISH réalisées chez des patients présentant un SK classique ont observé un pourcentage de spermatozoïdes aneuploïdes très largement inférieur à ce que ne le voudrait le schéma classique de ségrégation des gonosomes à partir d’une spermatogonie 47,XXY qui achèverait sa méiose. Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer ce phénomène. Selon
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certains auteurs, les spermatogonies 47,XXY pourraient franchir les étapes de la méiose [6,7]. Cependant, comme les tubes séminifères sont colonisés par des spermatogonies 47,XXY et 46,XY en proportion très variable selon les études, les spermatozoïdes euploïdies et aneuploïdes seraient issus de ces 2 populations de spermatogonies [6,7]. Inversement, selon d’autres auteurs, les spermatogonies 47,XXY ne seraient pas capables de franchir les étapes de la méiose. La présence d’un chromosome X supplémentaire empêcherait l’entrée en méiose et induirait l’apoptose de ces cellules. Dans cette situation où seules les spermatogonies XY pourraient franchir la méiose. Le taux plus important d’aneuploïdie serait expliqué par un « environnement testiculaire défavorable » entraînant des erreurs de ségrégation. Cette dernière théorie, d’abord élaborée chez la souris [8], semblerait confirmée chez l’Homme car une étude récente ne retrouve que des spermatocytes euploïdies au stade pachytène [9]. Cette théorie permettrait également d’expliquer le taux plus important d’aneuploïdie concernant les autosomes chez les patients présentant un SK classique [10]. Elle est renforcée par le fait que ces taux d’aneuploïdie semblent identiques à ceux retrouvés chez des patients présentant une azoospermie sécrétoire à caryotype normal [10]. En ce qui concerne le risque génétique réel de transmission aux enfants, les conclusions des études publiées divergent. Alors qu’une étude portant sur l’analyse de diagnostic pré-implantatoire (DPI) de 113 embryons issus de patient SK a observé un fort pourcentage (46 %) d’embryons anormaux [10], les résultats issus de plusieurs case reports totalisant plus de 100 naissances d’enfants issus d’ICSI de patients SK classique sont plutôt rassurants car les auteurs ne signalent que de rares anomalies [1]. Il est, bien entendu, difficile d’extrapoler ces données à notre cas. En effet, il semblerait que les spermatogonies 47,XXY ne soient pas capables de franchir la méiose. Mais en est-il de même pour les spermatogonies 48,XXYY présentant un nombre pair de chromosomes ? Inversement, cet « environnement testiculaire défavorable » devrait, comme chez les SK classiques, entraîner des erreurs de ségrégations y compris pour les autosomes. De ce fait, le patient ici décrit devrait présenter un risque plus élevé de transmettre une anomalie chromosomique à sa descendance si la BT avait été positive. Cette anomalie aurait pu concerner aussi bien les gonosomes que les autosomes. C’est la raison pour laquelle, nous avions envisagé, en cas de biopsie positive, de réaliser dans un premier temps une FISH sur spermatozoïdes si, du moins, le nombre de spermatozoïdes le permettait. Si une majorité des gamètes avait été euploïdes, nous aurions pu réaliser une ICSI classique en proposant éventuellement, avec l’accord du couple, un diagnostic prénatal. Au contraire, si les gamètes avaient été toutes aneuploïdes, nous aurions expliqué les risques au couple et aucune AMP lourde intra-conjuguale n’aurait été proposée. Enfin, en cas de découverte de gamètes à la fois euploïdies et aneuploïdes, éventualité la plus probable, nous aurions orienté le couple vers une pris en charge dans le cadre d’un DPI. Enfin, dans le cadre d’une prise en charge en AMP, se pose également le problème éthique lié au retard mental que peuvent présenter les patients 48,XXYY. Monsieur T. présentait un déficit
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peu sévère. Cependant, dans les cas où le déficit neuropsychologique est plus important, les aspects éthiques sont à prendre en considération dans la décision de proposer ou non une BT. 4. CONCLUSION Il paraît évident que dans ces formes rares de variant du SK, l’indication de BT ainsi que d’un DPI doit être discutée en réunion pluridisciplinaire en présence de médecins de la reproduction, de biologistes et de généticiens afin d’apprécier au mieux le risque de transmission de la pathologie à la descendance et d’orienter éventuellement les couples vers le don de gamètes. DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. RÉFÉRENCES [1] Aksglaede L, Juul A. Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol 2013;168:R67–76. [2] Tartaglia N, Davis S, Hench A, Nimishakavi S, Beauregard R, Reynolds A, et al. A new look at XXYY syndrome: medical and psychological features. Am J Med Genet A 2008;146A:1509–22.
[3] Leisti J, Aula P, Hjelt L. Two cases of (prepubertal) Klinefelter’s syndrome with XXYY sex chromosomes. Ann Hum Genet 1964;28:71–6. [4] Mitchell V, Robin G, Boitrelle F, Massart P, Marchetti C, Marcelli F, et al. Correlation between testicular sperm extraction outcomes and clinical, endocrine and testicular histology parameters in 120 azoospermic men with normal serum FSH levels. Int J Androl 2011;34:299–305. [5] Ferhi K, Avakian R, Griveau J-F, Guille F. Age as only predictive factor for successful sperm recovery in patients with Klinefelter’s syndrome. Andrologia 2009;41:84–7. [6] Yamamoto Y, Sofikitis N, Mio Y, Loutradis D, Kaponis A, Miyagawa I. Morphometric and cytogenetic characteristics of testicular germ cells and Sertoli cell secretory function in men with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod 2002;17:886–96. [7] Foresta C, Galeazzi C, Bettella A, Marin P, Rossato M, Garolla A, et al. Analysis of meiosis in intratesticular germ cells from subjects affected by classic Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 3807–10. [8] Mroz K, Hassold TJ, Hunt PA. Meiotic aneuploidy in the XXY mouse: evidence that a compromised testicular environment increases the incidence of meiotic errors. Hum Reprod 1999;14:1151–6. [9] Vialard F, Bailly M, Bouazzi H, Albert M, Pont JC, Mendes V, et al. The high frequency of sperm aneuploidy in Klinefelter patients and in nonobstructive azoospermia is due to meiotic errors in euploid spermatocytes. J Androl 2012;33:1352–9. [10] Staessen C, Tournaye H, Van Assche E, Michiels A, Van Landuyt L, Devroey P, et al. PGD in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update 2003;9:319–30.
